CC BY
36
© Ф.У.Дзгоева, М.Ю.Сопоев, Т.Л.Бестаева, О.В.Хамицаева, Д.А.Гиголаев, 2015 УДК 616.61-036.12-06:616.12:577.24
Ф.У. Дзгоева1, М.Ю. Сопоев1, Т.Л. Бестаева2, О.В. Хамицаева4, Д.А. Гиголаев3
ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ-23 И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
1Кафедра внутренних болезней № 5 факультета последипломного образования Северо-Осетинской государственной медицинской академии; 2отделение нефрологии и 3отделение гемодиализа Республиканской клинической больницы; "отделение функциональной и ультразвуковой диагностики Северо-Кавказского многопрофильного медицинского центра, г Владикавказ, Россия
F.U. Dzgoeva1, M.Y. Sopoev1, T.L. Bestaeva2, O.V. Khamitsaeva4, D.A. Gigolaev3
THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR-23 AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE
1Department of Therapy №5, Faculty of Postgraduaye Education North Osetian Medical State Academia, 2Department of Nephrology and hemodialysis unit Republican clinical hospital, "Department of functional and ultrasound diagnostics North Caucasian multidisciplinary medical center, Vladikavkaz, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ: установить возможную взаимосвязь между уровнем фактора роста фибробластов-23 (FFG-23) в сыворотке крови и показателями морфофункционального состояния левого желудочка, сосудистой стенки аорты и крупных артерий у больных на разных стадиях хронической болезни почек (ХБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В обследование включили 105 больных с ХБП С1-5 стадии (50 мужчин и 55женщин в возрасте от 34 до 62 лет, средний возраст составил 48±4,5 года). Стадии ХБП определяли согласно критериям NKF-K/DOQI, скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI. FGF-23 определяли у всех больных с использованием коммерческих иммуноферментных наборов. Для оценки морфофункционального состояния левого желудочка, аорты, артерий проводили эхокардиографическое исследование с допплерографией. РЕЗУЛЬТАТЫ. У обследованных больных по мере прогрессирования ХБП от С1до С5 стадии выявлено нарастание концентрации в сыворотке крови FGF-23. Между уровнем FGF-23 и морфофункцио-нальными показателями поражения ЛЖ отмечена сильная прямая корреляция, сохранявшая свое значение при анализе исследуемых факторов как в зависимости от функционального состояния почек, так и от характера поражения сердечно-сосудистой системы.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Морфогенетический белок FGF-23 играет значимую роль не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в развитии кардиоваскулярных осложнений при ХБП.
Ключевые слова: фактор роста фибробластов-23, хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые осложнения, нарушения костно-минерального обмена.
ABSTRACT
THE AIM: to establish possible interaction between fibroblast growth factor 23 (FGF-23) increase in blood serum and factors of left ventricular morphofunctional state, aortic and big arteries wall in patients with chronic kidney disease (CKD) different stages. PATIENTS AND METHODS. 105 Patients (50 men and 55women) aged 34 to 62 years ( mean age 48±4,5 years) with Stages 1-5 CKD were examined. CKD stages were determined in accordance with the NKF-K/DOQI guidelines; glomerular filtration rate was calculated using the CKD-EPI formula. Serum FGF-23 was examined in all patients, by applying commercial enzyme immunoassay kits. Doppler echocardiography was performed to evaluate left ventricle (LV), aorta, arteries morphofunctional state. RESULTS. As renal failure progressed from Stage 1 to Stage 5 CKD, the examined patients had higher serum FGF-23 concentration. The level of FGF-23 and the morphofunctional indicators of LV lesion showed a strong direct correlation that preserved its significance in analyzing the factors in question in relation to the function of the kidneys and the pattern of cardiovascular system lesion. CONCLUSION. The morphogenetic protein FGF-23 seem to play a significant role not only in bone remodeling processes, but also in the development of CVEs in CKD.
Key words: fibroblast growth factor 23, chronic kidney disease, cardiovascular events, bone mineral metabolic disturbances.
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) значительно увеличивает риск преждевременной смерти, обу-
Дзгоева Ф.У 362040, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. Северо-Осетинская государственная медицинская академия, кафедра терапии факультета последипломного образования. Тел.: 8 (867) 225-37-45, E-mail [email protected]
словленной кардиоваскулярными событиями [1-3]. В первую очередь это относится к хронической сердечной недостаточности (ХСН), риск развития которой в 3 раза превышает таковой в популяции без ХБП [4]. Традиционным объяснением служит сочетание ХБП с артериальной гипертензией (АГ)
и/или анемией. Однако, тщательный контроль названных факторов риска не всегда приводит к существенному снижению проявлений сердечной недостаточности, что наводит на мысль о наличии дополнительных механизмов ее развития при болезнях почек [5].
