CC BY
31
© Л.Ю.Милованова, И.А.Добросмыслов, Ю.С.Милованов, 2016 УДК [616.61-036.12:546.41-008.9]:547.965
Л.Ю. Милованова1, И.А. Добросмыслов2, Ю.С. Милованов3
ВЛИЯНИЕ КЕТОАНАЛОГОВ НЕЗАМЕНИМЫХ АМИНОКИСЛОТ В СОЧЕТАНИИ С МАЛОБЕЛКОВОЙ ДИЕТОЙ НА ПРОДУКЦИЮ РЕГУЛЯТОРОВ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА -МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ: ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (Р6Р-23) И АЛЬФА-КЛОТО (а-КЮТИО) У БОЛЬНЫХ С 3Б-4 СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
1Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии, 2клиника внутренних и профессиональных болезней, 3отдел нефрологии научно-исследовательского центра Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Россия
L.Yu. Milovanova1, I.A. Dobrosmislov2, Yu.S. Milovanov3
INFLUENCE OF ESSENTIAL AMINO ACIDS KETOANALOGS AND PROTEIN RESTRICTION TO PHOSPHORIC CALCIUM METABOLISM REGULATORS PRODUCTION - MORPHOGENETIC PROTEINS (FGF-23 AND KLOTHO) IN CKD PATIENTS 3B-4 STAGES
1Department of Internal, occupational diseases and pulmonology, 2Department of Internal, occupational diseases, 3Department of Research Nephrology Center Institute of Professional Education Fist Moscow State Medical University, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценка влияния кетоаналогов незаменимых аминокислот (КНА) и малобелковой диеты на продукцию регуляторов фосфорно-кальциевого обмена - морфогенетических белков FGF-23 и a-Klotho у больных с 3Б-4 стадиями хронической болезни почек (ХБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследованы 50 больных с ХБП 3Б-4 стадиями недиабетической этиологии. В зависимости от варианта диеты все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 25 больных, которые в течение 12 мес наблюдения соблюдали малобелковую диету (МБД) - 0,6 г/кг белка в сутки и принимали КНА (кетостерил по 1 табл./5 кг/сут). Во 2-ю группу включили 25 больных, которые весь период наблюдения также придерживались МБД, но по каким-либо причинам не принимали КНА. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и степени снижения СКФ. Наряду с общеклиническими показателями у всех больных во время скрининга и через 12 мес наблюдения были исследованы уровни FGF-23, a-Klotho, фосфора, общего кальция и ПТГ в сыворотке крови, а также проведены биоимпедансный анализ, Эхо-КГ, рентгенография брюшного отдела аорты в боковой проекции и определение скорости пульсовой волны. РЕЗУЛЬТАТЫ. Ни у одного больного 1-й группы в течение 12 месяцев не регистрировали нарушения нутриционного статуса. У 5 больных 2-й группы, не принимавших КНА, отмечалось снижение ИМТ и мышечной массы тела. Наряду с этим, у больных 1-й группы отмечены более низкие сывороточные показатели ПТГ и FGF-23 и более высокий уровень a-Klotho, чем среди больных 2-й группы. Кальцинаты в миокарде и аорте, а также нарушение демпфирующей функции сосудов достоверно чаще (16% против 8%, p< 0,05 и 20% против 8% соответственно, p<0,01) выявляли во 2-й группе больных. При этом только у пациентов 2-й группы отмечалось достоверное нарастание частоты концентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ ) (32% против 16%), что обратно коррелировало с СКФ (r= -0,540; p<0,01). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение КНА у больных с ХБП 3Б-4С стадиями, соблюдавших МБД, обеспечивает не только профилактику развития нарушений нутритивного статуса, но и способствует более эффективной коррекции гиперфосфатемии, гипокальциемии, снижению гиперпродукции FGF-23 и увеличению продукции a-Klotho. Повышение уровня a-Klotho в сыворотке крови у обследованных нами пациентов обусловливало уменьшение частоты кальцификации сердца и сосудов, а также формирования концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка сердца.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, кетоаналоги незаменимых аминокислот, фактор роста фибробластов-23, a-Klotho, паратгормон, эктопическая кальцификация.
