CC BY
383 Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия: Национальное руководство / А.А. Кулаков, Т.Г. Робустова, А.И. Неробеев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 928 с.
4 Кушнир А.Е. Теоретические и прикладные аспекты метода биорезонансной стимуляции // Тезисы докладов. - Днепропетровск-Евпатория, 1999. - 26 с.
5 Остеоропоз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / под ред. Н.А. Коржа, В.В. По-ворознюка, Н.В. Дедух, И. А. Зупанца. - Харьков : Золотые страницы, 2002. - 689 с.
Рукопись получена: 25 июля 2017 г. Принята к публикации: 30 июля 2017 г.
УДК 618.11-008.61
ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭСТРАДИОЛА И ХОРИОНИЧЕСКОГО ГОНАДОТРОПИНА В ПРОТОКОЛАХ ЭКО У ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, УГРОЖАЕМЫХ ПО РАЗВИТИЮ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ
© 2017 Л.С. Целкович, О.В. Тюмина, Е.И. Прибыткова, Т.С. Верховникова
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
У женщин позднего репродуктивного возраста, несмотря на сниженные показатели овариального резерва, при проведении ЭКО возможен гиперактивный ответ, который проявляется развитием СГЯ. При этом определяющее значение имеет изменение уровня хорионического гонадотропина, который повышен почти в 2 раза по сравнению с показателями наступления беременности в естественном цикле.
Ключевые слова: синдром гиперстимуляции яичников, старший репродуктивный возраст, эстрадиол, хо-рионический гонадотропин, фолликулярный резерв.
Развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) традиционно связывают с высоким фолликулярным резервом женщин, входящих в протоколы ЭКО и использованием в качестве триггера овуляции хорионического гонадотропина (ХГЧ) [1, 2].
Суть всех протоколов ЭКО сводится к тому, чтобы получить большее число эмбрионов в одном менструальном цикле, что гарантирует результативность наступления беременности [3]. Наиболее успешными считается получение 6-11 ооцитов в одном цикле, что оптимально для обеспечения эффективности протокола [4].
Контроль происходящих процессов оценивается мониторингом уровня гормонов, а также ультразвуковой фолликулометрией (ПАФ - подсчет антральных фолликулов), которая позволяет получить оптимальное количество качественных ооцитов [5].
В качестве профилактики развития СГЯ клиницисты предлагают использование коротких протоколов стимуляции и применение в качестве триггера агонистов гонадотропин -релизинг-гормонов. Однако у женщин старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом и наличием хронических гинекологических (в частности хронических воспалительных заболеваний придатков матки, эндометриоза и миомы матки) и соматических (патологии печени, желчевыводящих путей) заболеваний, при использовании таких
протоколов отмечается уменьшение когорты доминирующих фолликулов, что существенно снижает шанс получения эмбрионов хорошего качества и, соответственно, наступления беременности [6]. Для таких женщин, на наш взгляд, более оправдан длинный протокол стимуляции овуляции с использованием в качестве триггера ХГЧ, как пускового механизма программы созревания полноценного ооцит-кумулюсного комплекса и овуляции, что существенно повышает шансы наступления беременности, несмотря на его более высокую стоимость и риски развития СГЯ.
В связи с изложенным, целью нашего исследования явилось изучение динамики содержания эстрадиола и хорионического гонадотропина у женщин старшего репродуктивного возраста, для выявления риска развития синдрома гиперстимуляции яичников в протоколах ЭКО.
Задачи исследования: 1. Определить характер динамики эстрадиола и хорионического гонадотропина у женщин старшего репродуктивного возраста, угрожаемых по развитию синдрома гиперстимуляции яичников в протоколах ЭКО.
2. Провести оценку воздействия протоколов ЭКО на организм женщин выделенных групп (ультразвуковая фолликулометрия, определение уровня эстрадиола и ХГЧ в сыворотке крови).
Материал и методы исследования. Гормональный фон был исследован у 224 женщин старшего репродуктивного возраста (средний возраст в группах составил 37,4 ± 0,4 и 36,2 ± 0,4 года (р > 0,05), из которых 152 вошли в протоколы ЭКО (основная группа), а 72 были практически здоровы (контрольная группа).
Критерии включения в группы: старший репродуктивный возраст (35-40 лет), первая попытка проведения ЭКО, наличие показаний для проведения программы ЭКО (приказ МЗ РФ № 107н от 30.08.2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»), в контрольной группе -предполагаемые первые роды.
Критерии исключения из группы: возраст до 35 лет, предыдущие неудачные попытки проведения ЭКО, наличие противопоказаний для проведения ЭКО, СГЯ в анамнезе. В контрольной группе - наличие хронических или гинекологических заболеваний, которые могли повлиять на течение беременности или требовали медикаментозной коррекции.
