CC BY
139
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-4-22-26
УДК 618.177-089.888.11
СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В РЕАЛИЯХ НАШЕГО ВРЕМЕНИ
Алехина А.Г., Петров Ю.А., Блесманович А.Е.
ФГБОУ ВО РостГМУМинздрава России, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Аннотация. Показано, что на современном этапе количество браков, сталкивающихся с диагнозом бесплодие, постоянно растет. Одним из способов лечения стерильности являются вспомогательные репродуктивные технологии, в том числе экстракорпоральное оплодотворение. Последнее сопровождается стимуляцией яичников с целью получения гиперовуляции. Рассмотрено, что для стимуляции гонад существуют различные схемы, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. Доказано, что одним из осложнений данной процедуры является синдром гиперстимуляции яичников. Основным звеном патогенеза упомянутого синдрома является повышение продукции фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки. Также при синдроме гиперстимуляции яичников наблюдается повышенная способность крови к тромбообразованию, что может привести к летальному исходу. Установлено, что имеются факторы риска, которые могут способствовать развитию синдрома гиперстимуляции яичников у определенных пациенток. Существует классификация данного синдрома по срокам возникновения и по степени тяжести. Доказано, что легкая степень синдрома гиперстимуляции яичников встречается почти у всех женщин, обращающихся к процедуре экстракорпорального оплодотворения. В зависимости от степени тяжести назначается соответствующее лечение пациенток. Показано, что существуют способы профилактики развития синдрома гиперстимуляции яичников, но на сегодняшний день нет достоверных данных об их эффективности.
Ключевые слова: синдром гиперстимуляции яичников, экстракорпоральное оплодотворение, беременность, сосудистый эндотелиальныйростовой фактор.
Во всем мире частота встречаемости бесплодных браков неуклонно растет. На сегодняшний день 1517% семей из всей популяции встречаются с проблемой невозможности зачатия ребенка. В Российской Федерации насчитывается около 4-4,5 миллионов женщин, которым был поставлен диагноз бесплодие [1]. Поэтому с каждым годом возрастает популярность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Причины возникновения бесплодия в каждом случае индивидуальны. Одной из них является увеличение возраста, в котором женщина хочет впервые иметь детей. Так на 2017 год возраст рождения первого ребенка возрос с 25 лет до 30. Одновременно с возрастом растет частота органической патологии, снижающей шансы на беременность. Также отдельное место занимает бесплодие, причиной которого являются эндокринные нарушения, часто сопровождающиеся отсутствием овуляции. Для преодоления данного состояния в программах экстракорпорального оплодотворения существуют различные схемы стимуляции выхода яйцеклетки. К таковым относится:
- протокол применения антагонистов гонадотро-пин-релизинг-гормона: используется с целью подавления эндогенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ). Антагонисты действуют немедленно, что
дает возможность вводить их тогда, когда необходимо предотвратить спонтанную секрецию ЛГ. Длительность данного протокола до выполнения пункции фолликула составляет около двух недель. Антагонисты гонадотропин-релизинг-гормона назначают на 6-8 день терапии гонадотропными гормонами (ГТГ);
- длинный протокол стимуляции яичников с применением агонистов гонадотропин-релизинг-гормона: используется также с целью подавления эндогенной секреции ЛГ. Требуется их введение до начала терапии ГТГ (за 1,5 - 2 недели) из-за эффекта «вспышки», который наблюдается при применении агонистов. Пункция фолликула проводится на 3-4 неделе от начала терапии. Незадолго до начала стимуляции могут появляться климактерические симптомы, связанные с уменьшением плотности рецепторов;
- ультрадлинный протокол: стимуляцию ГТГ начинают после терапии агонистами гонадотропин-релизинг-гормона в течение 2-3 месяцев. Используется при тяжелых формах эндометриоза;
- короткий протокол: также применяются агони-сты гонадотропин-релизинг-гормона. Наблюдаемый эффект «вспышки» дополняет стимуляцию ГТГ. Аго-нисты вводят в начале менструации, чтобы добиться достаточного эффекта до созревания фолликулов.
Длительность протокола до момента пункции - 2 недели;
- программа ЭКО в естественном цикле или с минимальной стимуляцией: ГТГ вводят в очень низкой дозе.
Сначала применяли только последний метод. С 1980-х годов появились агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, с помощью которых стало возможным подавлять преждевременный подъем ЛГ, который наблюдается в 20% стимулируемых циклов. Но агонисты сначала вызывают «вспышку» секреции ГТГ, а затем ее подавление через 5-7 дней. В этот период были разработаны длинный и короткий протоколы стимуляции гонад.
