CC BY
30
УДК 616.127-005.8
ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА 1 ПРИ ОСТРОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С КОРОНАРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Г.Х. Каюмова12, В.А. Разин2
гООО «ВМ Клиник», г. Ульяновск, Россия; 2ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия
e-mail: [email protected]
Цель. Анализ уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) в плазме крови у пациентов c острым повреждением почек при острой коронарной патологии; определение клинического и прогностического значения IGF-I при остром коронарном синдроме.
Материалы и методы. Определяли концентрации IGF-I у 71 пациента с острым коронарным синдромом и в группах сравнения и контроля.
Результаты. Самые высокие показатели IGF-I выявлены у пациентов с нестабильной стенокардии - в 1,12 раза выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда. Уровни IGF-I при остром инфаркте миокарда оказались ниже, чем в группах контроля и сравнения, и выше, чем в случаях летального исхода (самые низкие). Корреляции IGF-I с показателями функции почек отражают системный характер действия белка и возможность расширения его диагностического спектра. Выводы. Уровень IGF-I при острой коронарной патологии имеет клинико-прогностическое значение. IGF-I - белок роста, сосудистой репарации. В аспекте сердечно-сосудистого континуума ре-паративная функция IGF-I имеет системный характер и заключается в благоприятном воздействии IGF-I на сердце, сосуды и почки. IGF-I - новый высокочувствительный биохимический маркер сосудистого воспаления и повреждения, который может применяться в лабораторной диагностике острого коронарного синдрома.
Ключевые слова: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсулиноподобный фактор роста 1, острый коронарный синдром, атеросклероз.
Введение. Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются главной причиной смерти. Ежегодно от них умирает более 17 млн чел., в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта [1-3].
ССЗ с позиции сердечно-сосудистого континуума представляют собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе - от воздействия факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [4, 5].
Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции одновременно нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений. Все многообразие по-
добных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и гуморальным факторам. Среди последних наиболее значимыми являются белковые факторы роста и повреждения, отражающие процессы повреждения и репарации сосудистой стенки при остром коронарном синдроме: ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (РАРР-А) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-I). Повышение концентрации РАРР-А и IGF-I при ИБС следует рассматривать как один из механизмов активации процессов защиты и повреждения сосудистой стенки, а сами белки - как маркеры нестабильности атеросклеротических бляшек [6, 7].
Повышение уровня РАРР-А происходит путем его секреции фибробластами при повреждении атеросклеротической бляшки. РАРР-А разрывает связи между инсулинопо-добным фактором роста и связывающим его белком, в результате повышается биодоступ-
ность IGF-1. IGF-1 в свою очередь способствует восстановлению поврежденных тканей, повышая чувствительность клеток к инсулину и стимулируя неоангиогенез [8].
IGF-1 - белок, по структуре и функциям подобный инсулину, обеспечивающий эндокринную регуляцию процессов роста, развития и дифференциации клеток и тканей организма. Известно, что IGF-1 играет активную роль в процессах старения организма: мутации гена IGF-1 приводили к увеличению продолжительности жизни у лабораторных животных [7, 8].
Цель исследования. Анализ уровней IGF-I в плазме крови у пациентов с острым повреждением почек при остром коронарном синдроме; определение клинического и прогностического значения IGF-I при остром коронарном синдроме.
Материалы и методы. В исследование был включен 71 пациент (47 мужчин, 24 женщины) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 57,0±8,5 года) с острым коронарным синдромом (ОКС). Всем больным проводилось комплексное обследование, предусмотренное стандартами медицинской помощи. Дополнительно в плазме крови определялись уровни IGF-I. Забор крови производился в момент поступления пациента до верификации клинического диагноза в количестве 5 мл путем венепункции. Исследуемые образцы подвергались центрифугированию при 1500 об./мин в течение 15 мин при температуре 20 °С; плазма крови отбиралась и хранилась при температуре -20 °С. Лабораторный анализ производился в течение последующих нескольких дней. Концентрация IGF-I определялась иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы Diagnostic Systems Laboratories (США). Референтные величины: 81-284 нг/мл.
Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу, группу сравнения - 40 пациентов с артериальной гипертензией и хронической ишемической болезнью сердца (стабильные формы стенокардии). Пациенты групп контроля и сравнения также обследовались согласно принятым стандартам и были исследованы на IGF-I.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью русифицированного пакета «Статистика 8.0». Для непрерывных величин рассчитывались средние величины, стандартные отклонения. Достоверность различий количественных признаков оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента (при параметрическом распределении) и U-крите-рия Манна-Уитни (при непараметрическом распределении). Для определения взаимосвязей между количественными параметрами применялся корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Пирсона или Спирмена. Статистически значимыми считались различия, если вероятность абсолютно случайного их характера не превышала 5 % (р<0,05).
