CC BY
32
УДК 616.127-005.8
ФАКТОРЫ РОСТА И ПОВРЕЖДЕНИЯ: ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Г.Х. Каюмова12, В.А. Разин2
гООО «ВМ Клиник», г. Ульяновск, Россия; 2ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия
e-mail: [email protected]
Цель. Провести сравнительный анализ концентраций ассоциированного с беременностью про-теина-А плазмы (PAPP-A) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-I) в плазме крови у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС); подтвердить биологическую роль PAPP-A и IGF-I как взаимодействующих компонентов внутрисосудистого повреждения и репарации атероскле-ротической бляшки; оценить клиническое значение PAPP-A и IGF-I у пациентов с ОКС. Материалы и методы. Определяли концентрации PAPP-A и IGF-I у 71 пациента с ОКС, средний возраст которых составил 57 лет. В исследуемой группе в течение 24 ч у 44 пациентов был диагностирован острый инфаркт миокарда, у 27 чел. - нестабильная стенокардия, зафиксировано 9 случаев летальности. Параллельно определяли концентрации PAPP-A и IGF-I в группах сравнения и контроля. Группу сравнения составили 40 пациентов с гипертонической болезнью и стабильными формами ишемической болезни сердца. Группу контроля - 20 практически здоровых человек.
Результаты. Концентрации РАРР-А и IGF-I у пациентов с ОКС отличаются от таковых в группах контроля и сравнения. У пациентов с нестабильной стенокардией РАРР-А превышает значения в контрольной группе в 3,56 раза, а у пациентов с инфарктом миокарда - в 11,6 раза. РАРР-А при инфаркте миокарда в 3,2 раза выше, чем при нестабильной стенокардии. У пациентов с нестабильной стенокардией самые высокие показатели IGF-I: в 1,2 раза выше, чем в группе контроля. Самые низкие показатели IGF-I оказались в группе со случаями летальности от инфаркта: в 1,27 ниже, чем в группе контроля.
Заключение. PAPP-A и IGF-I - новые биохимические маркеры внутрисосудистого повреждения и репарации атеросклеротических бляшек. Они могут применяться в неотложной кардиологии для анализа разрушения и морфологической нестабильности атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, инсулиноподобный фактор роста-1, ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия.
Введение. Во всем мире смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место среди всех причин смерти и составляет около 60 % в структуре общей
смертности. По статистическим данным Всемирной организации здравоохранения, в 2012 г. ситуация в Российской Федерации оценивалась как крайне неблагоприятная:
ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирало около 2 102 000 чел., что значительно превышало средние показатели стран Европы, Японии, Австралии и США. На долю смертности от ишемической болезни сердца приходилось 35,1 % (737 случаев на 100 тыс. населения в год) [1].
За последние 3 года ситуация в области сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации изменилась: отмечена тенденция к улучшению показателей. По данным от сентября 2015 г., смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась до 645,4 случая на 100 тыс. населения, а общие показатели смертности за 2014 г. снизились на 6,6 % [1].
Для решения данной проблемы проведена реструктуризация современной кардиологии. Особое значение приобрели профилактика и поиск новых причин сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Это открыло перспективы в изучении новых маркеров ишемической болезни сердца, что позволило бы улучшить стратификацию риска и диагностику заболеваний у пациентов с симптомами острого коронарного синдрома. Были выявлены белковые факторы роста и повреждения: ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А и инсулино-подобный фактор роста-1 [2, 3].
Ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А (РАРР-А) и инсули-ноподобный фактор роста-1 (IGF-I) представляют собой циркулирующие в крови белковые комплексы и относятся к цинксодержа-щим металлопротеиназам.
Биологическая роль РАРР-А и IGF-I опосредована и взаимосвязана с процессами сосудистого воспаления и репаративного ангио-генеза. При внутреннем повреждении сосудистой стенки начинается секреция РАРР-А, который стимулирует расщепление IGFBP-4 (белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-4), приводя тем самым к высвобождению биологически активного IGF-I. IGF-I в свою очередь, подобно тропному гормону, активирует репаративные маханизмы восстановления сосудистой стенки, тем самым защищая и предотвращая процессы повреждения сосудистой стенки [4, 5].
