CC BY
102УДК 618.177-089.888.11
СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ
ЯИЧНИКОВ
В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
Ю. А. Петров, А. Г. Алехина, А. Е. Блесманович
Аннотация. На сегодняшний день количество бесплодных браков растет, поэтому вспомогательные репродуктивные технологии имеют особую актуальность. Экстракорпоральное оплодотворение является наиболее распространенным методом лечения бесплодия и обладает высокой эффективностью, которая все же вариабельна в каждом конкретном случае. Но экстракорпоральное оплодотворение несет с собой некоторые риски развития определенных осложнений, в том числе синдрома гиперстимуляции яичников. Показано, что возникновение данного синдрома зависит от наличия у пациентки определенных факторов риска, а также от протокола стимуляции яичников, выбранного для женщины, и дозы хорионического гонадотропина. Существует несколько схем стимуляции овуляции, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. Основное звено патогенеза синдрома гиперстимуляции яичников — высокая концентрация фактора
роста эндотелия сосудов, который повышает проницаемость сосудистой стенки, приводя к генерализованным отекам, метаболическим нарушениям, гиповолемии, а в тяжелых случаях — к полиорганной недостаточности. Также данный синдром протекает с повышенным тромбообразованием, что несет угрозу жизни женщины. Доказано, что легкое течение синдрома гиперстимуляции яичников встречается почти у всех пациенток. Лечение данного синдрома симптоматическое и зависит от степени тяжести. Показано, что существуют способы профилактики развития синдрома гиперстимуляции яичников, но на сегодняшний день нет достоверных данных об их эффективности.
Ключевые слова: бесплодие, вспомогательные репродуктивные технологии, синдром гиперстимуляции яичников, беременность, хорионический гонадотропин, сосудистый эндо-телиальный ростовой фактор.
OVARIAN HYPERSTIMULATION SYNDROME IN THE PROGRAM OF THE EXTRACORPORAL
FERTILIZATION
Yu. A. Petrov, A. G. Alekhina, A. E. Blesmanovich
Annotation. To date, the number of infertile marriages is growing, so assisted reproductive technologies are of particular relevance. In vitro fertilization is the most common method of infertility treatment of all art and has high efficiency, which is still variable in each case. But in vitro fertilization carries some risks of certain complications, including ovarian hyperstimulation syndrome. It is shown that the occurrence of this syndrome depends on the presence of certain risk factors in the patient, as well as on the ovarian stimulation protocol chosen for the woman and the dose of chorionic gonadotropin. There are several schemes of stimulation of ovulation, each of which has its advantages and disadvantages. The main link in the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome is a high
concentration of vascular endothelial growth factor, which increases the permeability of the vascular wall, leading to generalized edema, metabolic disorders, hypovolemia, multiple organ failure in severe cases. Also this syndrome occurs with increased thrombosis, which threatens the life of a woman. It is proved that the mild course of ovarian hyperstimulation syndrome occurs in almost all patients. Treatment of this syndrome is symptomatic and depends on the severity. It is shown that there are ways to prevent the development of ovarian hyperstimulation syndrome, but to date there is no reliable data on their effectiveness.
Keywords: infertility, assisted reproductive technologies, ovarian hyperstimulation syndrome, pregnancy, chorionic gonadotropin, vascular endothelial growth factor.
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) на сегодняшний день являются достаточно частым методом зачатия ребенка, что обусловлено растущим процентом бесплодных женщин. Около 20% женщин сталкиваются с различными проблемами при зачатии ребенка. В России 4,5 миллиона женщин имеют бесплодие [16]. Причины, приводящие к невозможности иметь детей, разнообразны. В наше время растет тенденция к позднему материнству, многие женщины откладывают рождение детей на более поздний возраст. Таким образом, в наши дни средние возрастные границы рождения первенца сместились с 25 лет на 30. Было доказано, что с воз-
растом у женщин увеличивается риск развития органической патологии, препятствующей нормальному возникновению беременности, ухудшается качество половых клеток. Одной из наиболее частых причин бесплодия является отсутствие овуляции как следствие нарушений в работе эндокринной системы.
При проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) используются различные методики стимуляции яичников [1]. Существует протокол применения антагонистов гонадотропин-релизинг-гормона, который имеет своей целью подавление эндогенной секреции люте-инизирующего гормона. Начинают ведение данного протокола за 2 не-
дели до пункции фолликула. Сначала пациентка получает терапию го-надотропинами, затем, на 6—8 день приема — антагонисты гонадотро-пин-релизинг-гормона. Также существует длинный протокол стимуляции яичников. В этом случае применяются агонисты гонадотропин-релизинг-гормона. Целью данного способа также является подавление выделения лютеинизирующего гормона. Но в данном случае в первую очередь вводятся агонисты гонадо-тропин-релизинг-гормона в течение 1,5—2 недель, а затем — гонадотроп-ный гормон. Забор яйцеклеток осуществляется на 3—4 неделе после начала терапии. Также практикуется ведение ультрадлинного протокола,
ГИНЕКОЛОГИЯ
при котором перед ведением гонадо-тропного гормона агонисты гонадо-тропин-релизинг-гормона вводятся в течение 2—3 месяцев. При коротком протоколе терапия длится всего 2 недели. Введение агонистов начинают в начале менструации. Наиболее старым способом является ЭКО в естественном цикле или с минимальной стимуляцией [2].
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из осложнений при проведении ЭКО. Данный синдром является следствием воздействия на гонады больших доз гонадотропинов. Частота встречаемости СГЯ колеблется в пределах от 0,5 до 23%. Тяжелое течение СГЯ встречается у 4% женщин.
Вероятность развития СГЯ зависит от многих факторов риска. Риск выше у женщин до 35 лет, худощавого телосложения, если имеется недостаточность гипоталамуса и гипофиза, высокий уровень антимюл-лерова гормона, что обусловлено повышенным овариальным резервом, синдром склерополикистозных яичников в сочетании с гиперандрогене-мией, повышенная реакция яичников на стимуляцию (15—20 яйцеклеток), высокий уровень эстрогена на момент проведения стимуляции (более 1100 нг/л). Также риск развития СГЯ увеличивается при наступлении беременности в результате проведения ЭКО и при наличии СГЯ в анамнезе у пациентки в результате ранее проведенных стимуляций. Также риск развития СГЯ при длинном протоколе и индукции овуляции с помощью ХГЧ выше по сравнению с протоколом применения антагонистов и аго-нистов гонадотропного-релизинг-гор-мона [3, 4].
При стимуляции выхода яйцеклетки используется высокий уровень ХГЧ, который стимулирует клетки желтого тела, вследствие чего усиливается секреция эндотелиального фактора роста (VEGF), повышается количество рецепторов к данной молекуле. Из-за повышенной концентрации VEGF и большей чувствительности к нему увеличивается проницаемость сосудов, стимулируется новообразование сосудов и процессы пролиферации. Концентрация эндотелиального фактора роста увеличивается постепенно с ростом
доминантного фолликула, максимальное его количество наблюдается в периоде расцвета желтого тела. Из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки наблюдается экссудация жидкой части крови и электролитов, вследствие чего в крови можно увидеть гипопротеинемию, гемоконцентрацию, дисэлектроли-темию. Пропотевание жидкости происходит также в грудную и брюшную полости, развивается гидроперикард, асцит, анасарка [5].
На протяжении большого количества лет для стимуляции яичников применяется препарат кломифена цитрат. Имея антиэстрогенную активность, данное средство связывается с рецепторами к эстрогенам, блокируя их биологические эффекты, вследствие чего увеличивается продукция гонадотропин-релизинг-гормона по принципу обратной связи. В дальнейшем повышается секреция фолликулостимулирующего и лю-теинизирующего гормонов, что стимулирует рост фолликулов. Таким образом, создаются условия для ги-перэстрогенемии. Было доказано, что высокие концентрации эстрогенов способствуют увеличению количества фибриногена, D-димера, V и VII факторов свертывающей системы крови. В сумме с упомянутой ранее гемоконцентрацией возникает состояние гиперкоагуляции, приводящее к тромбообразованию. Тромбы имеют специфическую локализацию: вены шеи и верхних конечностей [6]. В случае наступления беременности вырабатывающийся хорионический гонадотропин потенцирует перечисленные изменения в крови. При отягощенном анамнезе и сопутствующих заболеваниях крови риск развития тромбоэмболий увеличивается. А. К. Rao с соавторами доказали, что у женщин с СГЯ тромбозы возникают в 20—30 раз чаще, чем в общей популяции [7, 8].
