CC BY
19© Коллектив авторов, 2013
Факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы при хронической болезни почек
И.М. КУТЫРИНА, Т.Е. РУДЕНКО, С.А. САВЕЛЬЕВА, М.Ю. ШВЕЦОВ, М.П. ВАСИЛЬЕВА
Отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Risk factors for cardiovascular system damage in chronic kidney disease
I.M. KUTYRINA, T.E. RUDENKO, S.A. SAVELYEVA, M.YU. SHVETSOV, M.P. VASILYEVA
Department of Nephrology, Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health; Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Изучение распространенности хронической болезни почек (ХБП) и факторов риска, ассоциированных с поражением сердечно-сосудистой системы, у больных на додиализой стадии ХБП диабетической и недиабетической этиологии.
Материалы и методы. В исследование включили 317 больных ХБП различной этиологии. В 1-й группе (165 больных ХБП: 54% мужчин, 46% женщин, средний возраст 46±15 лет) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 37,2 мл/мин, уровень креатинина сыворотки крови — 2,9 мг/дл. Во 2-ю группу включили 152 больных сахарным диабетом 2-го (СД2) типа (41% мужчин и 59% женщин, средний возраст 57,3±7,1 года). Длительность СД в среднем составляла 10,4±7,1 года. Всем больным проводили общеклиническое обследование, у больных СД дополнительно определяли уровни гликированного гемоглобина и гормонов жировой ткани, экскрецию альбумина с мочой. Эхокардиографию выполнили 172 больным. Оценивали воздействие общепопуляционных и связанных с почечной недостаточностью факторов риска (ФР) на состояние сердечно-сосудистой системы при ХБП.
Результаты. На основании клинического и инструментального обследования 165 больных ХБП II—IV стадии недиабетической этиологии у 60 (37%) выявлен атеросклероз аорты, у 35 (24%) — сосудов сердца, у 30 (18%) — сосудов головного мозга, у 23 (14%) — сосудов почек, у 8 (5%) — сосудов нижних конечностей. По мере прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов частота развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивалась. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) диагностирована у 37,3% больных ХБП недиабетической этиологии. Наряду с традиционными ФР развития ССО (возраст, курение, пол, артериальная гипертония) имели значение факторы, связанные с нарушением функции почек (анемия, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение уровня креатинина, нарушения фосфорно-кальциевого обмена). Выявлена связь между наличием ГЛЖ, атеросклеротическим поражением сосудов и кальцинозом клапанов сердца. По данным ЭхоКГ у больных СД 2-го типа ГЛЖ диагностирована в 36% случаев. ФР ее развития были альбуминурия, ожирение, нарушения углеводного и пуринового обменов. Выявлена взаимосвязь диабетической нефропатии с процессами ремоделирования миокарда левого желудочка и наличием ССО в анамнезе. Заключение. Формирование кардиоренального синдрома отмечается на ранних стадиях ХБП и связанно как традиционными, так и с «почечными» ФР.
Ключевые слова: кардиоренальный синдром, хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые осложнения, факторы риска.
Aim. To study the prevalence of and risk factors (RF) associated with cardiovascular system damage in patients with predialysis diabetic and nondiabetic chronic kidney disease (CKD).
Subjects and methods. The investigation enrolled 317 patients with CKD of various etiologies. In Group 1 (165 patients with CKD: 54% of men, 46% of women; mean age 46±15 years), the glomerular filtration rate (GFR) was 37.2 ml/min; the serum creatinine level was 2.9 mg/dl. Group 2 included 152 (41%) patients with type 2 diabetes mellitus (DM) (41% of men and 59% of women; mean age 57.3±7.1 years). The duration of DM averaged 10.4±7.1 years. All the patients underwent physical examination; the levels of glycated hemoglobin and adipose tissue hormones, urinary albumin excretion were additionally determined in the diabetic patients. Echocardiography was performed in 172 patients. The influence of populationwide and renal failure-associated RFs on the cardiovascular system was evaluated in CKD.
Results. Clinical and instrumental examinations of 165 patients with Stages II—IV nondiabetic CKD revealed atherosclerosis of the aorta and the vessels of the heart, brain, kidney, and lower extremities in 60 (37%), 35 (24%), 30 (18%), 23 (14%), and 8 (5%), respectively. As atherosclerotic vascular lesion progressed, the incidence of cardiovascular events (CVE) increased. Left ventricular hypertrophy (LVH) was diagnosed in 37.3% of the patients with nondiabetic CKD. Along with traditional cardiovascular RFs (age, smoking, gender, arterial hypertension), the renal dysfunction-related factors (anemia, diminished glomerular filtration rate, elevated creatitine levels, and abnormal phosphorus and calcium metabolism) are of importance. An association was found between LVH, atherosclerotic vascular lesion, and heart valve calcification. According to EchoCG data, 36% of the patients with type 2 DM were diagnosed as having LVH. The RFs of the latter were albuminuria, obesity, and abnormal carbohydrate and purine metabolisms. There was an association of diabetic nephropathy with left ventricular remodeling processes and a history of CVE. Conclusion. The development of cardiorenal syndrome is observed in early-stage CKD and related to both traditional and renal RFs.