Таким образом, повышение содержания РАРР-А и IGF-I при ИБС можно рассматривать как один из механизмов активации процессов защиты и повреждения сосудистой стенки, показатель «нестабильных атеро-склеротических бляшек», которые при обострении ишемической болезни сердца могут привести к инфаркту миокарда [6, 7].
Цель исследования. Анализ уровней PAPP-A и IGF-I в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом и выявление их диагностического значения.
Материалы и методы. В исследование был включен 71 пациент с ОКС (47 мужчин, 24 женщины) в возрасте от 40 до 70 лет. Средний возраст составил 57,0±8,5 года.
Всем пациентам проводилось комплексное обследование, предусмотренное стандартами медицинской помощи больным с ОКС. В плазме крови пациентов определялся также РАРР-А и IGF-I. Забор крови производился путем венепункции в момент поступления пациента, до верификации диагноза (взято 5 мл). Исследуемые образцы подвергались центрифугированию при 1500 об./мин в течение 15 мин при температуре 20 °С; плазму крови отбирали и хранили при температуре -20 °С. Лабораторный анализ производился в течение последующих нескольких дней. Концентрацию уровней РАРР-А определяли методом иммунофлюоресценции (Diagnostic Systems Laboratories, США) с нижней границей 0,03 мМЕ/л и стандартной теоретической функциональной чувствительностью до 0,0143 мМЕ/л. При анализе использовались поли- и моноклональные антитела к РАРР-А. Концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 определялась иммуноферментным методом (ИФА) с помощью наборов фирмы Diagnostic Systems Laboratories (США). Референтные величины - 81-284 нг/мл.
Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц (по итогам проходимого медицинского осмотра), сопоставимых по возрасту и полу. Группу сравнения - 40 пациентов с артериальной гипертензией и ишемиче-ской болезнью сердца со стабильными формами стенокардии (диагноз верифицирован амбулаторно согласно принятым стандартам).
Статистическая обработка материала
проведена с помощью русифицированного пакета «Статистика 8.0». Для непрерывных величин рассчитывались средние величины (М), стандартные отклонения (SD). Достоверность различий количественных признаков оценивалась при помощи ^критерия Стъюдента (при параметрическом распределении) и и-критерия Манна-Уитни (при непараметрическом распределении). Для определения взаимосвязей между количественными параметрами применялся корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Пирсона или Спирмена. При сравнении качественных признаков использовался критерий х2. Статистически значимыми считали различия, если вероятность абсолютно случайного их характера не превышала 5 % (р<0,05).
Результаты. 71 пациент группы исследования на момент поступления в стационар в
Все пациенты с острым инфарктом миокарда поступили в отделение интенсивной терапии с оформленными осложнениями острого периода: острая сердечная недостаточ-
течение 24 ч имел клинику острой коронарной патологии с клиническими явлениями ангинозных болей, нестабильной гемодинамикой, нарушениями ритма сердца, специфическими изменениями на электрокардиограмме.
В основной группе в течение 24-часового лечения и обследования у 44 пациентов был верифицирован диагноз «инфаркт миокарда» (ИМ), у 27 чел. - нестабильная стенокардия. Диагноз ИМ был основан на клинических признаках, данных электрокардиографии (патологический зубец Q, подъем сегмента ST), ультразвукового исследования сердца (снижение фракции выброса, сегментарное нарушение кинеза в миокарде), повышении уровней изофермента креатинфосфокиназы -фракции МВ (КФК-МВ), тропонина I, С-ре-активного белка острой фазы воспаления (СРБ), лактатдегидрогеназы 1 фракции (ЛДГ 1) в крови (табл. 1).
