CC BY
32
272 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-272-277
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
Удк 616.61-036.12-06:616.12-008.331.1]-074
Мухин н.А., Милованова Л.Ю., Фомин В.В., Козловская Л.В., Таранова М.В., Андросова Т.В., Борисов А.А.
оценка сердечно-сосудистого риска с использованием морфогенетического белка klotho у больных хронической болезнью почек
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва
Цель. Обосновать возможность использования белка Klotho как раннего диагностического маркера сердечно-сосудистого риска и оценить влияние антигипертензивной терапии на его сывороточный уровень.
Методы. Обследовано 130 больных хронической болезнью почек (ХБП) (средний возраст 41 ± 6,7 года). У всех больных исследован сывороточный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), кальция, фосфора, белка Klotho (методика ELISA) исходно и через 1 год наблюдения. У всех пациентов измеряли уровень центрального (аортального) давления (АД), скорость пульсовой волны с помощью аппарата SphygmoCor (Австралия), выполняли эхокардиографию, рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции.
результаты. При сравнении сывороточного уровня белка Klotho у больных с разными стадиями ХБП оказалось, что его изменение по мере снижения скорости клубочковой фильтрации опережает повышение уровня фосфора и ПТГ, начинаясь уже с IIIA стадии ХБП, в то время как гиперфосфатемия и повышение ПТГ отмечаются с IV—V стадии ХБП. Согласно ROC-анализу, сывороточный уровень белка Klotho ниже 387 пг/мл свидетельствовал о повышении риска кальцификации миокарда с чувствительностью 80% и специфичностью 75%. Кроме того, наиболее высокий сывороточный уровень белка Klotho отмечался у тех пациентов, у которых целевой уровень АД был достигнут с помощью блокаторов рецепторов к ангиотензину II, по сравнению с показателями у пациентов, использовавших другие группы препаратов (p < 0,01) или не достигших целевого уровня АД (p = 0,008).
Заключение. Исследование продемонстрировало возможность практического использования белка Klotho как раннего диагностического маркера сердечно-сосудистого риска у больных ХБП. Снижение концентрации Klotho было меньше выражено у больных, у которых для коррекции артериальной гипертензии использовались блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Нормальные значения сывороточного уровня белка Klotho были ассоциированы с меньшей частотой выявления кальцинатов в сердце и сосудах (p < 0,01)
К л юче вые слова : хроническая болезнь почек; экстрацеллюлярная форма (альфа-форма) белка Klotho; артериальная гипертензия; кальцификация сердца и сосудов.
для цитирования: Мухин Н.А., Милованова Л.Ю., Фомин В.В., Козловская Л.В., Таранова М.В., Андросова Т.В.,
Борисов А.А. Оценка сердечно-сосудистого риска с использованием морфогенетического белка Klotho у больных хронической
болезнью почек. Клин. мед. 2017; 95(3): 272—277. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-272-277
для корреспонденции: Милованова Людмила Юрьевна — канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных
болезней и пульмонологии; e-mail: Ludm.milovanova@gmail.com
Mukhin N.A., Milovanova L.Yu., Fomin V.V., Kozlovskaya L.V., Taranova M.V., Androsova T.V., Borisov A.A.
evaluation of cardiovascular risks with the use of morphogenetic
klotho protein in patients with chronic renal disease
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
The aim of the study was to explore the Klotho protein significance in patients with different stages of chronic kidney disease (CKD) and to assess the influence of antihypertensive therapy on Klotho protein serum levels.
Materials and methods. 130 patients with stage 5 CKD1 were included in the study. Serum PTH, calcium and phosphorus were measured. ELISA was used to determine serum soluble alpha Klotho. Blood pressure including brachial and central (aortic) pressure was measured in all patients together with pulse wave velocity (using a «Sfigmokor» device); in addition, echocardiography (EchoCG), and X-ray examination of the abdominal aorta by Kauppila method were performed. Results. The dynamic study of serum Klotho level showed that it changes with decreasing glomerular filtration rate faster than a rise in phosphate and PTH levels starting from stage 3A of CKD. The two later variables increased at stages 4-5.According to the ROC analysis, the values of serum Klotho below 387 pg /ml suggested enhanced risk of myocardial calcification with 80% sensitivity and 76% specificity. In addition, the highest Klotho serum levels were observed in patients whose target BP values were achieved with angiotensin receptor blockers (ARB) compared to those who used other drugs [р<0,01] or failed to reached target BP levels [p=0,008]. Сonclusion. The study showed the possibility of practical use of Klotho protein as an early diagnostic marker of cardiovascular risk. Reduced serum Klotho was less pronounced in patients who used ARB for correction of high blood pressure. Normal Klotho protein levels in serum have been associated with a lower frequency of heart and vessels calcification in CKD patients.