Key words: cardiorenal syndrome, chronic kidney disease, cardiovascular events, risk factors.
АГ — артериальная гипертония ГД — гемодиализ
ГЛЖ — гипертрофия левого желужочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
ДН — диабетическая нефропатия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка
ИМТ — индекс массы тела
КДР — конечный диастолический размер
КРС — кардиоренальный синдром
ЛЖ — левый желудочек
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МАУ — микроальбуминурия
ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка
НАУ — нормальбуминурия ОБ — окружность бедер ОБА — общая бедренная артерия ОСА — общая сонная артерия ОТ — окружность талии ПУ — протеинурия
САД — систолическое артериальное давление
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССС — сердечно-сосудистая система
ТИМ — толщина комплекса интима—медия
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ФР — фактор риска
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭхоКГ — эхокардиография
НЬ — гемоглобин
По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований, больные с нарушением функции почек находятся в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1].
Существование взаимного сопряженного поражения почек и сердечно-сосудистой системы (ССС) в настоящее время отражено в концепции кардиоренального синдрома (КРС), базирующейся на общности факторов риска (ФР) и механизмов развития ССО и почечных осложнений [2, 3]. В соответствии с локализацией первоначального повреждения и типа поражения (острое/хроническое) выделяют 5 типов КРС [2]. В настоящей работе мы рассмотрим поражение сердечно-сосудистой системы при 4-м и 5-м типах.
Понятие КРС 4-го типа включает ситуации, когда первичное хроническое поражение почек приводит к нарушению функций сердца (ремоделированию миокарда, развитию его гипертрофии, диастолической дисфункции) и/или повышенному риску развития ССО (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, сердечная недостаточность) [3]. КРС 5-го типа характеризуется наличием сочетанной патологии почек и сердца вследствие острых или хронических системных расстройств, при этом нарушение функции одного органа влияет на функциональное состояние другого. К таким состояниям относят сахарный диабет (СД), сепсис, амилоидоз и др. [3].
В настоящее время растет интерес к изучению состояния ССС у больных на ранних стадиях дисфункции почек, когда возможно проведение превентивных мероприятий для предупреждения неблагоприятных исходов. В связи с этим целью нашего исследования было изучение распространенности хронической болезни почек (ХБП) и ФР, ассоциированных с поражением ССС, у больных на до-диализой стадии ХБП диабетической и недиабетической этиологии.
Сведения об авторах:
Кутырина Ирина Михайловна — д.м.н., проф., в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Швецов Михаил Юрьевич — к.м.н., в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Савел ьева Светлана Алексеевна — каф. нефрологии и гемодиализа ФППОВ
Васильева Мария Павловна — асп. каф. нефрологии и гемодиализа ФППОВ
Материалы и методы
В исследование включили 317 больных, из которых у 165 выявлена хроническая болезнь почек (ХБП) II—IV стадии недиабетической этиологии и у 152 был СД 2-го типа.
В 1-й группе 165 больных ХБП: 89 (54%) мужчин, 76 (46%) женщин, средний возраст был 46+15 лет, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта—Голта с пересчетом на стандартную поверхность тела (1,73 м2), составляла 37,2 мл/мин (95% доверительный интервал — ДИ от 35,02 до 40,83), уровень креатинина сыворотки крови — 2,9 мг/дл (2,68— 3,13), длительность ХБП — 2,6 года (95% ДИ от 2,1 до 3,1 года). По классификации К^001, СКФ в пределах 60—89 мл/мин выявлена у 23 (14%) больных, СКФ 30—59 мл/мин — у 75 (45%), СКФ 15—29 мл/мин — у 54 (33%), СКФ менее 15 мл/мин — у 13 (8%). Артериальная гипертония (АГ) отмечена у 96% больных, ее длительность составляла 10,7 года (55% ДИ от 8,4 до 12,9 года). Нарушения липидного обмена выявлены у 80% больных, избыточная масса тела — у 57%, отягощенная по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) наследственность — у 60%; 38% больных являлись курильщиками. Анемия — снижение уровня гемоглобина (НЬ) <110 г/л у женщин детородного возраста и <120 г/л у мужчин и женщин в менопаузе выявлена у 59 (36%) пациентов. На момент обследования никто из больных не получал препараты эритропоэтина. Гиперфосфатемия (уровень фосфора сыворотки крови >4,5 мг/дл) зарегистрирована у 83 (50%) больных.
Всем 165 больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня НЬ, альбумина, холестерина, тригли-церидов, концентрации в крови мочевой кислоты, натрия, калия, кальция, фосфора.
