CC BY
16УДК: 618.11-008.61
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА В ПРОТОКОЛАХ ЭКО
© 2017 О. А. Кравцова
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
Факторами риска развития синдрома гиперстимуляции яичников у женщин старшего репродуктивного возраста является соматическая и гинекологическая патология, значительно снижающая адаптационные резервы женского организма.
Ключевые слова: синдром гиперстимуляции яичников, факторы риска, гинекологическая патология, соматическая патология, старший репродуктивный возраст.
С начала 1980-х годов в экономически развитых странах мира стремительно увеличивается возраст рождения первого ребенка. В настоящее время он в среднем составляет 28-30 лет [1, 2, 4, 8, 13]. Вместе с этим особенности жизни в современном мире приводят к развитию множества патологий, которые не позволяют самостоятельно зачать и выносить ребенка [7].
Все это стимулирует поиск новых путей реализации репродуктивной функции, в том числе использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), часть из которых базируется на медикаментозной стимуляции овуляции [7, 11, 13].
Одним из грозных ятрогенных осложнений ВРТ является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который регистрируется у 0,3-10 % пациенток, получавших стимуляцию в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [5, 9, 11]. Если в отношении женщин репродуктивного возраста разработаны меры предупреждения СГЯ путем фармакологической коррекции путей стимуляции овуляции, то у женщин старшего репродуктивного возраста эти меры не всегда эффективны, поскольку их состояние здоровья и адаптационные возможности организма к моменту проведения протокола значительно меняются.
В связи с изложенным, целью нашего исследования явилось изучение факторов риска, предрасполагающих к развитию СГЯ у женщин старшего репродуктивного возраста, планирующих процедуру ЭКО и подсадки эмбриона (ПЭ).
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку медико-социальных параметров женщин старшей возрастной группы, готовящихся к ЭКО.
2. Выделить группу риска женщин, угрожаемых по развитию СГЯ, основанную на анамнестических показателях здоровья с расчетом показателей относительного риска (ОР).
Материал и методы исследования. Для выполнения поставленных задач нами было ре-тропроспективно обследовано 224 женщины, из которых 152 вошли в протоколы ЭКО (основная группа), а 72 были практически здоровы (контрольная группа). У всех женщин собраны медико-социологические данные по специально разработанной анкете.
Критериями включения в группы сравнения являлись: старший репродуктивный возраст (35-40 лет), первая попытка проведения ЭКО, наличие показаний для проведения программы ЭКО (приказ МЗ РФ № 107н от 30.08.2012 «О порядке использования вспомогатель-
ных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»), в контрольной группе - предполагаемые первые роды.
Критериями исключения из группы являлись: возраст до 35 лет, предыдущие неудачные попытки проведения ЭКО, наличие противопоказаний для проведения ЭКО, СГЯ в анамнезе. В контрольной группе - наличие хронических или гинекологических заболеваний, которые могли повлиять на течение беременности или требовали медикаментозной коррекции.
Все результаты проведенных исследований были обработаны при помощи персонального компьютера Intel J1800I-C в среде Windows 7 c применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel) и Statistika, 10 (русскоязычная версия) [10]. Достоверность различий между показателями оценивалась t-критерием Фишера-Стьюдента и х . Кроме того, применялись тесты расхождения между двумя усреднениями (Реброва О.Ю., 2002).
Для выделения «групп риска» по развитию СГЯ у женщин старшего репродуктивного возраста в программах ЭКО, нами проводилась оценка так называемого показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (Ci), который характеризует связь между воздействием и патологическим состоянием: чем больше величина относительного риска, тем важнее патогенетическая роль фактора в возникновении заболевания.
ОР мы определяли как отношение патогенетических факторов у пациенток, планирующих ЭКО, и женщин контрольной группы. Нами использовался четырехпольный SWOT-анализ (табл. 1)
Таблица 1
Число женщин
Основная группа Контрольная группа
Фактор + А В
Фактор - С D
OP =
a ■ b c ■ d
для подтверждения неслучайности различий между произведениями а ё и с Ь мы использовали метод, предложенный На1ёапе (1979), который заключается в расчёте логарифмов доверительных интервалов корригированного риска, а затем переходе к нормальной шкале. Доверительные границы /С1/ относительного риска определялись по формуле, предложенной На1-ёапе (1979), (цит по Ребровой О.Ю., 2002).