ность, нарушения ритма и проводимости. В 38 случаях оценка по шкале ЮШр составила 2,5-4,0 (рис. 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика маркеров некроза и воспаления
Возраст, лет Тропонин, нг/мл КФК-МВ, ед./мл ЛДГ 1, ед./мл СРБ, ед./мл
Острый инфаркт миокарда, п=44 58,2±8,9 2,58±0,08 р<0,0001 125,81±30,18 р<0,0001 458,33±48,48 р<0,0001 11,1±1,5 р<0,0001
Острый инфаркт миокарда с зубцом р, п=36 58,8±8,6 2,65±0,08 р<0,0001 142,44±36,33 р<0,0001 507,46±55,98 р<0,0001 12,71±1,70 р=0,0003
Острый инфаркт миокарда без зубца р, п=8 55,3±9,9 2,32±0,11 р<0,0001 51,00±9,48 р=0,001 237,25±18,75 р<0,0001 3,86±1,53 р=0,039
2,5 3,0
шкала Killip
Рис. 1. Показатели тяжести сердечной недостаточности по шкале Killip у пациентов с острым коронарным синдромом с исходом в острый инфаркт миокарда У 44 пациентов риск смерти в период нения фибрилляции желудочков в 100 % слу-госпитализации по шкале GRACE оценивал- чаев, 2 случая разрыва миокарда), что полно-ся в 170,9±29,2 балла (рис. 2). Смертность от стью соответствовало оценке по шкале инфарктов составила 9 чел. (тяжелые ослож- GRACE.
130 150 170 190 Grace death in hospital
Рис. 2. Показатели риска смерти в период госпитализации у пациентов с острым коронарным синдромом с исходом в острый инфаркт миокарда
27 пациентам был верифицирован диагноз «нестабильная стенокардия», критериями которого являлись данные электрокардиограммы, эхокардиоскопии, лабораторных анализов. В случае нестабильной стенокар-
дии очаговых изменений на электрокардиограмме не наблюдалось, локальная сократимость по данным ультразвуковой диагностики не нарушена, повышения концентрации маркеров некроза миокарда в крови не было.
Во всех случаях проводился анализ мар- керов роста и повреждения (табл. 2).
Таблица 2
Маркеры роста и повреждения при остром коронарном синдроме с последующим исходом в конечные точки
Диагноз РАРР-А, мМЕ/л IGF-I, нг/мл
Острый инфаркт миокарда, п=44 26,72±11,26 р<0,0001 159,40±43,26 р<0,0001
Острый инфаркт миокарда с зубцом р, п=36 27,75±11,75 р<0,0001 156,53±45,31 р<0,0001
Острый инфаркт миокарда без зубца р, п=8 22,12±7,69 р<0,0001 172,28±31,59 р<0,0001
Нестабильная стенокардия, п=27 8,220±3,156 р<0,0001 179,68±44,09 р<0,0001
Летальный исход, п=9 27,7±7,1 р<0,0001 126,06±15,12 р<0,0001
Группа сравнения, п=40 3,57±1,29 р<0,0001 173,63±8,26 р<0,0001
Группа контроля, п=20 2,30±0,57 р<0,0001 161,29±6,96 р<0,0001
Анализ РАРР-А и IGF-I показал, что значения концентрации РАРР-А у пациентов с острым инфарктом миокарда с зубцом р -самые высокие (27,75±11,75 мМЕ/л) и приближены к группе летальности (27,7± ±7,1 мМЕ/л). У пациентов с острым инфарктом миокарда без зубца р концентрации РАРР-А оказались несколько ниже (22,12± ±7,69 мМЕ/л), но значимо (р<0,05) выше, чем у пациентов с диагнозом «нестабильная стенокардия» (8,22±3,16 мМЕ/л).
Повышение концентрации IGF-I также отмечено у всех пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако, по сравнению с РАРР-А, концентрация IGF-I у пациентов с острым инфарктом миокарда с зубцом р была несколько ниже, чем у пациентов с острым инфарктом миокарда без зубца р и
нестабильной стенокардией (156,53±45,31; 172,28±31,59 и 179,68±44,09 нг/мл соответственно).