ABSTRACT
AIM: to evaluate the influence of essential amino acids ketoanalogs (EAAK) and low protein diet (LPD) to production of phosphoric calcium metabolism regulators - morphogenetic proteins FGF-23 and Klotho in patients with chronic kidney disease (CKD) stages 3B-4. PATIENTS AND METHODS: The study included 50 nondiabetic CKD stage 3B-4 patients which were divided into
Милованова Л.Ю. Тел.: +7-916-164-14-00; E-mail: ludm.milovanova@ gmail.com
2 groups depending on the diet type. Group 1 (n=25) got LPD-0.6 grams/kg /day and took EAAK - Ketosteril 1 tab./5 kg/day within 12 observation months; Group 2 (n=25) was comparable to the 1st group by age, sex and GFR reduction degree, also held LPD, but did not take EAAK. FGF-23, alpha - Klotho, phosphorus, total calcium and parathyroid hormone (PTH) serum levels were examined, bioimpedance analysis, echocardiography, abdominal aorta radiography in lateral projection and pulse wave velocity were performed in all patients at the screening time and after 12 months follow. RESULTS: None patient of the Group 1 were recorded nutritional status disorders, while in Group 2 five patients marked nutritive disorders: decrease in muscle mass and body mass index. In addition, CKD patients in Group 1 had lower serum PTH, phosphorus and FGF-23 levels (p<0,05) and higher alpha-Klotho serum levels, than patients in Group 2. Heart and aorta calcification, as well as blood vessels damping function violation were detected significantly more [8% versus 16%, p <0,05 and 8% versus 20%, p <0,05, respectively] in 2nd Group patients than in the 1st. Wherein, there was a significant concentric left ventricular hypertrophy degree increase (16% vs. 32%) in Group 2 patients, that was inversely correlated with GFR (r=-0,540; p<0,01). CONCLUSIONS: EAAK application in CKD stages 3B-4 patients receiving LPD provides not only prevention of nutritional status violations, but also contributes to a more effective correction of hyperphosphatemia, hypocalcemia, decrease hyperproduction of FGF-23 and increase production of alpha-Klotho. Increase of alpha-Klotho production in serum led to reduction in both heart and blood vessels calcification and concentric remodeling of left ventricle myocardium.
Key words: Chronic kidney disease, essential amino acids ketoanalogs, fibroblast growth factor-23 (FGF-23), alpha-Klotho (Klotho), parathyroid hormone (PTH), ectopic calcification.
ВВЕДЕНИЕ
В ряде исследований последних лет показано, что повышение продукции остеоцитами FGF-23 при прогрессировании ХБП прямо коррелирует с дисфункцией эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией левого желудочка сердца (ГЛЖ), кальцификацией сосудистой стенки, а также уровнем протеинурии [1-3]. Так, увеличение концентрации в сыворотке крови FGF-23 у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин почти в 6 раз повышало риск развития атеросклероза [4].
Установлено, что увеличение сывороточного уровня FGF-23 является компенсаторной реакцией на ретенцию фосфора, наблюдаемую при прогрессирующем снижении СКФ [2]. В последнее время допускают, что повышение уровня FGF-23 происходит преимущественно вторично в результате снижения почечной продукции а-К1оШо, который служит ко-рецептором для FGF-23 [4].
В снижении экспрессии а-К1оШо в почках при ХБП могут иметь значение ишемия, оксидатив-ный стресс, повышение уровня ангиотензина II, воспаление, белково-энергетическая недостаточность (БЭН) [5]. Экспериментальное повреждение гена, кодирующего экспрессию белка К1оШо, у мышей вызывает оксидативный стресс, сосудистую кальцификацию, патологические переломы, синдром преждевременного старения [6]. Напротив, адекватная продукция а-ЮоШо обеспечивает антиоксидантный, антиапоптотический эффекты и препятствует преждевременному старению [7]. Замечено, что процессы, сопутствующие про-грессированию ХБП, сходны с процессами старения организма в целом, но происходят ускоренными темпами. Так, пациент 30 лет, получающий диализную терапию, имеет риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений эквивалентный 75-80-летнему человеку из общей популяции [4].