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты и обсуждение. У 44 пациентов основной группы был верифицирован инфаркт миокарда, у 27 - нестабильная стенокардия (НС). Диагноз ИМ был обоснован данными электрокардиографии: патологический зубец Q, специфические изменения сегмента ST; ультразвукового исследования сердца: снижение фракции выброса левого желудочка, сегментарное нарушение кинеза в миокарде; а также повышением в крови уровней креатинфосфокиназы, тропонина I, C-реактивного белка, лактатдегидрогеназы. В случае нестабильной стенокардии очаговых изменений на электрокардиограмме не выявлено, локальная сократимость по данным ультразвуковой диагностики не нарушена, уровни маркеров некроза миокарда находились в пределах нормы.
У всех пациентов определялся уровень IGF-I (табл. 1).
Таблица 1
Концентрация IGF-I у пациентов с острым коронарным синдромом в группах сравнения и контроля
Группа пациентов IGF-I, нг/мл
Группа контроля (п=20) 161,29±6,96
Группа сравнения(п=40) 173,63±8,26
Нестабильная стенокардия (п=27) 179,68±44,09
Острый инфаркт миокарда (п=44) 159,40±43,26
Досуточная летальность (п=8) 126,06±15,12
Пациенты с благоприятным прогнозом для жизни (п=62) 173,07±44,11
Наибольшие концентрации IGF-I выявлены у пациентов с нестабильной стенокардией. Концентрации IGF-I при остром инфаркте миокарда были несколько ниже, чем при нестабильной стенокардии. Наименьшие показатели IGF-I оказалась в 8 случаях досу-точной летальности. Пациенты групп сравнения и контроля имели промежуточные значения IGF-I.
В рамках сердечно-сосудистого континуума ОКС сопровождает множество осложнений других органов и систем. В частности, вследствие нарушения гемодинамики и гипо-перфузии почечных сосудов развивается острое повреждение почек (ОПП)
При анализе показателей функции почек было установлено, что уровни креатинина и
мочевины не имели значительных отклонений от нормы. Исключением можно считать азотовыделение у пациентов с нестабильной стенокардией, у которых уровни креатинина и мочевины оказались самыми высокими (табл. 2).
Однако умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (CKF) у всех пациентов с ОКС указывает на ОПП. Согласно критериям RIFLE, ОПП в данном исследовании можно отнести к классу риска (повышение креатинина в 1,5 раза или снижение CKF на 25 %).
Возможные корреляции IGF-I с основными показателями азотовыделительной функции почек у пациентов с ОКС приведены в табл. 3.
Таблица 2
Показатели функции почек у пациентов с острым коронарным синдромом
ОКС (n=71) ИМ (n=44) НС (n=27) Досуточная летальность (n=8) Пациенты с благоприятным прогнозом для жизни (n=62)
Креатинин, мкмоль/л 97,84±23,01 95,72±21,61 101,29±25,17 102,55±26,19 97,16±22,67
Мочевина, ммоль/л 6,51±2,03 6,68±1,92 6,24±2,23 6,94±1,55 6,45±2,10
CKF Cokroft Cauld 85,36±28,42 87,15±30,05 82,44±25,83 79,33±26,25 86,24±28,82
CKF Cokroft Cauld, приведенная к поверхности тела 77,09±22,47 77,52±21,73 76,40±24,02 71,55±21,19 77,90±22,70
CKF MDRD 72,29±21,67 71,93±20,22 72,88±24,25 63,88±15,81 73,51±22,23
СКБ ЕР1 72,07±21,05 73,04±21,77 70,48±20,13 64,44±17,01 73,17±21,47
Таблица 3
Статистические связи ЮР-1 с показателями функции почек у пациентов с острым коронарным синдромом
ОКС (n=71) ИМ (n=44) НС (n=27) Досуточная летальность (n=8) Пациенты с благоприятным прогнозом для жизни (п=62)
Креатинин, мкмоль/л r=0,40 p=0,0004 r=0,26 p=0,086 r=0,58 p=0,002 r=0,03 p=0,94 г=0,53 p=0,0001
Мочевина, ммоль/л r=0,10 p=0,39 r=-0,06 p=0,69 r=0,39 p=0,041 r=-0,03 p=0,93 г=0,23 р=0,13
CKF Cokroft Cauld r=-0,22 p=0,05 r=-0,05 p=0,73 r=-0,53 p=0,004 r=0,30 p=0,46 г=-0,36 p=0,021
CKF Cokroft Cauld, приведенная к поверхности тела r=-0,22 p=0,05 r=-0,02 p=0,86 r=-0,52 p=0,005 r=0,28 p=0,48 г=-0,32 p=0,042
CKF MDRD r=-0,25 p=0,03 r=-0,11 p=0,46 r=-0,47 p=0,012 r=0,19 p=0,64 г=-0,32 p=0,039
CKF EPI r=-0,21 p=0,06 r=-0,06 p=0,68 r=-0,47 p=0,013 r=0,22 p=0,58 г=-0,27 р=0,08
Таким образом, выявлены статистически значимые положительные связи средней степени IGF-1 и показателей азотовыделитель-ной функции почек при благоприятном исходе ОКС, в частности у пациентов с неста-
бильной стенокардией, а также отрицательные связи средней степени IGF-1 и показателей С^ у 27 пациентов с нестабильной стенокардией (рис. 1).