Ретроспективно у всех 165 больных, включенных в исследование, анализировали частоту развития атеросклеротического поражения сосудов (использована классификация А.Л. Мясни-кова, 1965). Наличие атеросклеротического поражения аорты, сосудов сердца, головного мозга, почек и нижних конечностей оценивали на основании данных анамнеза, физических и специальных методов исследования (рентгенография, ЭКГ, УЗИ, включая допплерографию артерий у 53 больных).
У 83 больных выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ). Определяли размеры всех камер сердца, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ), сократительную способность миокарда,
Контактная информация:
Руденко Татьяна Евгеньевна — к.м.н., с.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 119991 Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4; тел.: +7(499)248-4166, +7(903)545-2419; е-шаИ: а1айапаег@ yandex.ru
состояние клапанного аппарата сердца. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux и Reichek:
ММЛЖ=1,04-[(ТМЖП+ТЗСЛЖ-КДР)3-КДРР-13,6 (в г).
Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) определяли по формуле: ИМММЛЖ=ММЛЖ/площадь поверхности тела (в г/м2).
У 37 больных оценивали структурно-функциональное состояние общей сонной артерии (ОСА) и бедренной артерии (ОБА) с определением толщины комплекса интима—медия (ТИМ) артерий, эхогенность стенки сосудов, наличие атероскле-ротических бляшек.
Оценивали воздействие общепопуляционных и связанных с почечной недостаточностью ФР на состояние ССС при ХБП.
Во 2-ю группу включили 152 больных СД 2-го типа: 61 (41%) мужчина и 91 (59%) женщина в возрасте от 34 до 70 лет (средний возраст 57,3±7,1 года). Диагноз СД устанавливали на основании критериев ВОЗ (Report of WHO Consultation, 1999). Длительность СД в среднем составила 10,4±7,1 года. На диетотерапии находились 2,5% больных, 38,2% получали различные пероральные са-хароснижающие препараты, 31,2% — инсулинотерапию, 28% — комбинированную терапию (инсулинотерапию + пероральные сахароснижающие препараты).
АГ диагностирована у 95,5% больных СД. Средний индекс массы тела (ИМТ) у больных составил 32,4±6,3 кг/м2 (95% ДИ от 22,7 до 59,1 кг/м2), при этом избыточная масса тела (ИМТ 25— 30 кг/м2) имелась у 29%, ожирение (ИМТ >30 кг/м2) — у 61,7%. У большинства пациентов отмечено распределение жировой ткани по верхнему (абдоминальному) типу.
Нарушения липидного обмена выявлены у большинства больных исследуемой группы: гиперхолестеринемия — у 75,3%, снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — у 43,8%, гипертриглицеридемия — у 51,6%, повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 75,4%. Курили 37% больных.
У больных СД 2-го типа определяли антропометрические показатели, биохимические параметры, уровень гликированного гемоглобина, уровень гормонов жировой ткани (лептин, адипонек-тин — у 55), уровень экскреции альбумина с мочой. В зависимости от уровня альбуминурии выделяли нормальбуминурию (НАУ) — экскреция до 30 мг/с альбумина с мочой, микроальбуминурию (МАУ) от 30 до 299 мг/с и протеинурию (ПУ) — >300 мг/с.
СКФ определяли по формуле Кокрофта—Голта с пересчетом на стандартную поверхность тела (1,73 м2). Для оценки стадии диабетической нефропатии (ДН) в исследуемой группе больных СД использовали рекомендации NKF-K/DOQI по заболеванию почек при СД (NKF-K/DOQI Guidelines on Diabetes and CKD) от 2007 г., где одновременно учитываются уровни СКФ и альбуминурии (или отношение альбумина к креатинину в утренней моче). В наше исследование включены больные с ХБП I, II стадии с МАУ, ПУ.
Для оценки геометрии миокарда ЛЖ и определения типа ре-моделирования проведена ЭхоКГ 89 больным. ММЛЖ рассчитывали по формуле, рекомендуемой Американским обществом ЭхоКГ (модифицированной R. Devereux и соавт.).
Индекс относительной толщины стенки (ИОТ) ЛЖ рассчитывали по формуле: ИОТ=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР.
В зависимости от величины ИММЛЖ и ИОТ выделены следующие модели геометрии ЛЖ: нормальная (ИОТ <0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическое ремоделирование (ИОТ >0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическая гипертрофия (ИОТ >0,42; ИММЛЖ больше нормы), эксцентрическая гипертрофия (ИОТ <0,42; ИММЛЖ больше нормы).
Статистический анализ. При статистической обработке данных для непрерывных переменных в зависимости от соответствия их распределения нормальному рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (s), а также 95% ДИ. Достоверность различий оценивали с помощью методов непараметрической статистики: ¿/-критерия Манна—Уитни — для 2 независимых выборок, ^-критерия Крускала—Уоллиса — для сравнения 3 выборок и более. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли непараметрический корреляционный анализ по Спирмену.
При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий х2 по Пирсону. Достоверными считали различия прир<0,05; при 0,1 >р>0,05 — как наличие тенденции.