Ci = loge • OPk ± 1,96 • m, m =
(a + b)(c + d)
N N -1) '
где N - сумма всех наблюдений в основной и контрольной группах.
ОРк (относительный риск, корригированный) вычислялся нами по формуле:
ОРК = (а + 0,5)(d + 0,5)
(b + 0,5)(c + 0,5)
(в программе Excel)
Результаты исследования и их обсуждение. Отметим, что средний возраст женщин в группах составил 37,4 ± 0,4 и 36,2 ± 0,4 года (р > 0,05), при этом основная масса женщин в обеих группах была в возрасте от 35 до 39 лет - 118(77,6 ± 3,4 %) и 60(83,3 ± 4,4 %) (р > 0,05) [4, 8].
Что касается социальной структуры групп, то образовательный ценз женщин был достаточно высок: так женщины с высшим образованием составили - 106 (47,3 %) чел. из них: 67 (44,1 %) в основной и 39 (54,1 %) в контрольной группе (р > 0,05).
Часть женщин имели среднее специальное образование - 118 (52,6 %) чел., из них 85 (55,9 %) в основной и 33 (45,9 %) в контрольной группе (р > 0,05).
Исследования социального статуса женщин свидетельствовали о том, что большинство пациенток были служащими: из них 138 (90,7 %) в основной группе, 63 (87,5 %) в группе сравнения. Небольшая часть были домашними хозяйками 14 (9,3 %) и 9 (12,5 %), соответственно (р > 0,05).
Все женщины были в браке. Таким образом, по характеру социально-возрастной структуры достоверных различий в группах нами выявлено не было и по этим показателям группы можно считать сопоставимыми [4, 8].
Что касается состояния здоровья обследуемых, то сведения о перенесенных соматических заболеваниях отражены в табл. 2.
Таблица 2
Соматические заболевания в анамнезе пациенток сравниваемых групп (% к общему числу женщин в группах, п = 224)
МКБ-Х Нозологическая форма Основная группа (п = 152) Контрольная группа (п = 72) х2
110-115 Гипертензивная болезнь 6 (3,9 %) 2 (2,8 %) 0,194
183.9 Другие хронические заболевания сердечно-сосудистой системы (варикозная болезнь н/к) 75 (49,3 %) 22 (30,6 %) 29,193*
135.0 Хронический тонзиллит 12 (7,9 %) 2 (2,8 %) 2,183
К20-31, К50-52 Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно печени и желчевыводя-щих путей) 29 (19,1 %) 4 (5,6 %) 7,113*
130-199 Хронические заболевания органов дыхания 3 (1,8 %) 1 (1,4 %) 0,095
Е00-Е07 Болезни щитовидной железы 17 (11,1 %) 6 (8,3 %) 0,413
Е65-68 Ожирение 58 (38,1 %) 15 (20,8 %) 6,675*
Б50-53 Анемия 18 (11,8 %) 2 (2,8 %) 4,937*
N00-N99 Хронические заболевания почек и мочевыводящих путей 10 (6,6 %) 5(6,9 %) 0,010
Я53 Астеноневротический синдром 8 (5,2 %) 1 (1,4 %) 1,902
К02-К05 Заболевания зубов и полости рта 22 (14,5 %) 13 (18,1 %) 0,475
Примечание: * р < 0,05.
Проведенный анализ соматической патологии у обследуемых показал, что у пациенток основной группы статистически значимо чаще встречались такие заболевания, как варикозная болезнь нижних конечностей, ожирение, хронические заболевания ЖКТ и анемия, чем у пациенток группы сравнения.
Таким образом, специфическая структура перенесенной соматической патологии, значительную часть нозологических форм которой носили хронический характер, характеризовала определенным образом и репродуктивное здоровье пациенток, особенно такие ее формы, как ожирение, патология желудочно-кишечного тракта или анемия. Вместе с тем особого внимания заслуживала перенесенная гинекологическая патология, которая послужила основной причиной нарушения фертильности и определила показания к применению ВРТ (табл. 3).