K e y w o r d s: chronic kidney disease; soluble alpha-Klotho; arterial hypertension; heart and vessels calcification; CKD. For citation: Mukhin N.A., Milovanova L.Yu., Fomin V.V., Kozlovskaya L.V., Taranova M.V., Androsova T.V., Borisov A.A. Evaluation of cardiovascular risks with the use of morphogenetic Klotho protein in patients with chronic renal disease. Klin. med. 2017; 95(3): 272—277. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-272-277
For correspondence: Ludmila Yu. Milovanova - MD, PhD, assistant professor of internal, occupational diseases and pulmonology department, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University Russian Ministry of Health, E-mail: Ludm.milovanova@gmail.com
Клиническая медицина. 2017; 95(3) 273 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-272-277_
Оригинальные исследования
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowledgements. The study was supported by Russian Foundation of Basic Research, grant № 14-15-00947)
Received 01.03.16 Accepted 17.05.16
Хроническая болезнь почек (ХБП) — общепопуля-ционная проблема, имеющая не только медицинское, но и большое социально-экономическое значение. По данным экспертов KDIGO, 15—20% населения в мире страдают ХБП. При этом лишь 1 из 30 пациентов, имеющих ХБП, доживает до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей высокозатратных методов лечения. Причиной столь высокой смертности остальных пациентов являются сердечно-сосудистые осложнения (ССО), риск которых, особенно у молодых пациентов с ХБП, повышен более чем в 100 раз по сравнению с общей популяцией [1, 2].
В структуре причин развития ССО при ХБП основную роль отводят нарушению минерального и костного обмена с развитием кальцификации сердца и сосудов. В последние годы идентифицированы ранее неизвестные факторы, участвующие в регуляции гомеостаза кальция, фосфора, витамина D и минерализации костной ткани, напрямую ассоциированные с риском развития ССО. Среди них основное патогенетическое значение придают морфогенетическому белку К1оШо.
Экспериментальное повреждение гена, кодирующего экспрессию белка К1оШо, у мышей вызывает сосудистую кальцификацию, патологические переломы, синдром преждевременного старения [3].
Замечено, что процессы, сопутствующие прогрес-сированию ХБП, сходны с процессами сосудистого старения организма в целом, но происходят ускоренными темпами. Так, у пациента в возрасте 30 лет, получающего заместительную почечную терапию, риск смерти от ССО эквивалентен таковому у человека из общей популяции в возрасте 75—80 лет [1, 2].
В то же время установлено, что экстрацеллюлярная (циркулирующая) форма белка К1оШо может функционировать как гуморальный фактор, который защищает сердечно-сосудистую систему [4]: повышенная экспрессия белка К1оШо в эксперименте обеспечивала как почечную, так и сердечно-сосудистую протекцию [5].
Большинство исследований морфогенетических белков проведено преимущественно в эксперименте либо на популяции диализных больных, в то же время нет убедительных данных, касающихся роли белка К1оШо в кардиоренальных взаимоотношениях у пациентов на ранних стадиях ХБП, а также оценки влияния традиционной нефро- и кардиопротективной терапии на продукцию белка К1оШо у больных ХБП.
Понимание ранних механизмов развития ССО при ХБП имеет важное значение для разработки новых терапевтических стратегий.
Целью исследования были обоснование возможности использования циркулирующей формы морфогене-тического белка ШоШо как раннего диагностического
маркера сердечно-сосудистого риска и оценка влияния антигипертензивной терапии (ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, ß-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов на его сывороточный уровень у пациентов с разными стадиями ХБП.
Материал и методы
Проведено проспективное когортное исследование.
В исследование включали пациентов — мужчин и женщин — с ХБП III—V стадии в возрасте от 18 до 65 лет. Стадии ХБП определяли по критериям NKF KDOQI Guidelines (2002), при этом скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по уравнению по формуле CKD-MDRD [2]. Критериями исключения являлись наличие обострения хронического гломеру-лонефрита, требующего лечения глюкокортикостеро-идами и цитостатиками, сердечной недостаточности III—IV функционального класса по NYHA, онкологических и системных заболеваний, беременности.