Уровень сывороточного фактора роста фибро-бластов-23 (FGF-23) возрастает при снижении выделительной функции почек, и его высокая сывороточная концентрация прямо взаимосвязана с риском смерти [6, 7]. Многочисленные исследования продемонстрировали, что увеличение уровня FGF-23 в сыворотке крови независимо взаимосвязано с увеличением частоты гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), которая является важным механизмом развития ХСН у больных с ХБП. С одной стороны показано, что FGF-23 стимулировал развитие патологической гипертрофии изолированных кардиомиоцитов и индуцировал ГЛЖ у животных независимо от наличия АГ [8]. Вместе с тем, в крупнейшем проведенном за последнее время обсервационном исследовании FGF-23 не был независимо взаимосвязан с кальцификацией коронарных артерий у больных с ХБП С2-4 стадии [9,10]. Эти данные могут свидетельствовать о преимущественном прямом воздействии FGF-23 на ремоделирование не столько сосудистой стенки, сколько миокарда, что в большей степени может обуславливать ассоциацию концентрации FGF-23 с ростом летальности при ХБП [11].
Показано, что FGF-23 является гормоном, который секретируется, главным образом, остеоцитами, и, в меньшей степени, остеобластами. Он вовлечен в регуляцию фосфорного гомеостаза, метаболизма витамина D и в процессы костной минерализации. Специфически FGF-23 индуцирует экскрецию фосфора с мочой, ингибирует активацию кальцитриола [1,25(ОН)^] и угнетает синтез паратиреоидного гормона (ПТГ) [5,12]. Уровень FGF-23 обратно коррелирует с выраженностью дисфункции почек [4-5] и у больных с ХБП расценивается как предиктор развития терминальной почечной недостаточности и смерти [13,14].
Потенциальная роль FGF-23 в развитии кардио-васкулярных заболеваний, особенно вне зависимости от функции почек, остается до конца не ясной. FGF-23 может увеличивать кардиоваскулярный риск как в связи со снижением выделительной функции почек, так и с нарушениями метаболизма гормона D. ХБП является установленным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний, а растущее количество данных подтверждает, что нарушения статуса гормона D может увеличивать кардиова-
скулярный риск [15, 16]. Более того, последние экспериментальные исследования на грызунах позволяют предполагать, что FGF-23 может играть непосредственную роль в индуцировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), а также являться маркером ремоделирования сердца [17, 18]. В этой связи требуется дальнейшее изучение роли FGF-23 в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ХБП, в том числе для обоснования целесообразности терапевтического воздействия на его сывороточный уровень с целью снижения риска развития кардиоваскулярных событий.
Цель настоящего исследования - установить возможную взаимосвязь между уровнем FFG-23 в сыворотке крови и показателями морфофункцио-нального состояния левого желудочка, сосудистой стенки аорты и крупных артерий у больных на разных стадиях ХБП.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В обследование включили 105 больных на разных стадиях ХБП, находящихся на лечении в отделении нефрологии и отделении гемодиализа Республиканской клинической больницы. Из них 50 мужчин и 55 женщин в возрасте от 34 до 62 лет (средний возраст составил 48±4,5 года). Общеклиническое обследование включало определение в сыворотке крови концентрации общего белка и альбумина, показателей азотистого обмена (креа-тинин, мочевина), холестерина, электролитов (натрий, калий), ферритина крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), а также уровня гемоглобина (Нв) и гематокрита (Ш). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями NKF-K/ DOQI. Для уточнения механизмов минерально-костных нарушений при ХБП и их влияния на развитие ССО на разных стадиях ХБП определяли в сыворотке крови концентрации паратгормона (ПТГ), кальция, фосфора.
Дополнительные исследования включали определение уровня морфогенетического фосфатуриче-ского белка FGF-23.
Определение уровня в крови кардиоспецифи-ческого белка тропонина I проводили с целью выявления ишемического повреждения миокарда у больных с ХБП.
Количественную концентрацию FGF-23, тропонина I, ПТГ в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов фирмы «ВюшеШса» (Австрия) методом иммунофермент-ного анализа (ИФА).
Эхокардиографию с допплерографией проводи-
ли на аппарате «ALOKA 4000»(Япония). Определяли конечный диастолический диаметр (КДД), конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ), индекс конечного диастоличе-ского диаметра (ИКДД), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле R.B. Devereux:
1,04 [(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6.
ИММЛЖ рассчитывали как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Для оценки геометрии левого желудочка применяли классификацию J.Gottdiener на основании расчета ИКДД и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно ей, ИКДД равен диаметру ЛЖ в конце диастолы, разделённому на площадь поверхности тела. По данной классификации выделяют следующие виды ГЛЖ: концентрическая гипертрофия: ИКДД <3,1см/ м2, ОТС>0,45; эксцентрическая гипертрофия: ИКДД <3,1 см/ м2, ОТС <0,45; эксцентрическая дилатационная гипертрофия: ИКДД >3,1 см/ м2, ОТС<0,45; смешанная (концентрическая дила-тационная): ИКДД>3,1см/м2, ОТС>0,45.
Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, диастолической -максимальную скорость раннего диастолического наполнения Е, максимальную скорость позднего диастолического наполнения А, Е/А, время изово-люмического расслабления (IVRT) ЛЖ. При помощи ультразвукового исследования определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ТИМОСА). При ТИМ 0,9 мм констатировали ее увеличение. Для оценки состояния аорты (эластичность стенки, внутренний диаметр) применяли дуплексное сканирование (сканер «Toshiba Aplio MX») с определением пиковой систолической скорости кровотока в дуге аорты (Vps - peak systolic velocity), соотнесенной со средним артериальным давлением. У больных, находящихся на гемодиализе, все показатели определяли на второй день после проведения диализа в относительно нормоволюми-ческом состоянии больного.
Терапия включала коррекцию анемии препаратами эритропоэтина (а- и ß-эпрекс и эпоэтин-ß) и препаратом парентерального железа [сахарозный комплекс железа (III) гидроксида]. Антигипер-тензивную терапию проводили ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, ß-адреноблокаторами, антагонистами Са-каналов. Коррекцию минерально-костных нарушений осу-
ществляли путем назначения фосфат-связывающих препаратов (карбонат кальция, ацетат кальция) и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2010 и SPSS 22.0 for Windows. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивалась с помощью U-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных использовали парный t-критерий Стьюдента. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r проводили по методу Пирсона, ранговый коэффициент корреляции проводили методом Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У 83 (79%) больных к началу исследования были выявлены различные варианты ГЛЖ, у 22 (21%) - нормальная геометрия ЛЖ. Развитие концентрической ГЛЖ в ответ на увеличение постнагрузки при артериальной гипертензии отмечено у 34 (32%) больных. Эксцентрическая ГЛЖ, развивающаяся при перегрузке объемом при гипер-волемии и/или анемии, установлена у 36 (34%) больных. Эксцентрическая дилатационная ГЛЖ обнаружена у 9 (8%) больных. Наиболее тяжелая клинически и прогностически - концентрическая дилатационная или смешанная ГЛЖ, характеризующаяся значительным утолщением стенок ЛЖ в сочетании с увеличением его полости - у 6 (5%) больных.
Выявлено, что по мере увеличения стадии ХБП (табл. 1) нарастала тяжесть изменений структурно-функциональных показателей ЛЖ и общей гемодинамики. Отмечено повышение систолического артериального давления (САД) и пульсового артериального давления( ПАД), наиболее высокие показатели которых выявлены в III и IV группах больных (р<0,01). Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии кардиоваскулярных осложнений при ХБП, мы исследовали показатели гемопоэза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, более выраженное в III и IV группах больных по сравнению с показателями I группы (р<0,01). Установленное увеличение ИММЛЖ во II и III группах статистически значимо превышало соответствующие показатели I группы - ( р<0,001); наиболее выраженные изменения были выявлены
Таблица1
Показатели структурно-функциональных параметров сердца, общей гемодинамики и гемопоэза в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП
Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) n=23 II группа (3 стадия) n=28 III группа (4стадия) n=31 IV группа (5 стадия) n=23
САД, мм рт. ст. 129,4±2,3 147,5±1,6*** 166,4±1,6** 172,4±2,6*
ПАД, мм рт. ст. 54,8±1,7 61,3±1,3** 73,2±1,2*** 76,2±1,9**
Нв (г/л) 135,3±2,8 107,9±1,4*** 92,6±1,4*** 85,6±1,5**
Ht (%) 35,7±0,5 29,2±0,6** 26,4±0,4* 24,7±0,4*
ТЗСЛЖ 8-11мм 9,3±0,14 11,8±0,3** 12,4±0,2* 13,03±0,3**
ТМЖП 7-10 мм 9,2±0,14 11,8±0,2** 12,6±0,2** 13,09±0,2*
ИММЛЖ <110г/м2-ж, <125г/м2-м 109,2±2,4 155,3±4,8*** 166,4±2,2* 179,4±4,4*
ОТС, отн.ед.<0,45 0,42±0,02 0,59±0,04** 0,41±0,03** 0,36±0,05
ИКДД, см/м2 2,48±0,08 2,67±0,04* 3,1±0,16** 3,3±0,09**
Е/А (1-2,5) 1,98±0,06 0,42±0,02** 1,78±0,06 3,03±0,07***
IVRT (55-90 мс) 63,4±2,6 113,5±1,01*** 103,6±1,08 53±1,3***
ФВ (>60%) 62,37±0,5 52,9±1,54** 50,41±0,3* 47±0,16*
Примечание. Достоверность различий между показателями I и II группы, между II и III, между III и IV группой больных: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 (критерий Манна-Уитни). САД - систолическое артериальное давление, ПАД - пульсовое артериальное давление.