Таблица 3
Гинекологические заболевания в анамнезе пациенток сравниваемых групп (% к общему числу женщин в группах, п = 224)
МКБ-Х Нозологическая форма Основная группа (п = 152) Контрольная группа (п = 72) х2
Б 25 Миома матки 9 (5,9 %) 3 (4,1 %) 0,297
N73.6 Тазовые перитонеальные спайки у женщин 79 (51,9 %) 5 (6,9 %) 42,267*
N83.1 Киста желтого тела 11 (7,2 %) 1 (1,4 %) 3,295
А 6.0; А 59; А 3.0; А 63.8 Половые инфекции 59 (38,8 %) 12 (16,7 %) 11,071*
Е 28 Дисфункция яичников 62 (40,8 %) 3 (4,2 %) 31,814*
N80 Эндометриоз 38 (25,0 %) 2 (2,8 %) 16,448*
N83.0 Фолликулярная киста яичника 18 (11,8 %) 1 (1,4 %) 6,877*
N86 Эрозия и эктропион шейки матки 93 (61,1 %) 18 (25,0 %) 25,589*
N70 Сальпингит и оофорит 94 (61,8 %) 5 (6,9 %) 59,702*
N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки 22 (14,5 %) 1 (1,4 %) 9,079*
Е25 Адреногенитальные расстройства 7 (4,6 %) 0 (0 %) 3,423
N86 Полипы половых органов 8 (5,2 %) 0 (0 %) 3,930*
N85 Гиперплазия эндометрия 4 (2,6 %) 0 (0 %) 1,929
N83 Невоспалительные поражения яичника, маточной трубы и широкой связки матки (апоплексия яичника) 3 (2,0 %) 0 (0 %) 1,440
Е22.1 Гиперпролактинемия 9 (5,9 %) 0 (0 %) 4,442*
Е89.4 Нарушение функции яичников, возникшее после медицинских процедур 2 (1,3 %) 0 (0 %) 0,956
Примечание: *р < 0,05.
Анализ перенесенных гинекологических заболеваний, обусловивших инфертильность женщин в основной группе можно разделить на несколько подгрупп. Наибольшее число женщин страдали воспалительными заболеваниями матки и придатков.
Так, в основной группе пациенток с хроническим сальпингитом и офоритом и воспалительными заболеваниями матки было статистически значимо больше, чем в контрольной группе. Как следствие перенесенного воспаления и хирургических вмешательств в органы малого таза на перитонеальные спайки указало на 45,6 % пациенток больше в основной группе, чем в группе контроля. Перенесенные половые инфекции, которые также могли служить причиной развития хронических воспалительных заболеваний, отметились статистически значимо чаще у пациенток основной группы.
Следующую подгруппу гинекологических заболеваний можно объединить в так называемые эндокринные нарушения: на дисфункцию яичников, сопровождающуюся гипер- или гипоэстрогенемией, гиперпролактинемию статистически значимо чаще указывали женщины основной группы.
В отдельную подгруппу можно выделить женщин, имеющих в анамнезе опухоли органов репродуктивной системы, в частности на эндометриоз указала четверть пациенток основой группы 38 (25,0 %) и только 2 (2,8 %) женщины группы сравнения. Функциональные кисты яичников: фолликулярная киста статистически значимо чаще имелась в анамнезе у женщин основной группы, чем контрольной. В то время как кисты желтого тела статистиче-
ски значимо не влияли фертильность. Так же статистически значимо чаще в основной группе встречались полипы половых органов (х2 = 3,930).
Из остальных анамнестических указаний на заболевания можно отметить достаточно часто встречающуюся невоспалительную патологию шейки матки (эрозия и эктропион шейки матки). Данная патология встречалась на 39,1 % чаще в основной группе.
Такие заболевания, как миома матки, кисты желтого тела, адреногенитальные расстройства, гиперплазия эндометрия, апоплексия яичника и ятрогенные нарушения функции яичников статистически значимо не влияли на фертильную функцию.
Что касается нарушений менструальной функции, то статистически значимо часто женщины основной группы отмечали дисменорею, обильные, частые и нерегулярный менструации отмечали, 89 (58,6 %) (х2 = 53,431) и 29 (19,1 %) (х2 = 13,181) соответственно. На дисфункциональные маточные кровотечения указали 22 (14,5 %) и 2 (2,8 %), соответственно (х2 = 6,986), что также является статистически значимым.
Что касается самого характера менструальной функции, с которым женщины вступили в исследование, следует отметить, что у женщин обеих групп возраст менархе в большинстве своем соответствовал среднероссийским показателям и составил в основной группе 13,8 ± 0,2 года, а в контрольной 14,2 ± 0,2 года.