Повышенная экспрессия белка Klotho в эксперименте обеспечивала как почечную, так и сердечнососудистую протекцию [6].
Разработка стратегий, направленных на снижение продукции FGF-23 и увеличение продукции a-Klotho в организме, может затормозить темпы прогрессирования ХБП и формирования сердечнососудистых осложнений.
В этой связи целью нашего исследования было оценить влияние КНА и ограничения пищевого белка на продукцию регуляторов фосфорно-кальциевого обмена - морфогенетических белков FGF-23 и a-Klotho у больных с ХБП 3Б-4 стадиями.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 50 больных (30 мужчин и 20 женщин, в возрасте от 18 до 65 лет) с ХБП 3Б-4 стадиями, соблюдавших в течение 12 месяцев малобелковую диету (МБД) - 0,6 г/кг белка в сутки. Пациентов распределили на 2 группы. В 1-ю группу (основная группа) включили 25 больных, дополнительно принимавших КНА - Кетостерил по 1 табл./5 кг/сут. 2-ю группу (группа сравнения) составили
25 больных, не принимавших КНА по каким-либо причинам. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и степени снижения СКФ. Причиной ХБП у
26 больных был хронический гломерулонефрит и у 24 - тубулоинтерстициальный нефрит. Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями KDIGO (2012). СКФ рассчитывали по уравнению CKD EPI.
У всех пациентов 1-й и 2-й группы был изучен сывороточный уровень FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23) и циркулирующей формы Klotho (Human soluble альфа - Klotho ELISA kit с набором анти - Klotho антител). Забор цельной крови выполняли в период скрининга и через 12 месяцев после начала исследования. Цельную кровь центрифугировали в течение 15 мин со
скоростью 30 000 об/мин. Полученную сыворотку замораживали и хранили при температуре -28°С до накопления необходимого количества проб.
У всех больных собирали подробный анамнез и анализировали симптомы с целью установления этиологии ХБП, сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, длительности артериальной гипертонии, рассчитывали степень снижения СКФ, оценивали наличие и выраженность компонентов синдрома белково-энергетической недостаточности (БЭН) на основании биоимпе-дансного анализа (аппарат «Тапка», США) сывороточного уровня альбумина и трансферрина.
В исследовании, проведенном нами ранее, уровень FGF-23 в сыворотке крови у 20 здоровых добровольцев составлял, в среднем, 13,0±3,6 [8,3-15,5] пг/мл, а-Койо - 1249,5±14,9 [897-1585] пг/мл [8].
О нарушении минерального обмена судили по сывороточному уровню общего кальция, фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ), определяемого методом иммунохимического анализа (у здоровых лиц - 16-62 пг/мл; 1,76-6,82 пмоль/л). Рекомендуемый целевой уровень общего кальция и фосфора составлял 8,4-10,0 мг/дл [2,1-2,5 ммоль/л] и 2,7-4,6 мг/дл [0,87-1,49 ммоль/л] соответственно (рекомендации КБЮО 2009 г.).
У всех больных определяли наличие кальци-натов в клапанах сердца и аорте (соответственно на основании эхокардиографии и рентенографии брюшного отдела аорты в боковой проекции); о степени нарушения демпфирующей функции артерий судили на основании изменения скорости пульсовой волны (СПВ), определяемой с помощью прибора «Sphygmocor» («SphygmaCor АГСог», Австралия).
Характеристика обследованных
Для коррекции гиперфосфатемии 36 пациентов получали кальция карбонат, при этом суммарная доза элементарного кальция, используемого для связывания фосфора, поступающего с пищей, не превышала 1,5 г/сут 14 больных с той же целью принимали севеламера гидрохлорид в дозе 1 табл. (800 мг) 3 раза/сут ( всего 2,4 г/сут).