Таблица2
Пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты (Vps), толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий(ТИМОСА) и концентрация тропонина I в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП
Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) n=21 II группа (3 стадия) n=28 III группа (4 стадия) n=32 IV группа (5 стадия) n=23
Vps (60-80 см/с) 71,04±2,2 87,3±3,1** 111,3±2,2* 134,7±4,6**
ТИМОСА (<0,9мм) 0,92±0,04 1,25± 0,06** 1,44±0,05* 2,02 ±0,04***
Тропонин I (<0,5нг/мл) 0,78±0,006 0,83±0,03** 0,89±0,04** 0,94±0,03**
Примечание. Достоверность различий между показателями I и II группы, между II и III, между III и IV группой больных: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001(критерий Манн-Уитни). Vps - пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты.
в IV группе больных, получавших диализную терапию - 179,4±4,4 г/м2. Увеличение ИММЛЖ отмечалось за счет достоверного нарастания линейных размеров сердца во II и III группах - ТЗСЛЖ и ТМЖП (р<0,01).
Обращало на себя внимание достоверное снижение инотропной функции сердца, проявлявшееся нарастающим снижением ФВ ЛЖ во II, III и IV группах больных по сравнению с показателями I группы, р<0,01. Наиболее выраженные изменения отмечены в группе больных, получающих диализную терапию. Диастолическая функция (ДФ) оставалась сохранной в I группе больных. Во II группе (3 стадия ХБП) показатели трансмитрального кровотока свидетельствовали о развитии 1 типа диастолической дисфункции (ДД) - нарушении релаксации. Показатели ДФ в III группе больных (4 стадия ХБП) свидетельствовали о наличие ДД II типа (псевдонормальный тип). Наиболее выраженные изменения были выявлены в IV группе больных, что соответствовало развитию преимущественно рестриктивного типа ДД.
При измерении пиковой систолической ско-
рости кровотока в дуге аорты (Vps), косвенно характеризующей состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирующей функции, увеличение показателя отмечалось, начиная с ХБП С3 стадии (табл. 2). Наиболее высокие значения ее выявлены в IV группе больных - 134,7±4,6 см/с (р<0,001 по сравнению с I группой).
ТИМ общих сонных артерий, косвенно свидетельствующее об изменениях сосудистой стенки аорты и коронарных артерий, также менялась по мере прогрессирования ХБП: значения ТИМОСА во II и III группах больных достоверно превышали показатели I группы (р<0,01); наиболее высокие показатели ТИМОСА выявлены в IV группе больных - 2,02 ±0,04 мм (р<0,001).
При исследовании изменений кардиоспецифи-ческого белка тропонина I было выявлено увеличение его уровня уже в I группе больных (1-2 стадия ХБП) и нарастание по мере прогрессирования ХБП: в III группе - 0,89±0,04 нг/мл и IV группе пациентов - 0,94±0,03 нг/мл по сравнение с показателями I - 0,78±0,006 нг/мл и II группы - 0,83±0,03 нг/мл (р<0,01).
Согласно данным табл. 3, при исследовании изменений уровня фосфора, кальция и паратгормона у больных в группах, выделенных в зависимости от стадии ХБП, выявлено, что у подавляющего большинства больных имеются нарушения минерально-костного обмена. Установлено достоверное повышение уровня фосфора и снижение уровня кальция по сравнению с принятыми нормальными значениями, начинающиеся с ХБП С3 стадии (II группа) и нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности. Повышение и нарастание уровня ПТГ по сравнению с принятыми значениями нормы также выявлено во П-1У группах больных (ХБП С3-5 стадии).
При исследовании уровня морфогенетического фосфатурического белка FGF-23, которому отводят значительную роль в процессах ремоделирования костной ткани, выявлено его достоверное повышение уже на ранних ХБП С1-2 стадиях (р<0,01 при сравнении с принятыми нормальными значениями FGF-23) и нарастание его уровня по мере развития почечной недостаточности, вплоть до терминальной стадии (табл. 3).
При анализе взаимосвязей FGF-23 с показателями фосфорно-кальциевого обмена выявлено наличие достоверной прямой корреляции между уровнем FGF-23 и ПТГ (г=0,985; р<0,01) и уровнями FGF-23 и фосфора (г=0,711; р<0,01). При анализе корреляций между изменением концентраций FGF-23 в зависимости от морфологических и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы обнаружены сильная прямая взаимосвязь между уровнями FGF-23 и ИММЛЖ (г=0,787; р<0,01) и обратная корреляция между FGF-23 и ФВ (г=-0,910; р<0,05). Наряду с этим, выявленная прямая корреляция между уровнем FGF-23 и ТИМОСА, а также между FGF-23 и Урз носили характер тенденции (р<0,1). Также была выявлена достоверная прямая корреляция (г=0,574; р<0,05) между сывороточными уровнями FGF-23 и тропо-нина I.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые осложнения являются лидирующей причиной летальности среди пациентов с ХБП, а повышенный уровень FGF-23 при этом расценивают как сильный предиктор смерти [19, 20]. В настоящем исследовании мы показали, что высокий уровень FGF-23 независимо связан с кар-диоваскулярными осложнениями при всех стадиях и что повышенный уровень FGF-23 более сильно коррелирует с риском развития хронической сердечной недостаточности, чем с коронарными событиями. Была установлена достоверная прямая корреляция между уровнем FGF-23 и ИММЛЖ, ФВ, уровнем тропонина I. Корреляции сывороточного FGF-23 с показателями, характеризующими состояние сосудистой стенки аорты и артерий эластического типа (ТИМоса и Урз), носили скорее характер тенденции.