Исследование содержания эстрадиола проводилось у всех 224 женщин. У женщин основной группы мониторирование содержания эстрадиола 17в (Э) осуществлялось на 2-3 день цикла, на 4-й день стимуляции овуляции, при достижении доминантным фолликулом 15-17 мм, в день пункции яичника, в день переноса эмбриона, на 3-5-7 день и на 14 день после переноса эмбриона. В контрольной группе определение уровня эстрадиола проводилось на 2-3 день овуляторного нормального цикла и при достижении доминантным фолликулом размера в 15-17 мм.
Кроме того, у пациенток в программе ЭКО проводилось определение уровня хориониче-ского гонадотропина, который определялся на 14 день после переноса эмбриона. У женщин контрольной группы определение уровня хорионического гонадотропина осуществлялось на 5-7 день задержки менструации при наличии положительного теста на беременность.
Определение уровня гормонов в крови определялось в планшетном иммуноферментном анализаторе 81а1Бах 3200 (Awarenes, США). Для определения содержания гормона в сыворотке крови мы использовали: наборы реагентов Бета-субъединица хорионического гонадо-
тропина (ИммуноФА-бета-ХГч), субстрат - ТМБ 1220, ИФ 02-08 Эстрадиол (ИммуноФА-Эстрадиол), субстрат - ТМБ 2600.
Все результаты проведенных исследований были обработаны при помощи персонального компьютера Intel J1800I-C в среде Windows 7 c применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel) и Statistika, 10 (русскоязычная версия). Достоверность различий между показателями оценивалась t-критерием Фишера-Стьюдента. Кроме того, применялись тесты расхождения между двумя усреднениями (Реброва О.Ю., 2002).
Результаты исследования и их обсуждение. Исследования эстрадиола, как основного гормона, отражающего динамику роста фолликулов в протоколах ЭКО, определяли в сопоставлении с данными УЗИ. При задержке менструации после подсадки эмбриона определяли уровень ХГЧ.
Полученные результаты мы оценивали в пределах нормативов, предоставляемых лабораторией, в которой поводились исследования.
Так, нормальными показателями эстрадиола-17-в по данным лаборатории считаются показатели в пределах 119,0 642,0 пмоль/л (для женщин репродуктивного возраста).
Показатели динамики эстрадиола в сопоставлении с данными ПАФ на 2-3 день менструального цикла, а также при достижении доминантным фолликулом 15-17 мм представлены в таблице 1.
Таблица 1
Среднее содержание эстрадиола в сыворотке крови в сопоставлении с ПАФ у женщин основной группы
до начала стимуляции (М ± т, пмоль/л)
Группы женщин Содержание эстрадиола-17- в
ПАФ <10 ПАФ 11-25 ПАФ >26
Основная группа(n = 152) 88,4 ± 2,6 211,3 ± 2,8 327,2 ± 2,1
Контрольная группа (n = 72) 93,2 ± 3,1 265,4 ± 4,1 341,3 ± 3,2
р1-2 > 0,05 < 0,001 < 0,001
Примечание: р1-2 - показатель достоверности различия данных у женщин сравниваемых групп.
У женщин основной группы со сниженным числом антральных фолликулов (рис. 1) среднее содержание эстрадиола-17-в составило 88,4 ± 2,6 пмоль/л, что практически не отличалось от данных контрольной группы в аналогичный день цикла 93,2 ± 3,1 пмоль/л (р > 0,05). Что касается женщин с нормальным содержанием антральных фолликулов (рис. 2), то в основной группе у таких женщин уровень эстрадиола-17-в был достоверно ниже, чем в группе контроля и составил 211,3 ± 2,8 пмоль/л против 265,4 ± 4,1пмоль/л, соответственно (р < 0,001). Те же тенденции были отмечены и в отношении женщин с высоким фолликулярным резервом (рис. 3) - в основной группе среднее содержание эстрадиола-17-в было 327,2 ± 2,1 пмоль/л, в контрольной - 341,3 ± 3,2 пмоль/л (р < 0,001).
Далее, для понимания механизмов развития СГЯ у женщин старшей репродуктивной группы в протоколах ЭКО, нами были сопоставлены уровни эстрадиола и ХГЧ у женщин в процессе проведения стимуляции овуляции.
Отметим, что схема стимуляции овуляции подбиралась индивидуально, в зависимости от овуляторного резерва и анамнестических указаний на гинекологическую патологию.