Синдром гиперстимуляции яичников имеет три степени тяжести.
Легкое течение СГЯ характеризуется увеличением размеров яичников до 8 см, пропотеванием жидкости в брюшную полость; при этом окружность живота увеличивается незначительно. Лабораторные показатели находятся в пределах нормы. Легкое течение СГЯ наблюдается
практически у всех женщин, прибегнувших к стимуляции яичников.
При умеренной степени тяжести наблюдаются те же симптомы, что и в предыдущем случае, в анализе крови гематокрит повышается до верхней границы нормы. Яичники могут увеличиваться до 12 см.
При тяжелом течении СГЯ яичники увеличиваются в размерах до 15 см за счет множественных кист. Наблюдается снижение общего белка в крови (менее 60 г/л) и альбумина (менее 24 г/л), повышаются значения печеночных ферментов и билирубина. Гематокрит выходит за пределы нормы. Клинически у женщины: затруднение дыхания, учащение сердцебиения, выпот в плевральную и брюшную полости, олигурия. Исходом тяжелой степени СГЯ может быть критическая форма, которая сопровождается развитием пре-ренальной формы острой почечной недостаточности, отеком легких, респираторным дистресс-синдромом, тромбоэмболией легочной артерии, что может привести к летальному исходу.
Лечение СГЯ симптоматическое и зависит от степени его тяжести.
При первой (легкой) степени: клиническое обследование каждые 2—3 дня, увеличение потребляемой жидкости до 2—3 л/сутки, белковая диета, при необходимости — использование малых доз гепарина.
При второй степени тяжести: лабораторное и клиническое обследование каждые 1—3 дня. Необходимо отслеживать показатели гематокри-та, коагулограммы, значения содержания белка и электролитов в крови. Проводится ежедневное взвешивание для выявления отеков, измерение окружности живота, проведение аускультации легких, контроль диуреза. Подкожно вводят прямые антикоагулянты [9, 10].
В случае возникновения тяжелой степени СГЯ необходима госпитализация в стационар. Проводят профилактику тромбообразования в виде ношения компрессионных чулок, введения прямых антикоагулянтов, осуществляют ежедневный контроль лабораторных показателей (гематокрит, уровень белка, электролитов, креатинина, мочевины
в крови, коагулограмма). Количество потребляемой жидкости ограничивают до 500—1000 мл, проводят контроль диуреза. При возникновении гипопротеинемии и гипоальбумине-мии внутривенно вводят альбумин. Для лечения асцита используют эвакуацию выпота из брюшной полости. При этом не следует удалять более 1,5 литров жидкости одномоментно с целью предупреждения резкого колебания перитонеального выпота [11].
От уровня гематокрита зависит выбор препаратов.
При гематокрите менее 40% в сочетании с олигурией менее 50—100 мл/час вводят фуросемид по схеме: 10 мг каждые 6 часов.
При уровне гематокрита 40—45% инфузионную терапию начинают с введения кристаллоидных растворов в объеме 500 мл, а затем применяют коллоидные растворы в количестве 1 л.
Если гематокрит достигает 45%, то вводят 1 л кристаллоидных растворов (раствор Рингера, стерофун-дин), а в последующем — 1,5 л коллоидных. После проведения данных мероприятий дальнейшая тактика зависит от состояния женщины и показателей клинико-лаборатор-ного обследования (артериальное давление, ЭКГ, уровень гематокри-та, контроль диуреза). Если диурез восстановился, а гематокрит достиг уровня 40%, то инфузионную терапию прекращают для предотвращения ухудшения состояния пациентки вследствие гиперволемии. На фоне увеличения ОЦК возможно парадоксальное снижение диуреза, поэтому практикуется назначение лазикса в таком случае.
Также при гематокрите более 45% и олигурии менее 50—100 мл/час используют введение с помощью пер-фузора дофамина, который, стимулируя специфические рецепторы, расширяет почечные сосуды, что приводит к увеличению их кровенаполнения [12].