Рис. 1. Корреляция уровней IGF-1 с CKF Cokroft Cauld у пациентов с нестабильной стенокардией
Выявленные корреляции указывают на то, что основной биологической функцией IGF-I является репаративная, а сам IGF-I -белковым фактором роста с системным спектром действия.
Следует отметить, что у пациентов с исходом в ИМ и в 8 случаях досуточной летальности IGF-1 не имел достоверных связей с показателями функции почек.
Заключение. Современная неотложная кардиология стремится к открытию и внедрению новых маркеров лабораторной диагностики острого коронарного синдрома, отвечающих основным требованиям достоверности и доступности и обладающих свойствами прогноза. Лабораторные исследования IGF-I позволяют полномасштабно рассмотреть картину острого коронарного синдрома уже в первые часы заболевания и сделать его прогноз [10, 11].
Таким образом, уровни IGF-I при острой коронарной патологии имеют клинико-прог-ностическое значение. Наибольшие уровни
IGF-I определены у пациентов с благоприятным исходом острого коронарного синдрома, наименьшие - в случаях досуточной летальности от инфаркта миокарда.
В аспекте сердечно-сосудистого континуума репаративная функция IGF-I имеет системный характер: белок оказывает благоприятное воздействие на сердце, сосуды и почки. Корреляции IGF-I, являющегося белком роста, регулирующим процессы восстановления поврежденных тканей и сосудистой репарации, с основными лабораторными показателями функции почек отражают системный характер воздействия белка, возможность расширения диагностического спектра IGF-I, в частности его использование для верификации ренальной патологии.
Таким образом, IGF-I - новый высокочувствительный биохимический маркер сосудистого воспаления и повреждения, который может применяться в лабораторной диагностике острого коронарного синдрома.
Литература
1. Иванов А. 2015 - год борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России. Medaboutme.ru. URL: https://medaboutme.ru/zdorove/publikacii/stati/kardiorisk (дата обращения: 20.02.2016).
2. Сердечно-сосудистые заболевания в мире. Эпидемиология ишемической болезни сердца. MedUniver.com. URL: http://meduniver.com/Medical/cardiologia/1294.html (дата обращения: 20.02.2016).
3. Осадчий К.К. Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать порочный круг? Русский медицинский журнал. 2008;17: 1102.
4. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am. Heart J. 1991: 4 (Pt. 1): 1244-1263.
5. Boldt H. Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin. Biochem J. 2001; 14: 359-367.
6. Consuegra-Sanchez L., Fredericks S., Kaski J.C. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and cardiovascular risk. Atherosclerosis J. 2009; 2: 346-352.
7. LeRoith В., Roberts С. Insulin-like Growth Factor-I. Sigma-Aldrich. URL: http://www.sigmaaldrich. com/catalog/papers/8215015 (дата обращения: 20.02.2016).
8. Partridge L., Alic N. Ageing in Drosophila: the role of the insulin/Igf and TOR signalling network. Pubmed.gov. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20849947 (дата обращения: 20.02.2016).
9. Hoste E.A., Clermont G., Kersten A. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit Care. 2006; 10: 73.
10. Разин В.А., Каюмова Г.Х., Чернышева Е.В. Протеин плазмы при острой коронарной патологии. Ульяновский медико-биологический журнал. 2013; 4: 16-19.