Сильную взаимосвязь между уровнем FGF-23 и факторами риска ХСН обычно расценивают как клиническое подтверждение прямого воздействия FGF-23 на формирование гипертрофии миокарда [21], хотя не исключаются другие механизмы его влияния. Поскольку уровень FGF-23 в сыворотке крови коррелирует с величиной СКФ, нельзя исключить того, что не выявленные пока метаболические факторы, связанные с нарушением выделительной функции почек, могут обусловливать эти ассоциации [23] Так, в исследовании J. J. БйаПа и соавт. [23] было показано, что взаимосвязь между FGF-23 и ХСН оставалась значительной даже после ее корректировки по ИММЛЖ и что этот эффект при исследовании пациентов с выраженной ГЛЖ был подобен таковому в подгруппе больных без ГЛЖ. Механизмы развития ХСН у больных с ХБП могут быть достаточно сложными. В качестве примера можно упомянуть объемную перегрузку левого желудочка при низкой СКФ или нефротическом синдроме, а также у пациентов с терминальной почечной недостаточностью при неадекватном диализе или плохой приверженности к лечению.
Таблица 3
Показатели минерально-костного обмена в группах больных, выделенных в зависимости от стадий ХБП
Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) n=21 II группа (3 стадия) n=29 III группа (4 стадия) n=32 IV группа (5 стадия) n=23
СКФ, мл/мин/1,73 м2 102±3 42,1±1,7*** 23,4±0,6** 5,1±0,4***
Фосфор (0,8-1,45 ммоль/л) 1,03±0,04 1,56±0,05** 1,83±0,04** 2,08±0,07**
Кальций (2,0-2,6 ммоль/л) 2,4±0,02 2,3±0,03* 1,8±0,04** 1,8±0,07
ПТГ (9,5-75 пг/мл) 56,6±3 162,4±13,7*** 358,7±31 *** 793,8±61,4***
FGF-23 (20-60 пг/мл) 101,1±9,6** 176,8±22,4*** 336±30,4** 1124,7±110,1***
Примечание. Достоверность различий между показателями нормальных значений и I группы, I и II группы, между II и III, между III и IV группой больных: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 (тест Манна-Уитни). ПТГ - паратгормон, FGF-23 - фактор роста фи-бробласов-23.
Вместе с тем, в ряде исследований взаимосвязи между повышенным уровнем FGF-23 и увеличенным риском ХСН были относительно однотипными и не зависели от стадии ХБП и выраженности про-теинурии [24].
Наряду с этим, имеются сведения о том, что повышенный уровень FGF-23 в сыворотке крови ассоциирован с ГЛЖ, пониженной ФВ, ХСН и кардиоваскулярной смертностью. Многие из этих взаимосвязей были более выраженными у пациентов при наличии ХБП, чем при ее отсутствии [24, 25]. Подобная сильная корреляция, выявленная в исследованиях на больших популяциях больных с ХБП, подтверждает мнение о том, что FGF-23 может быть специфическим фактором риска развития кар-диоваскулярных заболеваний. Прогрессирование ХБП сопровождается увеличением сывороточного уровня FGF-23. Поэтому, возможно, что более сильная взаимосвязь FGF-23 с кардиоваскулярными заболеваниями отражает эффект длительной экспозиции его высокого уровня в данной популяции.
Вместе с тем, не исключено влияние иных, дополнительных факторов. Например, установлено, что ХБП характеризуется сниженной почечной экспрессией белка Клото, который является ко-рецептором, усиливающим способность FGF-23 связываться с FGF-рецепторами в почке, где он проявляет свои классические эффекты на минеральный метаболизм. Влияние FGF-23 на развитие гипертрофии миокарда является FGF-рецептор-зависимым, но может быть обнаружено в отсутствие Клото, который не экспрессируется кардиомиоцитами [18]. Таким образом, представляется, что неблагоприятные эффекты повышенного FGF-23 на сердце могут быть усилены при ХБП из-за комбинации высокого уровня FGF-23 и дефицита Клото, что высвобождает FGF-23 для повышенного связывания с экстраренальными, в частности, миокардиальными FGF-рецепторами.