Профилактика требует знания факторов риска. Если профиль риска высокий, то следует воспользоваться протоколом с применением антагонистов гонадотропин-релизинг-гор-мона и отказаться от введения ХГЧ в лютеиновой фазе [13]. Также с целью профилактики применяют отказ от переноса эмбрионов для предупреждения продукции эндогенного ХГЧ (например, при созревании большого количества фолликулов). Дополнительно практикуется:
• отсрочка стимуляции (инъекции гонадотропных гормонов прекращают к моменту запланированной индукции овуляции, ХГЧ вводят спустя
3 дня, когда уровень эстрадиола снижается до 11000 пмоль/л);
• введение внутривенно 50 г альбумина к моменту аспирации содержимого фолликула;
• для блокады рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия вводят агонисты рецепторов дофамина, начиная со дня аспирации содержимого фолликула ежедневно в течение 3 недель. В качестве упомянутых веществ может использоваться каберголин, который ингибирует фосфорилирование рецепторов VEGF, препятствуя повышению проницаемости сосудистой стенки.
Значение данных профилактических мер неоднозначно, отсрочка стимуляции не может продолжаться более трех дней, иначе снижается вероятность наступления беременности; эффективность двух других методов до конца не изучена [14, 15].
Необходимо отличать СГЯ от лю-теиновой гиперреакции, которая сопровождается двусторонним увеличением яичников в период беременности за счет образования множественных лютеиновых кист и нарастающей гиперандрогенемии, особенно у женщин с синдромом склерополикистозных яичников. Встречается достаточно редко.
В наши дни неуклонно растет количество бесплодных пар [16], в связи с чем участились случаи обращения к процедуре ЭКО. Данный метод лечения бесплодия подходит многим парам и для кого-то является единственной возможностью осуществить свою репродуктивную функцию, но также может иметь возможные тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. СГЯ является одним из таких осложнений [17]. В каждом индивидуальном случае имеется определенный уровень риска развития данного синдрома. Поэтому необходимо учитывать это при выборе протокола стимуляции для каждой конкретной пациентки. Также существуют меры профилактики развития СГЯ, которые помогают снизить частоту встречаемости данного состояния. При возникновении СГЯ первостепенное значение имеет своевременная постановка диагноза, мониторинг состояния пациентки и рациональные подходы к лечению, что поможет уменьшить количество фатальных случаев.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ветров В. В., Васильев В. Е., Иванов Д. О. и др. Синдром гиперстимуляции яичников (клиническое наблюдение) // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - Т. 3. - №2. - С. 61-65.
2. фон Вольф М., Штуте П. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина. - М.: МЕДпресс-информ, 2017.
3. Маясина Е. Н., Обоскалова Т. А. Синдром гиперстимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения // Уральский медицинский журнал. - 2010. - №3. - С. 74-76.
4. Ермоленко К. С., Радзинский В. Е., Хамошина М. Б. Контролируемая гиперстимуляция в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с ановуляторным бесплодием: чем меньше, тем лучше? // Доктор.Ру. - 2017. - №9. - С. 69-73.
5. Воротникова С. Ю. Применение каберголина для профилактики и лечения синдрома гиперстимуляции яичников // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №4. - С. 48-50.
6. Бицадзе В. О., Акиньшина С. В., Андреева М. Д. Тромбоэмболические осложнения, связанные с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Синдром гиперстимуляции яичников // Практическая медицина. - 2013. - №7. - С. 20-31.
7. Rao A. K., Chitkara U., Milki A. A. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report // Hum. Reprod. -2005. - 12. - P. 3307-3312.
8. Абрамян Г. Р. Профилактика тромбозов в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Практическая медицина. - 2017. - №7. - С. 143-146.
9. Таскина О. А. Сравнительная эффективность препаратов аналогов агониста гонадотропин-релизинг-гормона (диферелина и лей-прорелина) в циклах ЭКО у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников в периоде после трансвагинальной пункции // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - №3. - С. 9-10.
V^jHJ/iH ПЕРИНАТОЛОГИЯ
ЛИТЕРАТУРА
10. Куликов А. В., Шифман Е. М., Портнов И. Г. Интенсивная терапия синдрома гиперстимуляции яичников (клинические рекомендации) // Анестезиология и реаниматология. — 2015. — №1. — С. 73—76.