Отмечена также обратная зависимость IGF-I и РАРР-А в 9 случаях смерти от острого инфаркта миокарда: концентрация IGF-I снизилась и составила 126,06±15,12 нг/мл, в то время как концентрация РАРР-А у данных пациентов была самой высокой (табл. 2).
Анализ IGF-I и РАРР-А в сопоставлении со шкалой GRACE в отношении риска смерти в период госпитализации (Grace death in hospital), шкалой GRACE в отношении риска смерти в первые полгода (Grace death in 6 months), шкалой Killip также выявил корреляционную зависимость между показателями концентрации IGF-I и прогнозом исхода заболевания (табл. 3).
Таблица 3
Стратификация рисков в группе острого инфаркта
Killip GRACE in death hospital, баллов GRACE in death 6 months, баллов
Острый инфаркт миокарда с зубцом р, п=36 3,05±0,47 р<0,0001 179,27±23,94 р<0,0001 136,77±19,92 р<0,0001
Острый инфаркт миокарда без зубца р, п=8 2,50±0,53 р<0,0001 133,37±20,67 р<0,0001 108,12±19,65 р<0,0001
Летальный исход, п=9 3,11±0,33 р<0,0001 180,00±21,06 р<0,0001 -
На рис. 3 и 4 представлены связи концентрации IGF-I и показателей шкал Grace death in hospital, Grace death in 6 months у 44 пациентов с острым инфарктом миокарда.
Как видно из графиков, наблюдаются статистически значимые (р<0,05) отрицательные связи средней степени IGF-I с показателями 6-месячной летальности (r=-0,46; p=0,002), а также с показателями госпитальной летальности по шкале GRACE (r=-0,38; p=0,01).
Корреляции между уровнем РАРР-А и прогнозом летальности по шкале GRACE в данном исследовании не выявлено. Это можно объяснить особенностями биологической роли РАРР-А. РАРР-А - белок острой фазы реагирования, его концентрация увеличивается с момента повреждения атеросклероти-ческой бляшки. Собственно уровни РАРР-А у
пациентов с ОКС имеют прямое прогностическое значение для исхода, как уже было показано ранее.
Обсуждение. В настоящее время лабораторная диагностика острого коронарного синдрома осуществляется с помощью маркеров некроза в острую фазу воспаления, из которых наибольшее распространение получили тропонины, СРБ, ЛДГ 1 и КФК-МВ. С одной стороны, применение данных тестов во временном аспекте соответствует острой фазе инфаркта, т.е. моменту повреждения и некроза миокарда. С другой стороны, практическое применение маркеров некроза оправдано на этапе уже свершившегося инфаркта миокарда, когда верификация диагноза возможна многими другими методами. Это является основным недостатком в практической неотложной кардиологии.
Рис. 3. Корреляция IGF-I с 6-месячной летальностью по шкале GRACE
220
то
Q.
(Л
о
180
то CD "О
<D
то 140
О
100
о
о о
о
•гО
• • Q ^^ о -eg. о ° % о ^ %
Оэ * . о
о % ^^^^^
о
о О «
о о
о % .................. . .......
40 80 120 160 200 240 280 320
IGF-I нг/мл
Рис. 4. Корреляция IGF-I с госпитальной летальностью по шкале GRACE
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при острой коронарной патологии отмечается повышение концентраций РАРР-А и IGF-I по сравнению с показателями групп контроля и сравнения.