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием специализированного пакета прикладных программ «SPSS Statistics 17.0» («SPSS Inc: An IBM Company, Chicago, 111», США). Данные представлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического±стандартное отклонение (M±SD), при асимметричном - в виде медиана и интерквартильный размах (Ме, 25% квартиль; 75 квартиль). Для сравнения количественных данных использовали U-тест Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента. Для сравнения качественных данных применялся точный критерий Фишера. Оценку силы связи между количественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Rs) Спир-мена или коэффициента корреляции (г) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди наблюдаемых нами больных 1-й группы (n=25), получавших МБД в сочетании с КНА, признаков нутритивных нарушений за время наблюдения зарегистрировано не было (таблица). В то же время, у 5 больных (3 мужчин и 2 женщины) 2-й группы, не принимавших КНА, отмечалось снижение ИМТ до 17,9-18,0 кг/м2 (норма 18,5-24,9 кг/ м2), в том числе мышечной массы тела у мужчин до
пациентов с 3Б-4С стадиями ХБП
Показатель 1-я группа(n=25) МБД+КНА (Кетостерил ) 2-я группа (n=25) МБД
Скрининг Через 12 мес Скрининг Через 12 мес
ИМТ, кг/м2 (М±с) 19,0±5,7 20,4±6,1 19,5± 18,3±11,4
Жировая масса тела, % М 18,9±8,9 Ж 24±9,6 М 18,6±7,8 Ж 25±11,2 М 19,0±8,1 Ж 25±9,6 М 17,7±9,5 Ж 20±8,9
Мышечная масса тела, % М 35±7,3 Ж 26±9,6 М 35,2±8,2 Ж 26,3±8,9 М 34,8±8,1 Ж 25,4±7,9 М 31,6±11,5 Ж 22±12,1
САД, мм рт. ст. (М±с) 150±11,7 140±10,9 145±9,6 155±12,3
ДАД, мм рт. ст. (М±о) 90±9,8 80±8,6 90±9,9 98±9,4
Фосфор сыворотки крови, мг/дл (М±о) 5,8±0,9 5,0±07 5,2±1,1 6,3±0,9
Кальций общий сыворотки крови, мг/дл (М±о) 9,5±0,8 9,8±0,9 9,6±1,3 8,5±1,9
ПТГ, пг/мл (М±с) 70±11,1 110±12,9 68±15,1 140±16,5*
РвР-23, пг/мл (М±с) 520±11,8 670±13,6 512±15,3 1025±23,1*
а-К1оШо, пг/мл (М±о) 322±12,7 645±11,2* 393±15,4 220±9,8
Кальцинаты в клапанах сердца и аорте, чел. (%) 1(4) 2(8)* 1(4) 4(16)**
Нарушение демпфирующей функции артерий, чел. (%) 1(4) 2(8)* 1(4) 5 (20)**
Концентрическая ГЛЖ, чел. (%) 3(12) 4 (16) 4 (16) 8 (32)*
Примечание. Различия показателей статистически значимы по сравнению со скринингом: * р<0,05; р<0,01.
1200 1000 800 | 600 = 400 200 0
Скрининг
Через 12 мес
1-я группа (п=25) МБД+кетокислоты
Скрининг
Через 12 мес
2-я группа (п=25) МВД
□ РСР-23 (пг/мл)
□ К1оИю (пг/мл) ■ ПТГ (пг/мл)
Рисунок. Показатели уровня ПТГ, РвР-23 и а-К!оШо в сыворотке крови в группах больных с 3Б-4 стадиями ХБП в зависимости от используемого варианта лечения (п=50).
29-30% (норма 31,1-39,1%), у женщин до 23-23,5% (норма 24,1-30,1%) (см. таблицу).
При этом у больных 1-й группы, дополнявших МБД КНА, удалось достичь и поддерживать уровень неорганического фосфата (2,74,6 мг/дл, 0,87-1,49 ммоль/л ) и общего кальция (8,4-10,0 мг/дл; 2,1-2,5 ммоль/л ) в сыворотке крови с использованием меньших доз фосфатсвязывающих препаратов (карбонат кальция 1000 мг/сут, севе-ламера гидрохлорид 1600 мг/сут, по сравнению со 2-й группой больных (соответственно - 2000 мг/ сут и 2400 мг/сут), которые соблюдали МБД, но без приема КНА. Во второй группе были пациенты, достигшие целевого уровня фосфора, но с помощью больших доз фосфатсвязывающих препаратов.