В большой популяционной когорте L.G. Ве^1;-80п и соавт. [26] наблюдали начальные эффекты взаимосвязи FGF-23 и риска развития хронических заболеваний сердца, сердечной недостаточности и кардиоваскулярной смертности. Прямая корреляция между FGF-23 и риском осложнений была установлена при уровне FGF-23 выше 40 пг/мл, в то время как при уровне FGF-23 < 40 пг/мл такой связи не выявляли. У больных при уровне FGF-23 >58,8 пг/мл по сравнению с уровнем FGF-23 < 40 пг/мл был на 44% больше риск коронарных событий, на 46% - риск сердечной недостаточности и на 51 % - риск кардиоваскулярной смертности, уточненные после корректировки полученных
данных по демографическим показателям, поведенческим особенностям и традиционным кардио-васкулярным факторам риска. Эти взаимосвязи не зависели от уровня сывороточного фосфора, а дополнительная коррекция на выделительную функцию почек только умеренно ослабляла описанное выше влияние. Более того, даже когда анализ был ограничен индивидуальными подсчетами при нормальной функции почек (СКФ>90 мл/мин/1,73 м2), повышенный уровень FGF-23 прямо и независимо коррелировал с увеличением риска ХСН. Эти данные дополняют результаты предшествующих исследований, в которых было показано, что FGF-23 может быть фактором риска кардиоваскулярных заболеваний и смертности среди больных с нормальной функцией почек и что высокий уровень FGF-23 связан с повышенным риском ХСН [26].
В этой связи предполагают наличие ряда механизмов, посредством которых повышенный сывороточный FGF-23 может усиливать риск развития хронической болезни сердца (ХБС) и сердечной недостаточности. Считают, что FGF-23 может прямо способствовать ремоделированию ЛЖ в эксцентрическую или концентрическую гипертрофию, что подтверждено на экспериментальных моделях[17], в которых FGF-23 вызывал патологическую гипертрофию изолированных миокардиоцитов через рецептор-зависимую активацию кальциневрин-NFAT-сигнальной системы. Этот эффект был независим от белка Клото, ко-рецептора FGF-23 в почках и паращитовидных железах. Внутримио-кардиальные или внутривенные инъекции FGF-23 у клото-дефицитных мышей приводили к повышению уровня FGF23 и формированию ГЛЖ. В созданной на животных модели ХБП, обработанной блокатором FGF-23 рецептора, было установлено уменьшение выраженности ГЛЖ при отсутствии изменений артериального давления [27].
Проведенные клинические исследования также подтвердили, что высокий уровень циркулирующего FGF-23 был взаимосвязан с развитием ГЛЖ у пожилых пациентов, и оба вида ГЛЖ превалировали в популяции со сниженной функцией почек. Кроме того, высокая концентрация циркулирующего FGF-23 была ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией и воспалением [28-31].
Показано, что уровень FGF-23 обратно коррелирует с функцией почек и что FGF-23 драматически повышается при тяжелой ХБП [29, 30]. В исследовании HSS (Heart and Soul Study) представлена прямая взаимосвязь между FGF-23 и кардиоваскулярными событиями [32]. FGF-23 был также прямо ассоциирован с риском развития СН
и кардиоваскулярными событиями в целом в исследовании CHS (Cardiovascular Health Study) [6] и с кардиоваскулярной смертностью в исследовании Uppsala Longitudinal Study of Adult Men [32]. Обе последние когорты состояли из пожилых пациентов, в обеих названные взаимосвязи отмечались в основном у больных со сниженной функцией почек. В проспективном исследования ARIC (Atherosclerosis Risk Communities Study) подтвердили справедливость гипотезы о том, что активный интактный FGF-23 прямо взаимосвязан с риском развития хронических сердечных заболеваний, СН и сердечно-сосудистой смертности, независимо от традиционных кардиоваскулярных факторов риска и маркеров функции почек. В исследовании ARIC повышенный уровень FGF-23 был сопряжен с увеличением риска развития ХБС приблизительно на 50%. Эти данные контрастируют с результатами трех меньших по численности популяционных исследований, в которых не было выявлено ассоциации между FGF-23 и риском ХБС [34].
В исследовании Health Professionals Follow-up Study повышенный уровень FGF-23 не был взаимосвязан со случаями атеросклеротических событий [35]. Более ранние исследования, в которых докладывали о значимой корреляции FGF-23 с атеросклеротическими осложнениями, недостаточно проанализировали базовые факторы риска атеросклероза, которые могли быть связаны с повышенным FGF-23 [3-36]. Кроме того, рейтинг кардиоваскулярных событий может быть ниже реального в связи с невозможностью учесть частоту внегоспитальной внезапной сердечной смерти. Воздействие повышенного уровня FGF-23 может быть опосредовано через механизмы воспаления или быть обусловлено дефицитом ко-фактора Кло-то, который способствует артериальной кальцифи-кации [10, 31, 37]. Возможно, однако, что избыток фосфора индуцирует сосудистую кальцификацию и атеросклероз независимо от FGF-23.
Показано, что повышенный сывороточный фосфор взаимосвязан с сосудистой кальцификацией [31], миокардиальным фиброзом, развитием ГЛЖ и повышением риска развития кардиоваскулярных событий [38, 39]. Тем не менее, в одном из немногочисленных исследований собственно FGF-23 был связан с повышенным риском атеросклеротических исходов среди пациентов с ХБС [5]. Таким образом, вопрос о характере связи FGF-23 с развитием атеросклероза остается также дискутабельным.