11. Сапожников А.Н., Разин В.А., Каюмова Г.Х. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А при острой коронарной патологии. Саратовский научно-медицинский журнал. 2014; 1: 92-95.
INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-1 IN ACUTE KIDNEY INJURY IN PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE
G.Kh. Kayumova1,2, V.A. Razin2
1 V.M. Clinic, Ulyanovsk, Russia; Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
e-mail: [email protected]
Objective. The objective of this paper is to analyze the levels of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in blood plasma from patients with acute kidney injury in acute coronary pathology. The authors also examined the evaluation of clinical and prognostic value of IGF-1 in acute coronary syndrome. Materials and Methods. Concentrations of IGF-1 were measured in 71 patients with acute coronary syndrome, as well as in control and experimental groups.
Results. The highest IGF-1 level was identified in patients with unstable angina. It was 1.12 times higher than that in patients with myocardial infarction. IGF-1 levels in acute myocardial infarction were lower than those in control and experimental groups, and higher than those in fatal cases. The lowest IGF-1 levels were measured in fatal cases. Correlation of IGF-1 with indices of renal function demonstrated the systemic nature of protein and possibility to extend diagnostic spectrum of IGF-1, for example, in order to verify renal pathology.
Conclusion. IGF-1 levels in acute coronary syndrome are of clinical prognostic value. IGF-I is a growth hormone, which contributes to the reparation of vascular walls. In terms of cardiovascular continuum reparative role of IGF-1 is systemic in nature. IGF-1 has a favorable effect on heart, vessels and kidney. IGF-1 is a new highly sensitive biochemical marker of vascular inflammation and damage. It can be used in laboratory diagnostics of acute coronary syndrome.
Keywords: unstable angina, myocardial infarction, insulin-like growth factor-1, acute coronary syndrome, atherosclerosis.
Referens:
1. Ivanov A. 2015 - god bor'by s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami v Rossii [2015 - the year of cardiovascular disease control in Russia]. Medaboutme.ru. Available at: https://medaboutme.ru/zdo-rove/publikacii/stati/kardiorisk (accessed date) (in Russian).
2. Serdechno-sosudistye zabolevaniya v mire. Epidemiologiya ishemicheskoy bolezni serdtsa [Cardiovascular diseases worldwide. Epidemiology of coronary heart disease]. MedUniver.com. Available at: http://meduniver.com/Medical/cardiologia/1294.html (accessed date: 20.02.2016) (in Russian).
3. Osadchiy K.K. Serdechno-sosudistyy kontinuum: mogut li ingibitory APF razorvat' porochnyy krug? [Cardiovascular continuum: can ACE inhibitors break the vicious circle?] Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2008; 17: 1102 (in Russian).
4. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am. Heart J. 1991: 4 (Pt. 1): 1244-1263.
5. Boldt H. Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin. Biochem J. 2001; 14: 359-367.
6. Consuegra-Sanchez L., Fredericks S., Kaski J.C. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and cardiovascular risk. Atherosclerosis J. 2009; 2: 346-352.
7. LeRoith V., Roberts S. Insulin-like Growth Factor-I. Sigma-Aldrich. URL: http://www.sigmaaldrich. com/catalog/papers/8215015 (accessed: 20.02.2016).
8. Partridge L., Alic N. Ageing in Drosophila: the role of the insulin/Igf and TOR signalling network. Pubmed.gov. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20849947 (accessed: 20.02.2016).
9. Razin V.A., Kayumova G.Kh., Chernysheva E.V. Protein plazmy pri ostroy koronarnoy patologii [Plasma protein in acute coronary pathology]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2013; 4:
16-19 (in Russian).
10. Razin V.A., Gimaev R.Kh., Kayumova G.Kh. Markery miokardial'nogo fibroza pri koronarnoy patologii [Markers of myocardial fibrosis in coronary heart disease]. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2014; 1: 19-24 (in Russian).
11. Razin V.A., Kayumova G.Kh. Plazmennye markery miokardial'nogo fibroza pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti s sokhranennoy sistolicheskoy funktsiey u patsientov s arterial'noy gipertenziey [Plasma markers of myocardial fibrosis in chronic heart failure with preserved systolic function in patients with arterial hypertension]. Terapevt. 2014; 2: 4-9 (in Russian).
12. Sapozhnikov A.N., Razin V.A., Kayumova G.Kh. Assotsiirovannyy s beremennost'yu protein plazmy A pri ostroy koronarnoy patologii [Pregnancy-associated plasma protein A in acute coronary pathology]. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2014; 1: 92-95 (in Russian).