С 1990 стали применяться антагонисты гонадо-тропин-релизинг-гормона, которые подавляли секрецию ГТГ в течение 6 часов после их введения.
В исследованиях было показано, что вероятность наступления беременности при использовании различных протоколов варьирует незначительно [2]. Отличия наблюдаются в длительности терапии и в вероятности развития побочных эффектов.
Одним из осложнений процедуры ЭКО является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который развивается преимущественно после стимуляции гонад высокими дозами гонадотропинов. Частота встречаемости данного синдрома варьирует от 0,5 до 23%, а частота СГЯ, требующего госпитализации пациентки, составляет 1-4%. СГЯ определяется как ятрогенно вызванное состояние, в основе которого лежит гипе-рергический неконтролируемый ответ яичников на стимуляцию, вследствие чего гранулезные клетки яичников вырабатывают сверхфизиологические дозы эстрогенов.
Имеются определенные факторы риска, которые повышают вероятность развития СГЯ у пациентки. К таковым относятся:
• возраст менее 35 лет, низкий ИМТ (выше риск у худощавых женщин);
• гипоталамо-гипофизарная недостаточность;
• высокий овариальный резерв, обуславливающий повышенный уровень антимюллерова гормона и большое количество антральных фолликулов;
• СПКЯ в сочетании с гиперандрогенемией;
• мультифолликулярные яичники;
• высокий отклик на овариальную стимуляцию - 1520 фолликулов в результате стимуляции;
• повышенный уровень эстрадиола на момент индукции овуляции (более 4000 пмоль/мл или более 1100 нг/л);
• наступление беременности после переноса эмбрионов;
• наличие СГЯ в анамнезе предыдущих попыток ЭКО.
Также риск развития СГЯ при длинном протоколе и индукции овуляции с помощью ХГЧ выше по сравнению с протоколом применения антагонистов и аго-нистов гонадотропного-релизинг-гормона [3, 4].
В развитии СГЯ принято различать раннюю форму, которая возникает в первые дни (через 48 ч) после индукции овуляции как реакция на экзогенное введение ХГЧ, и позднюю форму, появляющуюся через 10 дней после индукции, когда вследствие удачной попытки ЭКО возникла беременность, сопровождающаяся выработкой эндогенного ХГЧ.
При высоком уровне ХГЧ, который наблюдается во время стимуляции овуляции, повышается количество молекул, входящих в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, цитокинов, эстрадиола, простагландинов. Но большее значение имеет сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), который вырабатывается лютеинизированными гранулезными клетками желтого тела. ХГЧ стимулирует последние, что сопровождается повышенной продукцией VEGF, который обладает способностью воздействовать на эндотелиальные клетки и повышать проницаемость сосудов, также стимулирует ангиогенез и процессы пролиферации. Дополнительно при увеличении содержания в крови ХГЧ повышается количество рецепторов к VEGF. Существует два вида таковых: VEGFR-1 (расположены на клетках эндотели-альной выстилки, трофобластических клетках, моноцитах, почечных мезангиальных клетках) и VEGFR-2 (локализованные также на мегакариоцитах и стволовых клетках гемопоэза). Активность VEGF возрастает по мере роста доминирующего фолликула и достигает апогея в периоде расцвета желтого тела. При взаимодействии высокой концентрации эндотелиального ростового фактора с соответствующими рецепторами повышается проницаемость сосудистой стенки, что сопровождается выходом жидкой части крови и электролитов за пределы сосудистого русла. Вследствие этого в последующем развивается синдром сосудистой утечки, гемоконцентрация, гипопротеинемия, дисбаланс электролитного состава крови. Также наблюдается пропотевание жидкости в грудную, брюшную и другие полости с формированием асцита, гидроторакса, гидроперикарда вплоть до анасарки [5].