Б1ЕМЕ№ ЕС9 Л I
20
ОРГЧ / Б 15 М Пг 30 (1Ь I ОР 60
ЯС ОН
:-0=2в 7 тт -0=13 О тт Ф 0=20 5 тт ">0=7.6 тт
Рис. 1. УЗ исследование больной А. (основная группа). Сниженное число антральных фолликулов. Собственное наблюдение
Рис. 2. УЗ исследование больной С. (основная группа). Умеренное число антральных фолликулов. Собственное наблюдение
Рис. 3. УЗ исследование больной Л. (основная группа). Высокий фолликулярный резерв с наличием доминантного фолликула. Собственное наблюдение
В качестве триггера овуляции у всех женщин использовались препараты ХГЧ в стандартных дозировках. Вместе с тем, в зависимости от ответа на стимуляцию подсадка эмбрионов, у части женщин (65 - 42,8 %) осуществлялась не в стимулируемом цикле, а в следующем за ним для предотвращения СГЯ в процессе развития гестации.
Всем женщинам в протоколе проводилась поддержка лютеиновой фазы цикла прогестероном.
Отметим, что беременность наступила у 59 женщин основной группы (38,8 %).
СГЯ в процессе стимуляции овуляции и последующей беременности развился у 40 пациенток (26,3 %). В легкой форме (тяжесть внизу живота, УЗ признаки жидкости в заднем своде влагалища, объем яичников менее 5 см3, повышение массы тела до 2 кг) СГЯ диагностирован у 27 (17,7 %) пациенток, средняя степень тяжести (тошнота, рвота, повышение массы тела до 3 кг, видимые отеки, боли внизу живота, объем яичников 6-12 см3, диарея) у 11 (7,2 %) женщин, тяжелая степень СГЯ (диспептические расстройства, асцит, объем яичников боле 12 см3, лабораторные изменения гемостаза, биохимических показателей) - 2 (1,3 %) женщины. Кроме того, ранний СГЯ был определен у 14 женщин (из которых у 7 наступила и прогрессировала беременность), поздний - у 24 женщин (беременность наступила у всех).
Укажем, что среднетяжелые и тяжелые формы СГЯ были преимущественно поздними и развивались вместе с прогрессирующей беременностью. Исследования динамики содержания эстрадиола-17-в в процессе проведения протокола ЭКО отражены в таблице 2.
Таблица 2
Среднее содержание эстрадиола-17-Р в сыворотке крови женщин основной группы
в протоколе ЭКО (М ± т)
Группы женщин Содержание эстрадиола-17-Р (пмоль/л)
2-3 день цикла 4-й день стимуляции УЗИ 15-17 мм фолликул Пункция фолликулов 3-5-7 дни ПЭ 14 день ПЭ
Основная группа (п = 152) 115,3 ± 11,5 352,8 ± 10,3 3562,7 ± 118,2 3894,6 ± 104,5 1732,1 ± 98,7 524,4 ± 18,2
Контрольная группа (п = 72) 186,4 ± 12,4 - 1020,6 ± 126,3 - - 980,6 ± 68,4
р1-2 < 0,001 - < 0,001 - - < 0,001
Примечание: р1-2 - показатель достоверности различия данных у женщин сравниваемых групп.
ХГЧ на 14 день ПЭ был в среднем 56,3 ± 2,8мМЕ/мл.
Отметим, что поскольку именно ХГЧ считается пусковым механизмом в развитии СГЯ, его значения у женщин основной группы с развившимся СГЯ, были нами рассмотрены в сопоставлении с данными эстрадиола и в зависимости от успешности проведенного протокола ЭКО.
Укажем, что на 2-3 день цикла у пациенток в основной группе уровень эстрадиола-17-в (115,3 ± 11,5 пмоль/л) был достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (186,4 ± 12,4 пмоль/л) (р < 0,001).
Далее, по мере проведения протокола ЭКО у женщин в основной группе уровень эстра-диола постепенно увеличивался пропорционально фолликулярному ответу на стимуляцию и в среднем составил 3562,7 ± 118,2 пмоль/л, в контрольной группе этот показатель был достоверно ниже 1020,6 ± 126,3 пмоль/л (р < 0,001), что обусловлено числом фолликулов, достиг-
ших 15-17 мм в диаметре. Закономерно, что у женщин в естественном цикле число фолликулов, достигших зрелости, достоверно меньше.
К моменту пункции уровень эстрадиола в основной группе достиг 3894,6 ± 104,5 пмоль/л, что достоверно не отличалось от предыдущего показателя. Далее, на 3-5-7 день ПЭ значения эстрадиола у женщин основной группы снизилось практически в 2 раза и составили 1732,1 ± 98,7. Мы связали это снижение с отсутствием наступления беременности у части женщин основной группы, а именно у 93 (61,2 %) пациенток.