Результаты
На основании клинического и инструментального обследования 165 больных ХБП II—IV стадии недиабетической этиологии атеросклероз аорты выявлен у 60 (37%), сосудов сердца — у 35 (24%), сосудов головного мозга — у 30 (18%), сосудов почек — у 23 (14%), сосудов нижних конечностей с клинической манифестацией (перемежающаяся хромота) — у 8 (5%).
ССО среди всех обследованных больных развились у 48: у 35 (24%) больных ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 13 (8%) острые сосудистые осложнения (инсульт — у 6 и ИМ — у 7). Наряду с традиционными ФР (возраст, курение) имели значение факторы, связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, как в целом у обследованных больных, так и в группах, выделенных в зависимости от состояния функции почек (табл. 1).
По мере прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов увеличивалась частота развития ССО (табл. 2).
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) диагностирована у 31 (37,3%) из 83 больных ХБП. В табл. 3 представлены факторы, влияющие на формирование ГЛЖ у больных с додиализной стадией ХБП. Среди них как традиционные (пол, возраст, АГ, отягощенная по ССЗ наследственность, гиперхолестеринемия), так и «почечные» (анемия, низкая СКФ, высокие уровни креатинина, фосфора, кальция). Обращала внимание высокая скорость оседания эритроцитов у больных с ГЛЖ. Выявлена связь между наличием ГЛЖ, атеросклеротическим поражением сосудов и кальцинозом клапанов сердца (см. табл. 3).
По мере усиления атеросклеротического поражения увеличивалась частота развития ГЛЖ (рис. 1). По данным ЭхоКГ ГЛЖ диагностирована у 32 (36%) из 89 больных СД 2-го типа. При анализе ФР ее возникновения, помимо ИМТ, окружности талии, окружности бедер, значимым фактором оказался уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, меньшее значение имел уровень гликированного гемоглобина. Данные корреляционного анализа также свидетельствуют о взаимосвязи ГЛЖ с развитием ДН: выявлена взаимосвязь ИММ ЛЖ с уровнем альбуминурии. При анализе распространенности раннего маркера поражения почек (гиперфильтрации) и типа ремоделирования ЛЖ значимых различий не выявлено. Взаимосвязь гормо-
Таблица 1. ФР развития острых ССО у больных ХБП (корреляции)
Параметр Все больные («=165) СКФ, мл/мин >30 <30 («=98) («=67)
Возраст r=0,22 н.д. r=0,27
Курение r=0,18 н.д. н.д.
Концентрация фосфора н.д. н.д. r=-0,29
Концентрация кальция r=0,23 н.д. н.д.
Примечание.р<0,05, н.д. — недостоверно.
Таблица 2. Зависимость частоты развития ССО от выраженности атеросклероза
Атеросклероз (АС), число пораженных сосудов Острое ССО- Острое ССО+ АС=0 94 (100%) 0 АС=1 26 (90%) 10 (10%) АС >2_32 (76%)_10 (24%)
Примечание. %2=22,97;р<0,0001.
Таблица 3. Сравнительная характеристика больных без гипертрофии (ГЛЖ-) и с гипертрофией (ГЛЖ+) сердца
Параметр ГЛЖ- ГЛЖ+
п значение п значение
Пол: м/ж, % 52 62/48 31 32/68***
Возраст, годы 52 42,15 (38,42—45,88) 31 54,45 (50,23—58,68)#
Отягощенная по ССЗ наследственность, % 52 52 31 75*
Менопауза: нет/да, % 19 73/27 23 26/74***
САД, мм рт.ст. 51 130,98 (127,61 — 134,36) 31 143,06 (138,63—147,50)***
ДАД, мм рт.ст. 51 84,51 (81,97—87,05) 31 89,03 (85,88—92,19)**
АД пульсовое, мм рт.ст. 51 46,08 (43,67—48,48) 31 53,70 (49,69—57,73)***
Общий ХС, мг/дл 35 223,51 (201,00—246,00) 27 268,85 (239,85—297,85)**
НЬ, г/л 52 131,69 (126,73—136,65) 31 114,51 (106,59—122,44)***
СОЭ, мм/ч 52 19,30 (15,4—23,3) 31 27,8 (25,6—30,0)***
Альбумин, г% 52 4,36 (4,24—4,48) 31 4,11 (3,90—4,32)*
Креатинин, мг% 52 2,48 (2,22—2,75) 31 3,60 (2,90—4,31)***
СКФ (Кокрофта—Голта), мл/мин 52 43,15 (38,65—47,64) 31 28,43 (25,95—33,91)****
Фосфор, мг/дл 51 4,42 (4,16—4,68) 30 5,10 (4,52—5,66)*
Гиперфосфатемия, % 51 37 30 60**
Кальций, мг/дл 42 9,81 (9,62—10,00) 25 8,88 (8,34—9,42)***
Атеросклероз: нет/да, %:
аорты 52 83/7 36 56/44***
сосудов сердца 52 90/10 36 56/44***
сосудов головного мозга 52 90/10 36 69/31**
сосудов почек 52 94/6 36 75/25***
сосудов нижних конечностей 52 96/4 36 89/11
Кальциноз клапанов сердца: нет/да, % 52 94/6 36 78/22**
ТИМ ОСА, мм 12 1,01 (0,91—1,12) 10 1,34 (1,06—1,61)**
ТИМ ОБА, мм 12 1,03 (0,92—1,14) 10 1,22 (1,08—1,36)**
Примечание. п — число обследованных больных; * — 0,05<р<0,1; ** — р<0,05; *** — р<0,01; #—р<0,001. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — холестерин. Непрерывные переменные представлены в виде среднего (95% ДИ).