11. Морозова И. С., Добровольский М. С., Гайдуков С. Н. Особенности ведения пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — №5. — С. 139—140.
12. Щербакова Л. Н., Иванова Н. В., Бугеренко А. Е. Предупреждение развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения // Российский медицинский журнал. — 2015. — №1. — С. 28—31.
13. Сафронова Е. В., Кудрявцева Л. И., Пастухова Е. А. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник СамГУ. — 2007. — №9. — С. 384—390.
14. Комиссарова Ю. В., Гарданова Ж. Р. Прогнозирование и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — №3. — С. 8—9.
15. Корнеева И., Веряева Н. Комплексная терапия при синдроме гиперстимуляции яичников // Врач. — 2006. — №9. — С. 54—56.
16. Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. — 312 с.
17. Алехина А. Г., Петров Ю. А., Блесманович А. Е. Синдром гиперстимуляции яичников в реалиях нашего времени // Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. — 2018. — Т. 20. — №4. — C. 22—26.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, кафедра акушерства и гинекологии №2, г. Ростов-на-Дону. Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru. Алехина Анжела Геннадьевна — соискатель. Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель.
НАТИВНОЕ ГРУДНОЕ МОЛОКО —
НЕОБХОДИМОЕ УСЛОВИЕ ДЛЯ ВЫХАЖИВАНИЯ НЕДОНОШЕННОГО РЕБЕНКА
Н. В. Землянская
Аннотация. В статье подчеркивается важная роль нутри-тивной поддержки для выхаживания недоношенных новорожденных. Исключительный приоритет в качестве субстрата при вскармливании недоношенных детей имеет сцеженное грудное молоко и молозиво. Нативное грудное молоко является и питанием, и лечением, так как содержит иммуноглобулины
и биологически активные вещества, обеспечивающие защиту ребенка от инфекций.
Ключевые слова: нутритивная поддержка, недоношенные новорожденные, грудное молоко, некротизирующий энтероколит.
NATIVE BREAST MILK — THE NECESSARY CONDITION FOR THE CARE OF AN UNMOTHER CHILD
N. V. Zemlyanskaya
Annotation. The article emphasizes the important role of nutritional support in caring for premature newborns. Extrusive breast milk and colostrum have an exceptional priority as substrates
for feeding premature babies. Native breast milk is both nutrition and treatment, as it contains immunoglobulins and biologically active substances that protect the baby from infections.
Keywords: nutritional support, premature newborns, breast milk, necrotizing enterocolitis.
Все прекрасное в человеке — от лучей солнца
и от молока Матери.
Быстро растущие успехи отечественной неонатологии привели к тому, что в общей популяции новорожденных доля детей, родившихся раньше срока, становится все более ощутимой. Недоношенные новорожденные требуют особых условий выхаживания, лечения, диспансерного наблюдения многими специалистами в течение достаточно длительного времени [1]. Ростовский областной «Перинатальный центр» — медицинское учреждение, в котором новорожденным предоставляется высокотехнологичная помощь. Оснащенность Центра нацелена на выхаживание недоношенных новорожденных, в том числе с экстремально низкой и очень
низкой массой тела при рождении. Задача — достижение цели с минимальными потерями и максимальным результатом — вынуждает искать новые перспективные пути повышения качества лечения и снижения агрессивности лечебных мероприятий. Первоначальная задача — повысить выживаемость у глубоконедоношенных новорожденных — трансформировалась в повышение качества жизни и уменьшение инвалидности у выживших младенцев. На современном этапе приоритетным направлением в выхаживании недоношенных является поиск и внедрение в широкую практику методик, снижающих инвазивность проводимой терапии. Наряду с современными
М. Горький
перинатальными технологиями сюда входит и питание новорожденных — нутриционная терапия.
Нутриционная поддержка — это базисный метод как интенсивного лечения, так и в целом выхаживания недоношенных новорожденных, который может позволить избежать ряда болезней, типичных для недоношенных детей (например, таких заболеваний, как анемия и остеопения недоношенных) [1]. В лечении же тех заболеваний, предупредить которые не удалось, соответствующее питание имеет, без преувеличения, терапевтическое значение: оно снижает вероятность тяжелого течения брон-холегочной дисплазии и ретинопатии недоношенных [1, 4]. Нутритивные