Наряду с этим, у больных 1-й группы отмечены статистически значимо (р<0,05) более низкие показатели ПТГ и FGF-23 и более высокий уровень а-К1оШо в сыворотке крови, чем среди больных 2-й группы (см. таблицу, рисунок).
Кальцинаты в сердце и аорте, а также нарушение демпфирующей функции сосудов достоверно чаще (16 против 8%, р< 0,05 и 20% против 8% соответственно, р<0,01) выявляли во 2-й группе больных, чем в 1-й (см. таблицу). При этом у пациентов 2-й группы отмечалось достоверное нарастание частоты концентрической ГЛЖ (32% против 16%), обратно коррелирующее со СКФ (Из = -0,540; р<0,01).
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами результаты согласуются с опубликованными в последнее время данными
экспериментальных и клинических исследований, указывающих на плейотропные эффекты морфо-генетических белков - FGF-23 и циркулирующей формы а-К1оШо, среди которых особое значение придают их ассоциации с факторами нарушения ну-тритивного статуса (БЭН) [4, 8]. В последнее время все более убедительным представляется предположение о том, что нутритивные нарушения по мере прогрессирования ХБП происходят параллельно с нарушением соотношения FGF-23/ а-К1оШо.
По данным нашего исследования, применение МБД только в сочетании с КНА у больных с 3Б-4 стадиями ХБП позволяет профилактировать развитие нарушений нутритивного статуса, а также стимулировать экспрессию а-ЮоШо. При этом значительно реже выявляли кальцинаты в сердце и аорте, а также нарушение демпфирующей функции сосудов и формирование концентрической ГЛЖ.
Согласно современным данным, одним из важных физиологических стимулов секреции FGF-23 остеоцитами является диета с избыточным содержанием фосфора [3, 4]. Повышение FGF-23 приводит к подавлению синтеза кальцитриола в почках, что, с одной стороны, способствует снижению всасывания фосфора в кишечнике, а с другой - провоцирует развитие гипокальциемии, являющейся стимулом для активации секреции ПТГ. Поэтому профилактика гиперфосфатемии и гипокальциемии при прогрессировании ХБП являются приоритетными направлениями современной кардионефропротективной стратегии [9].
В доступной нам литературе мы не нашли объяснения механизмов действия КНА на продукцию FGF-23 и а-К1оШо при ХБП. По нашим данным у больных с ХБП 3Б-4 стадий, дополнявших МБД кальциевыми солями КНА, удалось достичь и поддерживать уровень неорганического фосфата в сыворотке крови, с использованием меньших доз фосфат-связывающих препаратов по сравнению с больными, которые соблюдали МБД, но КНА не принимали. Сохранение целевого уровня фосфатов и кальция в сыворотке крови может быть фактором, сдерживающим гиперпродукцию FGF-23 и уменьшающим риск эктопической каль-цификации и развития FGF-23-зависимой ГЛЖ при ХБП 3Б-4 стадий. Менее понятной остается ассоциация увеличения продукции а-К1оШо с длительным приемом кальциевых солей КНА. Известно, что в спектр паракринных функций а-К1оШо входит активация рецепторов кальциевых каналов (TRPVs), особенно TRVP5 и TRVP6. TRVP5 располагаются преимущественно в дис-тальных почечных канальцах и принимают уча-
стие в реабсорбции кальция в почках. TRVP6 экс-прессируются в клетках кишечного эпителия, где участвуют в интестинальной абсорбции кальция [10, 11]. У мышей с дефектом экспрессии гена a-Klotho выявляли повышение сывороточного уровня 1,25(OH)2D3, фосфора и кальция [6, 7]. Принимая во внимание участие a-Klotho в обеспечении постоянства плазменной концентрации кальция путем изменения его реабсорбции в почках и кишечнике, можно предположить, что в результате приема кальциевых солей КНА возможна стимуляция продукции a-Klotho для предупреждения развития эпизодов транзиторной гипер-кальциемии при прогрессировании ХБП.