Рис. 1. Частота развития ГЛЖ в зависимости от распространенности атеросклероза.
нальной активности жировой ткани (уровней лептина и адипонектина) с выраженностью ГЛЖ не обнаружена (табл. 4).
Результаты оценки взаимосвязи процессов ремодели-рования миокарда ЛЖ с развитием поражения почек при СД 2-го типа по мере прогрессирования ДН представлены на рис. 2.
В зависимости от наличия указаний в анамнезе на перенесенный ИМ и эхокардиографические признаки постинфарктного кардиосклероза (зон гипо- и акинезии миокарда ЛЖ) выделяли группы больных без ИМ (ИМ-; п=124) и с ИМ (ИМ+; п=12) в анамнезе. Исследуемые группы сопоставимы по длительности СД, степени компенсации углеводного обмена, длительности АГ, однако несколько различались по возрасту (56,8±7,2 и 60,8±5,5 года соответственно; р=0,039).
При оценке частоты развития НАУ, МАУ и ПУ в исследуемых группах больных ИМ- и ИМ+ выявлена взаимосвязь признаков ДН и наличия тяжелых ССО (ИМ) в
Таблица 4. Корреляции ФР развития ДН и ИММЛЖ
Показатель ИММ ЛЖ
Возраст, годы н.д.
ИМТ, кг/м2 r=0,304; p= =0,023
ОТ, см r=0,360; p= =0,007
ОБ, см r=0,293; p= =0,030
ОТ/ОБ r=0,261; p= =0,054
Курение н.д.
Длительность АГ, годы н.д.
Альбуминурия, мг/с r=0,455; p= =0,009
Мочевая кислота, мкмоль/л r=0,446; p= 0,010
НЬА1с, % r=0,274; p= 0,045
Липидный состав крови н.д.
САД, мм рт.ст. н.д.
ДАД, мм рт.ст. н.д.
Лептин, нг/мл н.д.
Адипонектин, нг/мл н.д.
Примечание. ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер.
анамнезе. Распространенность МАУ и ПУ в группе больных ИМ+ была достоверно выше: 33,3 и 11,1% соответственно, тогда как в группе больных СД 2-го типа без ИМ в анамнезе — 12,1 и 6,5% соответственно (р<0,05) (рис. 3.). Обращает внимание, что показатель ОТ/ОБ достоверно выше в группе больных ИМ+, а это может свидетельствовать о более выраженном абдоминальном ожирении в группе больных с ИМ в анамнезе.
Обсуждение
Характеристика эпидемиологии КРС 4-го типа, по данным литературы, затруднена. Отчасти это связано с существующей взаимной трансформацией 2-го и 4-го его
типов. Доказано, что частота поражения ССС коррелирует со степенью утраты функций почек [4]. Так, распространенность ИБС у больных на III—V стадии ХБП более чем в 2 раза превышает таковую у больных с сохранной функцией почек [5, 6]. По результатам многоцентрового исследования, у 305 пациентов с клиренсом креатинина 30 мл/мин в 39% случаев имелись ССЗ с клинической манифестацией (стенокардия, ИМ, инсульт, перемежающаяся хромота) [7]. Среди 936 больных, включенных исследование HEMO, получающих лечение гемодиализом (ГД), частота атеросклеротического поражения сосудов сердца регистрировалась в 40%, головного мозга — в 19%, нижних конечностей — в 23% [8]. В целом можно констатировать, что к моменту наступления терминальной стадии ХБП у 40% больных выявляются признаки сердечной недостаточности и у 85% имеются структурные и функциональные изменения ЛЖ сердца [9].
Обсуждается ряд механизмов в патофизиологии ре-нокардиального синдрома, среди которых гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической части вегетативной нервной систем, гиперволемия, дисфункция эндотелия, анемия, дислипидемия, коагуло-патия, хроническое системное воспаление, влияние уремических токсинов. Воздействие всех эти факторов вызывает гистоморфологические изменения сердца и сосудов [1, 4, 10].