При стимуляции выхода яйцеклетки из яичника в организме женщины создается состояние гиперэстро-генемии, что повышает свертываемость крови. Были проведены исследования, в ходе которых удалось выяснить, что уровень эстрадиола выше физиологических доз находится в прямой связи с концентрацией фибриногена, D-димера, V и VII факторов свертывающей системы крови, повышается устойчивость к
активированному белку С. При этом происходит снижение уровня антитромбина III и S-протеина. Дополнительным фактором можно считать уже упомянутое повышение гематокрита. Все перечисленные изменения в периферической крови увеличивают склонность к тромбообразованию, которое является основной причиной фатальных исходов при СГЯ. Также данные изменения потенцируются под воздействием ХГЧ в случае наступления беременности. Тромбозы часто имеют необычную локализацию: вены шеи и верхних конечностей, что нехарактерно для женщин, у которых беременность наступила без применения ВРТ [6]. Также риск описанных осложнений увеличивается при тромбофилических состояниях, отягощенном анамнезе по тромбозам. Rao А.К. и др. указали на то, что при СГЯ у 1 из 128 пациенток развиваются тромбоэмболии, что в 20-30 раз превышает показатель в общей популяции [7, 8].
Одним из факторов риска развития СГЯ является гиперпролактинемия, так как пролактин находится в корреляционной связи с уровнем сосудистого эндоте-лиального ростового фактора.
СГЯ классифицируется по степени тяжести. Так легкий СГЯ проявляет себя увеличением яичников до 8 см, асцитом с незначительным увеличением окружности живота, тошнота, но при этом наблюдается нормальное значение лабораторных показателей. Данное состояние наблюдается практически во всех циклах стимуляции суперовуляции.
Клиническим проявлением умеренной степени СГЯ считают более выраженные симптомы легкой формы и повышение гематокрита до верхней границы нормы, размеры яичника составляют 8-12 см.
Тяжелый СГЯ дополняется массивным асцитом, плевральным выпотом, одышкой, тахикардией, снижением АД, олигурией (менее 500 мл/сут), яичники увеличены до 12-15 см за счет множественных ки-стозных образований. Наружные половые органы отечны. В анализе периферической крови наблюдается выход гематокрита за пределы нормы, выраженная гипопротеинемия (общий белок менее 60 г/л, альбумин менее 24 г/л), повышение печеночных ферментов и уровня билирубина. При прогрессировании данного состояния возможно развитие жизнеугрожающей или критической формы СГЯ, которая сопровождается острой почечной недостаточностью (преренальная форма), отеком легких, респираторным дистресс-синдромом взрослых, ТЭЛА с летальным исходом.
Лечение при легкой степени включает в себя: контрольное клиническое обследование каждые 2-3 дня, количество потребляемой жидкости должно составлять 2-3 л/сут, при необходимости проводится лечение малыми дозами гепарина.
При умеренной степени: контрольное клиническое обследование каждые 1-3 дня, лабораторное (гемато-крит, коагулограмма, уровень альбумина и электролитов) - каждые 3 дня, ежедневное взвешивание и измерение окружности живота, обязательны контроль баланса жидкости и проведение аускультации (для исключения РДСВ). Подкожно вводят гепарин, при рвоте и болях симптоматическое лечение [9, 10].
При тяжелой форме необходима госпитализация. Проводят следующее лечение: для профилактики тромбозов - ношение эластических чулок, ежедневный контроль лабораторных анализов (гематокрит, коагулограмму, уровень альбумина и электролитов, а также показатели функции почек). Проводят контроль водного баланса. Количество потребляемой жидкости уменьшают до 500-1000 мл, обязательно введение гепарина. Если при проведении биохимического анализа крови выявляется гипоальбуминемия (менее 20 г/л) назначают в/в введение альбумина. В том случае, если асцит вызывает значительное ухудшение состояния пациентки или если одновременно имеется гидроторакс, асцитическую жидкость эвакуируют. Проводят лапароцентез для удаления выпота порциями с помощью продленного дренирования брюшной полости. Одномоментно не следует эвакуировать более 1,5 литров. Такой подход позволяет избежать резкого колебания перитонеального выпота и повторных оперативных вмешательств [11].
От уровня гематокрита зависит выбор препаратов. При гематокрите менее 40% в сочетании с олигурией менее 50-100 мл/час вводят фуросемид по схеме: 10 мг каждые 6 часов. Если гематокрит более 40%, то фуросемид не назначают, проводят введение 10% гидроксиэтилкрахмала в дозе 500-1000 мл/сут в течение 3 дней, что способствует удержанию жидкости в сосудистом русле и уменьшению ее транссудации. При гематокрите более 45% и олигурии менее 50-100 мл/час не назначают фуросемид, а вводят с помощью перфузора дофамин, который, стимулируя специфические рецепторы, расширяет почечные сосуды, что приводит к увеличению их кровенаполнения [12].