Морфогенетический протеин a-Klotho представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы.
Расшифровка механизмов реализации действия КНА на продукцию FGF-23 и a-Klotho у больных с ХБП расширяет показания к назначению их с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В литературе последних лет в комплексе мер профилактики и лечения БЭН и эктопической кальцифика-ции у пациентов с ХБП обсуждается необходимость разработки антиFGF-23-антител и препаратов для стимуляции продукции белка a-Klotho.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ограничение белка в диете соответственно стадии ХБП с применением КНА (кетостерил) является необходимым условием минимизации нарушения продукции морфогенети-ческих белков FGF-23/Klotho у больных с 3-4 ХБП.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic Kidney Disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Eng J Med 2004; 351(13): 1296-1305 September 23, 2004. DOI: 10.1056/NEJMoa041031
2. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Eng J Med 2008; 359(6): 584-592
3.Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78: 679-685
4. Craver L, Marco MP, Martinez JM et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1171-1176
5. Shimada T, Yamazaki X Hasegawa H et al. FGF-23 Is a Potent Regulator of Vitamin D Metabolism and Phosphate Homeostasis. J Bon Min Researh 2004; 19(4): 429-435
6. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Selected Klotho and Chronic Kidney disease. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012; 728: 126-157; doi: 10.1007/978-1-4614-0887-1_9
7. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V et al. The parathyroid is a target organ for FGF-23 in rats. J Clin Invest 2007(12); 117: 4003-4008 Published online 2007 Nov 8. doi: 10.1172/JCI32409
8. Milovanov YS, Milovanova LY Mikhailov AA, Aleksandrova I I. Influence of Diet Balanced with Essential Amino Acids / Keto Acid Analogs and High-Nutrient Blend on the Progression of Renal Failure in Patients in the Pre-Dialysis Stage of Chronic Kidney Disease Caused by Systemic Autoimmune Diseases. Intern J BioMed 2013; 3(3): 184-187
9. Milovanova L, Milovanov Y Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III-IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Manisha Sahay. INTECH 2012; 95-118; doi: 10.1037/0003-066x.59.1.29
10. Cha SK, Ortega B, Kurosu H et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1. Proc Natl Acad Sci 2008; 105: 9805-9810
11. Добронравов ВА. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15(4): 20-25. [Dobronravov VA. Current view on the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism: role of fibroblast growth factor 23 and Klotho. Nephrology 2011; 15(4): 20-25]
Сведения об авторах:
Милованова Людмила Юрьевна
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии. Тел. +7-916164-14-00; E-mail: [email protected] Lyudmila Yu. Mi1ovanova
Russia, 119991, Moscow, u1. Trubetckaia, d. 8, str. 2 Fist Moscow State Medica1 University the associate professor of the Department of interna1, professiona1 diseases and pu1mono1ogy Phone. +7-916164-14-00; E-mai1: [email protected]
Добросмыслов Игорь Александрович
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующий отделением «искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней. Тел.: +7-916-163-99-73; E-mai1: [email protected] Igor A. Dobrosmys1ov
Russia, 119991, Moscow, u1. Trubetckaia, d. 8, str. 2 Fist Moscow State Medica1 University head of "artificia1 kidney" department of c1inic of nephro1ogy, interna1 and professiona1 diseases. Phone: +7-916-163-99-73; E-mai1: [email protected]
Милованов Юрий Сергеевич
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования. Тел. +7-903-520-51-22; E-mai1: [email protected] Yury S. Mi1ovanov
Russia 119991, Moscow, u1. Trubetckaia, d. 8, str. 2 Fist Moscow State Medica1 University professor ofthe Department of nephro1ogy and a hemodia1ysis of Institute of professiona1 education. Phone: +7-903-520-51-22; E-mai1: [email protected]
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14-15-00947 2014 г.)
Поступила в редакцию: 20.08.2015 г. Принята в печать:25.01.2016 г.