У пациентов с нестабильной стенокардией РАРР-А превышает значения в контрольной группе в 3,56 раза, а у пациентов с инфарктом миокарда - в 11,6 раза. Следует отметить, что при инфаркте миокарда РАРР-А в 3,2 раза выше, чем при нестабильной стенокардии. Синтез РАРР-А фибробластами повышается в ответ на повреждение атероскле-ротической бляшки. В свою очередь РАРР-А активирует IGF-I, который, подобно тропно-му гормону, запускает механизмы сосудистой репарации. У пациентов с нестабильной стенокардией наблюдаются самые высокие показатели IGF-I: в 1,2 раза выше, чем в группе контроля. Самые низкие IGF-I показатели оказались в группе летальности от инфаркта: в 1,27 раза ниже, чем в группе контроля.
Острая коронарная недостаточность опосредованно через действие РАРР-А и IGF-I активирует механизм защиты, который представлен как взаимодействие белков роста и
повреждения сосудистой стенки. Поэтому у пациентов с острой коронарной патологией РАРР-А и IGF-I возможно рассматривать как высокочувствительные биохимические маркеры воспаления и повреждения [8-11].
В настоящем исследовании показано, что уровни IGF-I и РАРР-А у пациентов с острой коронарной патологией связаны с прогнозом исхода заболевания как в период госпитализации, так и в период полугодовой реабилитации.
Заключение. Уровни РАРР-А и IGF-I
достоверно выше в группе острой коронарной патологии по сравнению с данными показателями у практически здоровых лиц, пациентов с артериальной гипертензией и ише-мической болезнью сердца (стабильные формы стенокардии).
РАРР-А и IGF-I представлены как белковые факторы роста и повреждения и могут использоваться как анализатор нестабильности атеросклеротической бляшки при острых коронарных событиях. Значительное возрастание концентрации РАРР-А и снижение IGF-I можно рассматривать как неблагоприятный фактор, свидетельствующий о разви-
тии массивного сосудистого воспаления и низкой сосудистой регенерации. Вероятность летального исхода также имеет четкую корреляцию с изменениями концентрации IGF-I.
IGF-I и РАРР-А - это современные биохимические маркеры раннего и полугодовалого прогноза исхода острой коронарной патологии, летальности от инфаркта миокарда.
Литература
1. Информационный бюллетень № 317. Всемирная Организация Здравоохранения. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru (дата обращения: 10.12.2015).
2. Li X. PAPP-A: a possible pathogenic link to the instability of atherosclerotic plaque. Med Hypotheses. 2008; 70: 597-599.
3. Lund J. Circulating pregnancy-associated plasma protein: A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation. 2003; 108: 1924-1926.
4. Bayes-Genis A. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2001; 14: 1022-1029.
5. Boldt H. Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin. Biochem. J. 2001; 14: 359-367.
6. Consuegra-Sanchez L., Fredericks S., Kaski J. C. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and cardiovascular risk. Atherosclerosis J. 2009; 2: 346-352.
7. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garcia-Gonzalez M. Circulating pregnancy-associated plasma protein A is not an early marker of acute myocardial infarction. Clin. Biochem. 2005; 38: 180-182.
8. Разин В.А., Kaюмова Г.Х. Плазменные маркеры миокардиального фиброза при хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у пациентов с артериальной гипертензией. Терапевт. 2014; 2: 4-9.
9. Разин В.А., Каюмова Г.Х., Чернышева Е.В. Протеин плазмы при острой коронарной патологии. Ульяновский медико-биологический журнал. 2013; 4: 16-19.
10. Разин В.А., Гимаев Р.Х., Каюмова Г.Х. Маркеры миокардиального фиброза при коронарной патологии. Ульяновский медико-биологический журнал. 2014; 1: 19-24.
11. Сапожников А.Н., Разин В.А., Каюмова Г.Х. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А при острой коронарной патологии. Саратовский научно-медицинский журнал. 2014; 1: 92-95.