В ряде крупных исследований оценивали прогностическое влияние нарушения функций почек на развитие сосудистых осложнений. Так, в проспективном исследовании Hisayama в течение 12 лет наблюдали за общей популяцией японцев («=2634) старше 40 лет, не имеющих признаков ССЗ. После учета как традиционных, так и почечных ФР оказалось, что ХБП — независимый фактор риска развития коронарной болезни сердца у мужчин и ишемического инсульта у женщин. Половые различия в развитии ССО, по мнению авторов, связаны с нарушениями липидного обмена, состоянием системы гемостаза и половыми гормонами [11].
Рис. 2. Типы геометрии ЛЖ в зависимости от уровня альбуминурии.
В другой работе, включающей почти 3000 больных ХБП, нуждающихся в проведении сосудистой реваскуля-ризации, оценивали распространенность и влияние на прогноз атеросклеротического поражения сосудов. При умеренной и выраженной стадиях ХБП атеросклероз одного сосудистого бассейна выявлялся у '/3 больных, многососудистое (более 2 сосудов) поражение диагностировали в 60% случаев, тогда как у больных с сохранной функций почек атеросклеротическое поражение выявляли преимущественно в одном сосудистом регионе. У больных с распространенным атеросклерозом и ХБП выживаемость была ниже. Сниженная расчетная СКФ до операции оказалось значимым и независимым предиктором смерти от всех причин и от ССО за 6-летний период наблюдения [12].
В нашем исследовании частота развития ГЛЖ составляла 37,3%, что согласуется с данными других исследователей. В дополнение к воздействию известных ФР, таких как АГ, гиперволемия, анемия и нарушение фосфорно-кальциевого обмена, изменения сосудистой стенки и снижение эластичности крупных сосудов также способствуют развитию гипертрофии сердца при уремии.
По нашим данным, ГЛЖ коррелировала с наличием и выраженностью атеросклеротического поражения сосудов. Сходные данные продемонстрированы в работе A. Yildiz и соавт. [13] у 118 больных (средний возраст 46+13 лет), получающих лечение ГД. При многофакторном регрессионном анализе независимыми факторами формирования ГЛЖ наряду с САД и пульсовым АД были наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях и кальцификация коронарных сосудов. Причем ИММЛЖ повышался пропорционально выраженности экстракоронарного атеросклероза [13]. Имеются сообщения о выраженной кальцификации атеросклеротических бляшек при уремии [14]. Доказанным независимым фактором неблагоприятного прогноза при почечной недостаточности является наличие кальцификации сосудов, локализующейся преимущественно в tunica media артерий и приводящей к увеличению скорости пульсовой волны в крупных сосудах [15].
Точный механизм, ответственный за усиление сосудистой жесткости при уремии, неизвестен. При АГ жесткость аорты ассоциирована с наличием и выраженностью атеросклероза, который часто встречается и ускоряется у больных, леченных ГД [16, 17]. Основными неблагоприятными последствиями ригидности артерий являются увеличение посленагрузки ЛЖ и нарушение коронарной перфузии с развитием ишемии эндокарда.
Таким образом, 4-й тип КРС, ассоциированный с высокой частотой поражения сердца и сосудов, возникает уже на начальных стадиях нарушения функции почек, что обусловлено сочетанным воздействием как традиционных, так и специфичных для ХБП ФР.
Представляет интерес, что при оценке сочетанного риска нарушений функции почек и развития СД дисфункция почек обладала большим прогностическим значением. В исследовании BARI повышение уровня креати-нина >1,5 мг/дл оказалось более важным фактором, связанным с выживаемостью, чем наличие СД (относительный риск 2,31 и 1,8 соответственно) [18].
В нашем исследовании ГЛЖ выявлена у 32 (36%) из 89 больных СД 2-го типа. Установлена взаимосвязь
Рис. 3. Частота развития НАУ, МАУ и ПУ в исследуемых группах больных без ИМ (ИМ-) и с ИМ (ИМ+) в анамнезе.
ИММЛЖ и геометрической модели сердца с уровнем альбуминурии. Значимыми факторами наличия ГЛЖ оказались ожирение, нарушение пуринового и углеводного обменов.
При оценке взаимосвязи процессов ремоделирования миокарда ЛЖ с развитием поражения почек при СД 2-го типа по мере нарастания тяжести ДН увеличивалась частота развития концентрической гипертрофии миокарда, при этом уменьшалась частота концентрического ремоделирования. Аналогичные результаты, указывающие на существование тесной взаимосвязи ММЛЖ и альбуминурии, получены A. Salmasi и соавт. [19], при этом в данном исследовании исключен фактор АГ. В популяционном исследовании Strong Heart Study, в которое включены 1299 больных СД 2-го типа без признаков ИБС, также доказана взаимосвязь между выраженностью ГЛЖ, уровнем альбуминурии и фибриногена [20].