Вместе с тем, представляется, что идентификация новых биомаркеров кардиоваскулярных заболеваний, к которым можно отнести FGF-23,
будет способствовать не только лучшему пониманию механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений при ХБП, но и улучшать возможности раннего выявления пациентов высокого риска. С другой стороны - FGF-23 может стать потенциальной мишенью для терапевтического воздействия. В этой связи предлагаются три фармакологические стратегии: пероральные фос-фатсвязывающие прапараты, блокаторы FGF-23 и антагонисты рецепторов FGF-23 [40]. Пероральные фосфатбиндеры, которые доступны в настоящее время и назначаются больным, находящимся на диализе, действительно способствуют снижению уровня FGF-23[41]. В этой связи представляются необходимыми дальнейшие исследования для выявления влияния снижения сывороточного уровня FGF-23 на частоту кардиоваскулярных заболеваний и летальности для широкого внедрения этих препаратов в клиническую практику.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, полученные нами результаты и данные литературы свидетельствуют о том, что высокий уровень FGF-23 является независимым фактором риска развития ХБС, сердечной недостаточности и кардиоваскулярной смертности. Полученные данные представляют интерес с точки зрения ранней диагностики и профилактики развития ХБС, сердечной недостаточности и кардио-васкулярной смертности.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Мухин НА. Хроническая болезнь почек. Клин фармакол и тер 2011;4:70-75 [Muhin NA. Chronic kidney disease. Klin far-makol i ter 2011;4:70-75]
2. Смирнов АВ, Румянцев АШ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. XXI век - время интегративной нефрологии. Нефрология 2015;2:26-32 [Smirnov AV, Rumyantsev Ash, Dobronravov VA, Kayukov IG. The twenty-first century integrative Nephrology. Ne-frologiya 2015;2:26-32]
3. Dhingra R, Gaziano JM, Djoussé L. Chronic kidney disease and the risk of heart failure in men.C/rc Heart Fail 2011;4: 138-144
4. Middleton RJ, Parfrey PS, Foley RN. Left ventricular hypertrophy in the renal patient. JAm Soc Nephrol 2001; 12: 1079-1084
5. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int 2012; 82: 737-747
6. Ix JH, Katz R, Kestenbaum BR. et al. Fibroblast growth factor-23 and death, heart failure, and cardiovascular events in community-living individuals: CHS (Cardiovascular Health Study). J Am Coll Cardiol 2012; 60:200-207
7. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592
8. Faul C, Amaral AP, Oskouei B et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121: 4393-4408
9. Scialla J, Lau W, Reilly M et al. Chronic Renal Insufficiency Cohort Study Investigators. Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification. Kidney Int 2013; 83: 1159-1168
10. Добронравов ВА. Современный взгляд на патофи-
зиологию вторичного гиперпаратиреоза: Роль фактора роста фибробластов-23 и Klotho. Нефрология 2011;4:11-20 [Do-bronravov VA. Modern view on the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism: the Role of fibroblast growth factor-23 and Klotho. Nefrologiya 2011;4:11-20]
11. Ketteler M, Biggar R. FGF23: more a matter of the heart than of the vessels? Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1987-1988
12. Милованова ЛЮ, Милованов ЮС, Козловская ЛВ, Мухин НА. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Тер арх 2013; 6:17-24 [Milovanova LYu, Milovanov YuS, Kozlovskaya LV, Muhin NA. New markers of cardiorenal interactions in chronic kidney disease. Ter arh 2013; 6:17-24]
13. Lutsey PL, Alonso A, Selvin E et al. Fibroblast growth factor-23 and incident coronary heart disease, heart failure, and cardiovascular mortality: the atherosclerosis risk in communities study. J Am Heart Assoc 2014;3:e000936
14. Isakova T, Craven TE, Lee J et al. Fibroblast Growth Factor 23 and Incident CKD in Type 2 Diabetes. JASN 2015 ; 10 : 29-38
15. Wang L, Song Y Manson JE et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc QualOutcomes 2012;5:819-829.
16. Рафрафи Х., Румянцев А.Ш. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5д стадии. Нефрология 2015; 19(4)51-54 [Rafrafi H., Rumjancev A.Sh. Status vitamina D i sos-tojanie serdechno-sosudistoj sistemy u pacientov s hronicheskoj bolezn'ju pochek S5d stadii. Nefrologija 2015; 19(4)51-54].