Профилактика требует знание факторов риска. Если профиль риска высокий, то следует воспользоваться протоколом с применением антагонистов гонадо-тропин-релизинг-гормона и отказаться от введения ХГЧ в лютеиновой фазе [13]. Также с целью профилактики применяют отказ от переноса эмбрионов для предупреждения продукции эндогенного ХГЧ (например, при созревании большого количества фолликулов). Дополнительно практикуется: • отсрочка стимуляции (инъекции гонадотропных гормонов прекращают к моменту запланированной индукции овуляции, ХГЧ вводят спустя 3 дня, когда уровень эстрадиола снижается до 11000 пмоль/л);
• введение внутривенно 50 г альбумина к моменту аспирации содержимого фолликула;
• для блокады рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия вводят агонисты рецепторов дофамина, начиная со дня аспирации содержимого фолликула ежедневно в течение 3 недель. В качестве упомянутых веществ может использоваться каберголин, который ингибирует фосфорилирование рецепторов VEGF, препятствуя повышению проницаемости сосудистой стенки.
Значение данных профилактических мер неоднозначно, отсрочка стимуляции не может продолжаться более 3 дней, иначе снижается вероятность наступления беременности, эффективность двух других методов до конца не изучена [14, 15].
Необходимо отличать СГЯ от лютеиновой гиперреакции, которая сопровождается двусторонним увеличением яичников в период беременности за счет образования множественных лютеиновых кист и нарастающей гиперандрогенемией, особенно у женщин с синдромом склерополикистозных яичников. Встречается достаточно редко.
Таким образом, в связи с ростом бесплодия в общей популяции возросла частота обращения к вспомогательным репродуктивным технологиям, в том числе и к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Данный метод зачатия в большинстве случаев является последней надеждой супружеских пар на возможность иметь ребенка. Но, несмотря на то, что на сегодняшний день ЭКО является наиболее эффективным методом лечения бесплодия, оно несет за собой определенные риски. Одним из таковых является синдром гиперстимуляции яичников, нередко приводящий к фатальным исходам. Поэтому к каждой конкретной пациентке необходим индивидуальный подход при выборе протоколов ЭКО, учитывая профиль риска женщины. Также необходимо использовать возможные меры профилактики развития данного синдрома, а при его возникновении особую значимость приобретает его современная диагностика и проведение адекватного лечения.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Петров Ю.А. Семья и здоровье. М.: Медицинская книга, 2014.
[2] Вольфф М. фон, Штуте П. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина. - М.: МЕД-пресс-информ, 2017.
[3] Маясина Е.Н., Обоскалова Т.А. Синдром гиперстимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения // Уральский медицинский журнал. 2010. №3. С. 74-76.
[4] Ермоленко К.С., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. Контролируемая гиперстимуляция в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с ано-вуляторным бесплодием: чем меньше, тем лучше? // Доктор.Ру. 2017. № 9. С. 69-73.
[5] Воротникова С.Ю. Применение каберголина для профилактики и лечения синдрома гиперстимуляции яичников // Ожирение и метаболизм. 2012. №4. С. 48-50.
[6] Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., Андреева М.Д. Тром-боэмболические осложнения, связанные с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Синдром гиперстимуляции яичников // Практическая медицина. 2013. №7. С. 20-31.
[7] Rao A.K., Chitkara U., Milki A.A. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod. 2005; 12: 3307-3312.
[8] Абрамян Г.Р. Профилактика тромбозов в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Практическая медицина. 2017. №7. С. 143-146.
[9] Таскина О.А. Сравнительная эффективность препаратов аналогов агониста гонадотропин-релизинг-гормона (диферелина и лейпрорелина) в циклах ЭКО у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников в периоде после трансвагинальной пункции // Вестник новых медицинских технологий. 2007. №3. С. 9.
[10] Куликов А.В., Шифман Е.М., Портнов И.Г. Интенсивная терапия синдрома гиперстимуляции яичников (клинические рекомендации) // Анестезиология и реаниматология. 2015. №1. С. 73-76.
[11] Морозова И.С., Добровольский М.С., Гайдуков С.Н. Особенности ведения пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. № 5. С. 139-140.
[12] Щербакова Л.Н., Иванова Н.В., Бугеренко А.Е. Предупреждение развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения // Российский медицинский журнал. 2015. №1. С. 28-31.
[13] Сафронова Е.В., Кудрявцева Л.И., Пастухова Е.А. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник СамГУ. 2007. № 9. С. 384-390.