GROWTH FACTORS AND LESIONS: PROGNOSTIC VALUE IN ACUTE CORONARY SYNDROME
G.Kh. Kayumova1,2, V.A. Razin2
1VM Clinic, Ulyanovsk, Russia; Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
e-mail: [email protected]
Objective. The objective of this study is to conduct comparative analysis of levels of pregnancy-associated plasma protein (PAPP-A) and insulin-like growth factor 1 (IGF-I) in blood plasma from patients with acute coronary syndrome (ACS). It is also to confirm the biological role of PAPP-A and IGF-I as interacting components of intravascular damage and atherosclerotic plaque repair, and to estimate clinical significance of PAPP-A and IGF-I in patients with ACS.
Materials and Methods. Concentrations of PAPP-A and IGF-I were determined in 71 patients with ACS. The median age of patients enrolled in clinical trials was 57 years. Within 24 hours 44 patients of the study group were diagnosed with acute myocardial infarction, 27 patients with unstable angina. Besides, 9 fatal cases were reported. At the same time concentrations of PAPP-A and IGF-I were determined in experimental and control groups. The comparison group consisted of 40 patients with essential hypertension and stable ischemic heart disease. The control group included 20 apparently healthy people. Results and Discussion. Concentrations of PAPP-A and IGF-I in patients with acute coronary syndromes differ from those in patients of experimental and control groups. PAPP-A in patients with
unstable angina 3.56 times exceeds the values in control group, and in patients with myocardial infarction - 11,6 times. PAPP-A in myocardial infarction is 3,2 times higher than in unstable angina. Patients with unstable angina have the highest IGF-I levels: 1,2 times higher than in control group. Lowest IGF-I levels were in the fatal group (mortality due to infarction): 1,27 times lower than in control group.
Conclusion. PAPP-A and IGF-I are new biochemical markers of intravascular damage and atherosclerotic plaque repair. They can be used in emergency cardiology to analyze damage and morphological instability of atherosclerotic plaques in acute coronary syndrome.
Keywords: acute coronary syndrome, myocardial infarction, pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), ischemic heart disease, unstable angina.
References
1. Informatsionnyy byulleten'№ 317. Vsemirnaya Organizatsiya Zdravookhraneniya [Information Bulletin № 317. The World Health Organization]. Available at:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru (accessed: 10.12.2015) (in Russian).
2. Li X. PAPP-A: a possible pathogenic link to the instability of atherosclerotic plaque. Med. Hypotheses. 2008; 70: 597-599.
3. Lund J. Circulating pregnancy-associated plasma protein: A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation. 2003; 108: 1924-1926.
4. Bayes-Genis A. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2001; 14: 1022-1029.
5. Boldt H. Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin. Biochem. J. 2001; 14: 359-367.
6. Consuegra-Sanchez L., Fredericks S., Kaski J.C., Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and cardiovascular risk. Atherosclerosis J. 2009; 2: 346-352.
7. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garcia-Gonzalez M. Circulating pregnancy-associated plasma protein A is not an early marker of acute myocardial infarction. Clin. Biochem. 2005; 38: 180-182.
8. Razin V.A., Kayumova G.Kh. Plazmennye markery miokardial'nogo fibroza pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti s sokhranennoy sistolicheskoy funktsiey u patsientov s arterial'noy gipertenziey [Plasmic markers of myocardial fibrosis in case of chronic heart insufficiency with preserved systolic function in arterial hypertensive patients]. Terapevt. 2014; 2: 4-9 (in Russian).
9. Razin V.A., Kayumova G.Kh., Chernysheva E.V. Protein plazmy pri ostroy koronarnoy patologii [Plasma protein in acute coronary pathology]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2013; 4: 16-19 (in Russian).
10. Razin V.A., Gimaev R.Kh., Kayumova G.Kh. Markery miokardial'nogo fibroza pri koronarnoy patologii [Myocardial fibrosis markers in coronary heart disease]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2014; 1: 19-24 (in Russian).
11. Sapozhnikov A.N., Razin V.A., Kayumova G.Kh. Assotsiirovannyy s beremennost'yu protein plazmy A pri ostroy koronarnoy patologii [Pregnancy-associated plasma protein A in acute coronary syndrome]. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2014; 1: 92-95 (in Russian).