17. Cozzolino M, Cosa F, Ciceri F et al. Vascular calcification in chronic kidney disease. EMJ Neph. 2013;1:46-51.
18. Desai CS, Ning H, Lloyd-Jones DM et al. Competing cardiovascular outcomes associated with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Heart 2012; 98:330-334
19. Isakova T, Xie H, Yang W et al. Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA 2011; 305: 2432-2439
20. Батюшин ММ, Левицкая ЕС, Терентьев ВП и др. Оценка влияния «почечных» факторов риска и параметров коронарной бляшки на сердечно-сосудистый прогноз у больных с ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011;4:59-62 3 [Batyushin MM, Levitskaya ES, Terentev VP et al. Evaluation of the effect of renal risk factors and parameters of coronary plaques on cardiovascular prognosis in patients with coronary heart disease. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika2011;4:59-62 3]
21. Sloan A, Isakova T, Gutiérrez OM et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011; 121: 4393-4408
22. Gutiérrez OM, Wolf M, Taylor EN et al. Fibroblast growth factor 23, cardiovascular disease risk factors, and phosphorus intake in the health professionals follow-up study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2871-2878
23. Scialla JJ, Xie H, Rahman M et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Cardiovascular Events in CKD JASN February 2014 ;25: 349-360
24. Ärnlöv J, Carlsson AC, Sundström J et al. Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community. Kidney Int 2013: 83:160-166
25. Seiler S, Cremers B, Rebling NM et al. The phosphatonin fibroblast growth factor 23 links calcium-phosphate metabolism with left-ventricular dysfunction and atrial fibrillation. Eur Heart J 2011; 32: 2688-2696
26. Bengtson LGS, Lutsey PL, Loehr LR et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Incident Coronary Heart Disease, Heart Failure, and Cardiovascular Mortality: The Atherosclerosis Risk In Communities Study. J Am Heart Assoc 2014; 3: e000936
27. Mathew JS, Sachs MC, Katz R et al. Fibroblast growth factor-23 and incident atrial fibrillation: The Multi-Ethnic Study
of Atherosclerosis (MESA) and the Cardiovascular Health Study (CHS). Circulation 2014;130:298-307
28. Hsu JJ, Katz R, Ix J et al. Association of fibroblast growth factor-23 with arterial stiffness in the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Nephrol Dial Transplant 2014;29:2099-2105
29. Дзгоева ФУ, Гатагонова ТМ, Бестаева ТЛ и др. Остео-протегерин и фактор роста фибробластов (FGF-23) в развитии кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек. Тер арх 2014;6:63-69 [Dzgoeva FU, Gatagonova TM, Bestaeva TL et al. The osteoprotegerin and fibroblast growth factor (FGF-23) in the development of cardiovascular complications in chronic kidney disease. Ter arh 2014;6:63-69]
30. Дзгоева ФУ, Гатагонова ТМ, Кочисова ЗХ и др. Взаимосвязь типов ремоделирования левого желудочка с показателями оксидативного стресса, фосфорно-кальциевого и липидного обмена при терминальной почечной недостаточности. Нефрология 2013 ;5: 35 38 [Dzgoeva FU, Gatagonova TM, Kochisova ZH et al. The correlation between types of left ventricular remodeling with indicators of oxidative stress, calcium and phosphorus and lipid metabolism in end-stage renal failure. Nefrologiya 2013 ;5: 35-38]
31. Munoz MJ, Isakova T, Ricardo AC et al. Cohort ftCRI. Fibroblast growth factor 23 and inflammation in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:1155-1162
32. Parker BD, Schurgers LJ, Brandenburg VM et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. Ann Intern Med 2010; 152: 640-648.
33. Arnlov J, Carlsson AC, Sundstrom J et al. Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community. Kidney Int 2013; 83:160-166.
34. Rosamond WD, Chang PP, Baggett C et al. Classification of heart failure in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: a comparison of diagnostic criteria. Circ Heart Fail 2012; 5:152-159.
35. Добронравов ВА, Богданова EO. Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: все ли так ясно, как кажется? Нефрология 2014;2: 42-47 [Dobronravov VA, Bogdanova EO. The pathogenesis of disorders of metabolism of phosphate in chronic kidney disease: everything is so clear as it seems? Nefrologiya 2014;2: 42-47]
36. Nakano C, Hamano T, Fujii N et al. Intact fibroblast growth factor 23 levels predict incident cardiovascular event before but not after the start of dialysis. Bone 2012 ; 50:1266-1274
37. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011;22: 124-136
38. Foley RN, Collins AJ, Herzog CA et al. Serum phosphate and left ventricular hypertrophy in young adults: the coronary artery risk development in young adults study. Kidney Blood Press Res 2009; 32:37-44
39. Lopez FL, Agarwal SK, Grams ME et al. Relation of serum phosphorus levels to the incidence of atrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk in Communities [ARIC] Study).Am J Cardiol 2013; 111:857-862
40. Di Marco GS, Reuter S, Kentrup D et al. Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD. Nephrol. Dial. Transplant 2014;29 : 2028-2035
41. Nagano N, Miyata S, Abe M et al. Effect of manipulating serum phosphorus with phosphate binder on circulating PTH and FGF-23 in renal failure rats. Kidney Int 2006; 69:531-537
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 10.02.2015 г.
Принята в печать: 26.06.2015 г.