[14] Комиссарова Ю.В., Гарданова Ж.Р. Прогнозирование и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник новых медицинских технологий. 2007. №3. С. 8-9.
[15] Корнеева И., Веряева Н. Комплексная терапия при синдроме гиперстимуляции яичников // Врач. 2006. № 9. С. 54-56.
OVARIAN HYPERSTIMULATION SYNDROME IN THE REALITIES OF OUR TIME
Alekhina A.G., Petrov Yu.A., Blesmanovich A.E.
Rostov state medical university, Rostov-on-Don, Russian Federation
Annotation. It is shown that at the present stage the number of marriages faced with infertility diagnosis is constantly growing. One of the ways to treat sterility are assisted reproductive technologies, including in vitro fertilization. The latter is accompanied by stimulation of the ovaries in order to obtain hyperovulation. It is considered that for stimulation of gonads there are various schemes, each of which has its advantages and disadvantages. It is proved that one of the complications of this procedure is ovarian hyperstimulation syndrome. The main link in the pathogenesis of this syndrome is to increase the production of vascular endothelial growth factor, which leads to an increase in the permeability of the vascular wall. Also with ovarian hyperstimulation syndrome, there is an increased ability of the blood to thrombosis, which can lead to death. It was found that there are risk factors that can contribute to the development of ovarian hyperstimulation syndrome in certain patients. There is a classification of the syndrome according to the timing and severity. It is proved that the mild degree of ovarian hyperstimulation syndrome occurs in almost all women who apply to the in vitro fertilization procedure. Depending on the severity, appropriate treatment ofpatients is prescribed. It is shown that there are ways to prevent the development of ovarian hyperstimulation syndrome, but to date there is no reliable data on their effectiveness.
Key words: ovarian hyperstimulation syndrome, in vitro fertilization, pregnancy, vascular endothelial growth factor.
REFERENCES
[1] Petrov Yu.A. Family and health. M.: Medical book, 2014.
[2] Vol'ff M. fon, Shtute P. Gynecological endocrinology and reproductive medicine. M.: MEDpress-inform, 2017.
[3] Mayasina E.N., Oboskalova T.A. Ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization programs. Ural'skii meditsinskii zhurnal. 2010; №3: 74-76.
[4] Ermolenko K.S., Radzinskii V.E., Khamoshina M.B. Controlled hyperstimulation in in vitro fertilization programs in patients with anovulatory infertility: the smaller the better? Doktor.Ru. 2017; 9: 69-73.
[5] Vorotnikova S.Yu. The use of cabergoline for the prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome. Obesity and metabolism. 2012; 4: 48-50.
[6] Bitsadze V.O., Akin'shina S.V., Andreeva M.D. Throm-boembolic complications associated with the use of assisted reproductive technologies. Ovarian hyperstimulation syndrome. Practical medicine. 2013; 7: 20-31.
[7] Rao A.K., Chitkara U., Milki A.A. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod. 2005; 12: 3307-3312.
[8] Abramyan G.R. Prevention of thrombosis in assisted reproductive technology programs. Practical medicine. 2017; 7: 143-146.
[9] Taskina O.A. Comparative efficacy of analogues of gon-adotropin-releasing hormone agonist (diferelin and leupro-
relin) in IVF cycles in patients with ovarian hyperstimulation syndrome after transvaginal puncture. Journal of New Medical Technologies. 2007; 3: 9.
[10] Kulikov A.V., Shifman E.M., Portnov I.G. Intensive care of the ovarian hyperstimulation syndrome (clinical practice guidelines). Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2015; 1: 73-76.
[11] Morozova I.S., Dobrovol'skii M.S., Gaidukov S.N. Peculiarities of management of patients with ovarian hyperstimulation syndrome. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2009; 5: 139-140.
[12] Shcherbakova L.N., Ivanova N.V., Bugerenko A.E. Preventing the development of ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization program. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2015; 1: 28-31.
[13] Safronova E.V., Kudryavtseva L.I., Pastukhova E.A. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology programs. Vestnik SamGU. 2007; 9: 384-390.
[14] Komissarova Yu.V., Gardanova Zh.R. Forecasting and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology programs. Journal of New Medical Technologies. 2007; 3: 8-9.
[15] Korneeva I., Veryaeva N. Complex therapy for ovarian hyperstimulation syndrome. Vrach. 2006; 9: 54-56.