Что касается длительности и особенностей десквамационной фазы менструального цикла, то у женщин в основной группе статистически значимо чаще определялись обильные менструации, продолжительностью более 4-х дней. Таких женщин в основной группе было 63 (41,4 %), в то время, как в контроле только 8 (11,1 %) (х2 = 20,768). В контроле статистически значимо больше было женщин с умеренными менструациями, продолжительностью 4-5 дней - 38 (52,8 %), в основной группе таких женщин было всего 29 (19,7 %) (х2 = 26,465). По остальным параметрам, характеризующим десквамационную фазу менструального цикла, статистически значимых различий в группах выявлено не было.
Что касается длительности менструального цикла, который также имеет значение в определении сроков и выбора методов стимуляции суперовуляции, то нами были также получены существенные различия у женщин сравниваемых групп (табл. 4).
Таблица 4
Распределение пациенток по продолжительности менструального цикла (п = 224)
Тип цикла Основная группа (п = 152) Контрольная группа (п = 72) х2
Антепонирующий (21-27 дней) 6 (4 %) 2 (2,7 %) 0,194
Идеальный (28-30 дней) 107 (70,4 %) 66 (91,7 %) 12,572*
Постпонирующий (более 30 дней) 39 (25,6 %) 4 (5,6 %) 12,728*
Примечание: * р < 0,01.
Необходимо отметить, что пациенток к идеальным и постпонирующим менструальным циклом больше в основной группе, чем в контрольной в 1,6 и 9,75 раз соответственно.
Далее мы проанализировали число и исходы предыдущих беременностей у женщин в обеих групп. Среднее число беременностей, приходившихся на женщину основной группы, составило 0,2 ± 0,01, в то время, как в группе контроля 5,1 ± 0,1.
Отметим, что в основной группе первичное бесплодие было диагностировано у 123 (80,9 %) женщин, а вторичное - у 29 (19,1 %).
Оценка относительного риска и границ его возможных колебаний позволила скорректировать значимость перенесенной патологии в формировании СГЯ.
Обсуждение. Проведенный анализ перенесенных соматических заболеваний женщин выделенных групп позволил установить, что наибольшее значение в развитии СГЯ имеют такие патологии, как: анемия ОР 4,7 [С1 3,0-5,7], на втором месте были хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно печени и желчевыводящих путей) ОР 4,04 [С1 2,5-5,6], далее по значимости был астено-невротический синдром ОР 3,94 [С1 2,5-3,95] и на последнем месте регистрировался хронический тонзиллит ОР 3,0 [С1 2,063,54]. Остальные показатели соматического здоровья не оказывали существенного влияния на изменения гомеостаза, приводящие к развитию СГЯ.
Что касается гинекологической заболеваемости, то на первом месте были такие патологии, как сальпингит и оофорит ОР 21,72 [С1 11,79-35,9], далее дисфункция яичников ОР 15,84 [С1 8,6-23,9] и тазовые перитонеальные спайки ОР 14,5 [С1 7,9-23,6]. Четвертое место по значимости заняли воспалительные болезни матки ОР 12,02 [С1 6,5-12,85] и последнее -эндометриоз ОР 11,67 [С1 6,57-15,5]. Из значимых рисков нами также был выделен дефицит витамина Д - при его выраженном дефиците ОР составил 12,08 [С1 6,77-16,12].
Выводы. Таким образом, оценка медико-социальных параметров женщин свидетельствовала о том, что у пациенток, составивших основную группу, значимое влияние на формирование СГЯ в протоколах ЭКО оказывают такие соматические патологии, как анемия, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно печени и желчевыводящих путей), астено-невротический синдром, и на последнем месте регистрировался хронический тонзиллит. Из гинекологических заболеваний наиболее значимыми в плане формирования СГЯ являются сальпингит и оофорит, дисфункция яичников, тазовые перитонеальные спайки, воспалительные болезни матки и эндометриоз. Женщин старшего репродуктивного возраста с перечисленной патологией необходимо включать в группы повышенного риска по развитию СГЯ для своевременной коррекции выявленных патологических состояний и индивидуализации протокола ЭКО.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Амирова А.А., Назаренко Т.А., Колесниченко Т.В. и др. Анализ взаимосвязи между клинико-анамнестическими, клинико-лабораторными данными, особенностями индукции суперовуляции и исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ // Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - Том 17. - С. 73-77.