Наши результаты подтверждаются данными крупных популяционных исследований (Framingham Heart Study, Tomso Study), в которых продемонстрировано, что ИМТ является независимым предиктором ГЛЖ, особенно у мужчин [21—23]. Кроме того, показано, что по сравнению с индивидуумами с нормальной массой тела у здоровых молодых лиц с избыточной массой тела и ожирением возможно не только увеличение массы миокарда, но и нарушение диастолической функции. Данное обстоятельство, вероятно, обусловлено избыточным развитием фиброза у больных с инсулинорезистентностью [24].
При оценке возможных ФР развития КРС 5-го типа нами установлена положительная корреляция ИММЛЖ и уровня мочевой кислоты. Вопрос о кардиотоксичности гиперурикемии до сих пор остается открытым, поскольку в литературе имеются противоречивые данные о взаимосвязи уровня мочевой кислоты и риска развития ССО. Тем не менее повышение уровня мочевой кислоты на 60 мкмоль/л (1 мг%) увеличивает частоту развития ССО в среднем на 10% [25]. В ряде работ выявлена достоверная прямая связь между уровнем урикемии и ГЛЖ [3, 26, 27].
Механизмы кардиотоксичности гиперурикемии остаются не выясненными. Обсуждается наличие ускоренного ате-рогенеза при гиперурикемии, связанного с усилением окисления ЛПНП и перекисного окисления липидов, стимуляцией синтеза цитокинов, активацией процессов агрегации тромбоцитов. Обсуждается также роль дисфункции эндотелия [28, 29].
Мы не выявили взаимосвязи ИММЛЖ с уровнями лептина и адипонектина при СД 2-го типа у обследованных больных. Возможно, это объясняется малой выборкой больных и обусловливает необходимость проведения дополнительных исследований. В эксперименте показано прямое влияние лептина на процессы роста кардиомиоци-тов и формирование гипертрофии и обратное действие адипонектина [30, 31]. Адипонектин ингибировал ряд ферментов, тем самым препятствуя воздействию факторов роста на кардиомиоциты. Для оценки влияния адипонектина на формирование гипертрофии миокарда в Японии проведено эпидемиологическое исследование, в которое включены 2839 мужчин, не получающих регулярно антигипер-тензивную терапию. Гипертрофия миокарда диагностирована в 16,7% случаев с помощью электрокардиографических критериев Соколова—Лайона. По данным регрессионного анализа, снижение уровня адипонектина было ассоциировано с развитием гипертрофии миокарда [32]. Кроме того, в исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, выявлена обратная взаимосвязь уровней общего адипонектина и высокомолекулярного адипонек-тина с ММЛЖ; снижение уровня адипонектина являлось независимым фактором риска увеличения массы миокарда [33, 34]. Кроме того, в проспективном исследовании именно уровень экскреции низкомолекулярных форм адипо-нектина с мочой, а не уровень альбуминурии, являлся предиктором увеличения ТИМ [35].
В пользу общности ФР развития ХБП и поражения сердца при СД 2-го типа и единстве патологического процесса в рамках КРС свидетельствуют наши данные, полученные при сравнении групп больных, перенесших ИМ и без ИМ в анамнезе. Исследуемые группы сопоставимы по длительности СД, степени компенсации углеводного обмена, длительности АГ, однако средний возраст больных перенесших ИМ, был старше. В группе больных, перенесших ИМ, более выражены признаки поражения почек: распространенность МАУ составляла 33,3%, ПУ — 11,1%, тогда как в группе больных СД 2-го типа без ИМ в анамнезе — 12,1 и 6,5% соответственно (р<0,05). Сходные данные получены у больных с СД 1-го типа. Так, у молодых пациентов (25—30 лет) частота развития ИБС, которую диагностировали с помощью нагрузочных электрокардиографических тестов, четко зависела от стадии ДН: на стадии МАУ выявлялась у 13%, на стадии ПУ — у 33%, на стадии хронической почечной недостаточности — у 53% пациентов [36—38]. Доказано, что наличие МАУ и макроальбуминурии и снижение СКФ являются независимыми предикторами смерти от всех причин и ССО, как в общей популяции, так и у больных СД [1, 4].
Заключение
Таким образом, существует связь между развитием ДН и ГЛЖ при СД 2-го типа. Раннее формирование КРС при СД 2-го типа ассоциировано с наличием метаболических расстройств и ожирением.
Изучение ФР и механизмов развития КРС, возникающего на ранних стадиях дисфункции почек, позволит начать их раннюю и адекватную коррекцию для снижения риска развития ССО у больных этой категории.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schiffrin E.L., Lipman M., Mann J.F.E. Chronic kidney disease. Effects on the cardiorenal system. Circulation 2007; 116: 85—97.
2. Ronco C., Haapio M., House A. et al. Cardiorenal syndrome. JACC 2008; 52 (19); 1527—1539.
3. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестн РАМН 2003; 11: 50—55.
4. Wright J., Hutchison A. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Vascular Health Risk Management 2009; 5: 713—722.
5. de Lusignan S., Chan T., Stevens P. et al. Identifying patients with chronic kidney disease from general practice computer records. Fam Pract 2005; 22 (3): 234—241.
6. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Мнускина М.М. Факторы риска ИБС у больных, получающих лечение гемодиализом. Нефрология 2002; Приложение 1: 7—13.
7. Tonelli M., Bohm C., Pandeya S. et al. Cardiac risk factors and use of cardioprotective medication in predialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 169 A (abstr).
8. Cheung A., Sarnak M, Yan G. et al. Atherosclerotic cardiovascular disease in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58: 353—362.
9. GlassokRJ., Pecoita-Filho R., Barberato S.H. Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD. CJASN 2009; 4: S79—91.
10. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиореналь-ный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 3: 7—15.
11. Ninomiya T, Kiyohara Y, Kubo M. et al. Chronic renal disease in a general Japanese population: The Hisayama Study. Kidney Int 2005; 68: 228—236.
12. van Kuijk J-P., Flu W-J., Chonchol M. et al. Prevalence and prognostic implications of polyvascular atherosclerotic disease in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1882—1888.
13. Yildiz A., Memisoglu E., Oflaz H. et al. Atherosclerosis and vascular calcification are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 760—767.
14. Schwartz U, Buzello M., Ritz E. et al. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 218—223.
15. Briet М., Boutouyrie P., Laurent S, London G. Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD. Kidney Int 2012; 68 (82): 388—400.
16. Laurnet S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: 1236—1241.
17. London G.M., Marchais S.J., Guerin A.P. et al. Arterial structure and function in end — stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1713—1724.
18. Szczech LA., Best PJ, Crowley E. et al. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Outcomes of patients with chronic renal insufficiency in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation. Circulation 2002; 105: 2253—2258.
19. Salmasi A., Jepson E., Grenfell A. et al. The degree of albuminuria is related to left ventricular hypertrophy in hypertensive diabetics and is associated with abnormal left ventricular filling: a pilot study. Angiology 2003; 54 (6): 671—678.
20. Palmieri М., Tracy R., Roman M. et al. Relation of Left Ventricular Hypertrophy to Inflammation and Albuminuria in Adults With Type 2 Diabetes. The Strong Heart Study. Diabetes Care 2003; 26 (10): 2764—2769.
21. Cheng S, Xanthakis V., Sullivan L. et al. Correlates of Echocardiography Indices of Cardiac Remodeling Over the Adult Life Course: Longitudinal Observations From the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 122 (6): 570—578.
22. Lauer M., Anderson K, Kannel W., Levy D. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study. JAMA 1991; 266: 231—236.
23. Schirmer H., Lunde P., Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in a general population; The Tromso Study. Eur Heart J 1999; 20 (6): 429—438.
24. Jain A., Avendano G., Dharamsey S. Dasmahaparta A. et al. Left ventricular diastolic function in hypertension and role of plasma glucose and insulin: comparison with diabetic heart. Circulation 1996; 93: 1396—1402.
25. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М: Медицинское информационное агентство 2006; 341.
26. Донсков А.С., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и др. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией. Тер арх 2001; 6: 31—33.
27. Kuo C., Yu K., Luo S. et al. Role of uric acid in the link between arterial stiffness and cardiac hypertrophy: a cross-sectional study. Rheumatology 2010; 49 (6): 1189—1196.
28. Johnson R. The planetary biology of ascorbate and uric acid and their relationship with epidemic of obesity and cardiovascular disease. Med Hypotheses 2008; 71 (1): 22—31.
29. Мухин Н.А., Фомин В.В., Лебедева М.В. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома. Тер арх 2011; 6: 5—9.
30. Majane О., Vengethasamy L, Toit E. et al. Dietary-induced obesity hastens the progression from concentric cardiac hypertrophy to pump dysfunction in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2009; 54 (6): 1376—1383.
31. Rajapurohitam V., Gan X., Kirshenbaum L., Karmazyn M. The obesity-associated peptide leptin induces hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes. Circul Res 2003; 93: 277.
32. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Tamakoshi K. et al. Adiponectin level and left ventricular hypertrophy in Japanese men. Hypertension 2007; 49: 1448.
33. Gustafsson S, Lind L, Zethelius B. et al. Adiponectin and cardiac geometry and function in elderly: results from two community-based cohort studies. Eur J Endocrinol 2010; 162 (3): 543—550.
34. Kozakova M, Muscelli E, Flyvbjerg A. et al. Adiponectin and Left Ventricular Structure and Function in Healthy Adults. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (7): 2811—2818.
35. Eynatten М, Liu D., Hock C. et al. Urinary Adiponectin Excretion A Novel Marker for Vascular Damage in Type 2 Diabetes. Diabetes 2009; 58 (9): 2093—2099.
36. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М: Медицинское информационное агентство 2009; 482.
37. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Иванишина Н.С. Кардиоренальная патология при сахарном диабете 1-го типа: механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции. Тер арх 2005; 6: 40—46.
38. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.В., Иванишина И.С. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия. Кардиология 2005; 6: 35—41.
Поступила 18.02.2013