Далее, к 14 дню цикла ситуация изменилась на противоположную: у женщин контрольной группы наступила беременность и уровень содержания эстрадиола удерживался в пределах 980,6 ± 68,4 пмоль/л, в то время, как у женщин основной группы за счет того, что у 93 (61,2 %) пациенток попытка ПЭ была неудачной - уровень эстрадиола значительно снизился и в среднем составил 524,4 ± 18,2 пмоль/мл (р < 0,001).
Средние данные содержания ХГЧ женщин основной группы были мало информативны, поскольку у 93 (61,2 %) из них беременность не наступила и никаких клинических проявлений СГЯ отмечено не было.
Отметим, что опираясь на стандарты лаборатории - уровень ХГЧ в этом сроке беременности (или дне после ПЭ) находится в пределах 29-170 мМЕ/мл. У женщин основной группы, у которых развился СГЯ, значения ХГЧ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Так, у женщин с легкой степенью СГЯ значение ХГЧ в среднем составило 91,2 ± 1,8 мМЕ/мл, в то время, как в контрольной группе оно было 58,4 ± 4,1 мМЕ/мл (р < 0,001). Что касается сред-нетяжелой формы, то тут средние значения ХГЧ были в пределах 153,6 ± 1,4 мМЕ/мл, а в тяжелой форме - еще выше - 166,3 ± 1,6 мМЕ/мл. Отметим, что у тех пациенток, у которых отмечена среднетяжелая и тяжелая форма позднего СГЯ уровень ХГЧ почти в 2 раза выше показателей контрольной группы.
Сопоставления уровней ХГЧ с показателями эстрадиола отражены на рисунке 4.
Рис. 4. Показатели содержания ХГЧ и эстрадиола в сыворотке крови у женщин с СГЯ
на 14 день от момента ПЭ
По данным, приведенным на рисунке 4, видно, что у женщин с СГЯ при наступлении беременности (а это все женщины с средними и тяжелыми проявлениями синдрома) определяющее значение имеет уровень хорионического гонадотропина, в то время, как концентрация эстрадиола не имеет достоверных различий с показателями контрольной группы. Что касается СГЯ легкой степени, то значения эстрадиола у небеременных женщин компенсируются высокими значениями пациенток с наступившей гестацией и подтверждают предположение о том, что именно уровень ХГЧ играет ключевую роль в развитии СГЯ.
Вывод. Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать вывод о том, что у женщин позднего репродуктивного возраста, несмотря на сниженные показатели овариаль-ного резерва, при проведении ЭКО возможен гиперактивный ответ, который проявляется развитием СГЯ. При этом определяющее значение имеет изменение уровня ХГЧ, который повышен почти в 2 раза по сравнению с показателями наступления беременности в естественном цикле.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Калинина Е.А. Опыт применения «мягких» схем стимуляции суперовуляции у пациенток группы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников / Е.А. Калинина, М.В. Эбзеева, Л.Н. Кузьмичев // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 60-64.
2 Корнеева И.Е. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников. Федеральные клинические рекомендации / И.Е. Корнеева, Е.А. Калинина, Т.Т. Сароян, В.Ю. Смольникова, К.Г. Серебренникова, А.В. Пырегов, Г.Т. Сухих. - М.: Российское общество акушеров-гинекологов, 2013.
3 Сафронова Е.В. Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилак- тика) : дис. ... канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2008. - 150 с.
4 Стрельченко Д.А. Предикторы синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО / Д.А. Стрельченко, С.Г. Перминова, А.Е. Донников // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 10. - С. 19-26.
5 Виноградова Л.В. Гормональные особенности циклов ЭКО, стимулированных человеческим менопаузаль-ным гонадотропином и рекомбинатным ФСГ в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона / Л.В. Виноградова, Н.Г. Мишиева, А.Н. Абубакиров и др. // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 11. -С. 88-95.
6 Grow D. GnRH agonist and GnRH antagonist protocols: comparison of outcomes among good-prognosis patients using national surveillance data / D. Grow, J.F. Kawwass, A.D. Kulkarni, T. Durant, D.J. Jamieson, M. Macaluso // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - T. 29 (3). - P. 299-304.
7 Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Sta-tistica. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
8 Целкович Л.С., Кравцова О.А., Верховникова Т.С. Экстракорпоральное оплодотворение: морфологические критерии готовности эндометрия к имплантации // Аспирантский вестник Поволжья. - 2017. - № 1-2. -С. 43-46.
9 Целкович Л.С., Рогачев В.С. Репродуктивная функция у женщин, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 24.
Рукопись получена: 19 июля 2017 г. Принята к публикации: 22 июля 2017 г.