2 Апресян С.В. Медико-психологические аспекты бесплодия / А.А. Амирова, Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 1. - С. 8-10.
3 Богданова М.А., Балтер Р.Б., Иванова Т.В. и др. Менструальная функция у женщин, прибегающих к ЭКО // Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии: междисциплинарное взаимодействие в сохранении репродуктивного здоровья : сборник научных трудов, посвященный 40-летию образования кафедры акушерства и гинекологии № 2 Самарского государственного медицинского университета. - Самара, 2014. -С. 81-83.
4 Богданова М.А., Балтер Р.Б., Калюжная Н.С. и др. Социальный портрет жительниц Тольятти, прибегающих к ЭКО // Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии: междисциплинарное взаимодействие в сохранении репродуктивного здоровья : сборник научных трудов, посвященный 40-летию образования кафедры акушерства и гинекологии № 2 Самарского государственного медицинского университета. - Самара, 2014.
5 Корсак В.С. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2011 год / В.С. Корсак, А.А. Смирнова, О.В. Шурыгина // Проблемы репродукции. - 2013. - № 5. - С. 7-21.
6 Кузнецова И.В. Подготовка к беременности женщин со сниженной фертильностью // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 15-21.
7 Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 10-19.
8 Кравцова О.А., Васюхина А.А., Моисеева И.В. и др. Медико-социальные особенности женщин, прибегающих к ЭКО в Самарской области // Высшее сестринское образование в системе Российского здравоохранения. - 2014. - С. 28-32.
9 Моисеева И.В., Беляева Л.Н., Тюмина О.В. Результативность инвестиций в репродуктивное здоровье населения Самарской области // Управление качеством медицинской помощи. - 2015. - № 1-2. - С. 17-21.
10 Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Sta-tistica. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
11 Тюмина О.В., Моисеева И.В., Чертухина О.Б. Медико-организационные мероприятия для улучшения здоровья женщин позднего репродуктивного возраста с бесплодием // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. - 2016. - № 2 (22). - С. 132-141.
12 Целкович Л.С., Балтер Р.Б., Михайлов Д.В. и др. Особенности менструальной функции пациенток, прибегающих к ЭКО // Междисциплинарный подход к сохранению репродуктивного здоровья сборник научных трудов, посвященный 30-летию образования кафедры акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета. ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»; Институт последипломного образования. - Самара, 2013. - С. 249-251.
13 Eijkemans M.J. Too old to have children? Lessons from natural fertility populations // M.J. Eijkemans, F. van Pop-pel, D.F. Habbema, K.R. Smith, H. Leridon, E.R. te Velde // Hum. Reprod. - 2014. - T. 29 (6). - P. 1304-1312.
Рукопись получена: 25 августа 2017 г. Принята к публикации: 3 сентября 2017 г.
УДК 618.11-008.61
ВИТАМИН Д КАК МАРКЕР ФОЛЛИКУЛЯРНОГО РЕЗЕРВА У ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
© 2017 Т.С. Верховникова1, А.Р. Ибрагимова2, Р.Б. Балтер2, Е.С. Макарова2, Е.И. Прибыткова1, Т.В. Иванова1
1ГБУЗ МЦ «Династия», Самара
2ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
У женщин старшего репродуктивного возраста, планирующих ЭКО, качественной характеристикой снижения фолликулярного резерва может служить определение витамина Д в сыворотке крови.
Ключевые слова: старший репродуктивный возраст, витамин Д, антимюллеровский гормон, фолликулярный резерв, эстрадиол.
В литературе последних лет появились работы, указывающие на связь содержания витамина Д с репродуктивным здоровьем женщин. Имеются сведения о том, что витамин Д влияет на стероидогенез здоровых женщин, а также на результаты ЭКО [1]. В единичных работах показано, что у женщин с более высоким содержанием 25(ОИ)В в сыворотке крови и фолликулярной жидкости качество и количество полученных в результате управляемой стимуляции ооцито-кумулююсных комплексов выше, чем у женщин с дефицитом витамина Д [2]. Кроме того, рассматривается вопрос участия витамина Д в имплантации, как модулятора