Исследование выполнено на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Москва, Россия).
Пациенты были прослежены в динамике в течение 1 года (в период с мая 2014 г. по май 2015 г.).
Основную группу наблюдения составили 130 пациентов с ХБП I—V стадии: 30 больных хроническим гломерулонефритом, 23 пациента с тубулоинтерсти-циальным нефритом (лекарственной, подагрической этиологии), 22 — с поликистозом почек, 28 — с гипер-тензивным нефросклерозом, 27 — с сахарным диабетом 2-го типа (67 мужчин и 63 женщины в возрасте от 20 до 65 лет, средний возраст на момент включения составил 41 ± 6,7 года). Больные были распределены на подгруппы (в соответствии со стадией ХБП), сопоставимые по полу, возрасту и числу пациентов (18—20 в каждой подгруппе). В контрольную группу вошли 30 здоровых добровольцев.
Для оценки влияния антигипертензивных препаратов различных групп на сывороточный уровень белка Klotho среди обследованных нами больных были отобраны пациенты с ХБП I—IV стадии с нормальным уровнем гемоглобина (исходным или достигнутым с помощью применения эритропоэз-стимулирующих агентов), нормальным артериальным давлением — АД (достигнутым с помощью применения антигипертен-зивных средств различных групп). Отобранная выборка была разделена в соответствии с применяемой для коррекции АД группой антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермен-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-272-277
та, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы) на 4 подгруппы, сопоставимые по числу пациентов (18—19 в группе), полу и возрасту.
Помимо стандартного клинико-лабораторного обследования, у всех пациентов для решения поставленных задач проведено определение уровня ПТГ, кальция и фосфора в сыворотке крови. Сывороточный уровень белка Klotho оценивали иммуноферментным методом (Human alpha-Kl ELISA kit с использованием anti-Klotho-антител).
У всех пациентов измеряли уровень АД, в том числе центрального (аортального) с помощью прибора SphygmoCor (Австралия), проводили электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ) согласно стандартному протоколу [6] с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка, рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции по методу Kauppila, расчет скорости пульсовой волны (СПВ) с помощью прибора SphygmoCor (Австралия).
Измерение изучаемых показателей в сыворотке крови проводили исходно и через 1 год наблюдения на фоне стандартной кардио- и нефропротективной терапии, применяемой в соответствии со стадией ХБП.
Все пациенты подписывали добровольное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Размер выборки определяли из расчета минимального статистически достоверного числа пациентов в одной подгруппе наблюдения, соответствующей одной стадии ХБП (20 пациентов). В связи с наличием 5 стадий ХБП и стадии диализа минимальный размер выборки — 120 пациентов. Минимальный размер контрольной группы — 20 человек.
Методы статистического анализа данных. Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программы SPSS for Windows 17.0, которая включала корреляционный анализ (с оценкой коэффициента корреляции r по Пирсону), — для установления взаимосвязи между значениями исходных характеристик, статистический парный /-тест Стьюдента — для сравнения статистической значимости разницы средних в подгруппах, метод линейной регрессии — для определения зависимости одной количественной переменной от другой с построением диаграмм, а также ROC-анализ — для расчета концентрации белка Klotho, при которой начинает изменяться другой показатель — кальцификация сердца, оцененная по полуколичественной балльной шкале.
Результаты
В исследование включено 130 пациентов с ХБП I—V стадии (67 мужчин и 63 женщины в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст на момент включения 41 ± 6,7 года).
Original investigations
Для оценки основных результатов исследования все пациенты были распределены на подгруппы в соответствии со стадией ХБП. Для оценки дополнительных результатов исследования пациенты с I—IV стадией ХБП (n = 75) были разделены на подгруппы в соответствии с применяемым для снижения АД классом антигипер-тензивных препаратов.
При сравнении сывороточного уровня белка Klotho у больных с разными стадиями ХБП оказалось, что изменение концентрации происходит по мере снижения СКФ раньше, чем отмечается повышение сывороточного уровня фосфора и ПТГ, начиная уже с IIIA стадии ХБП (СКФ 45—60 мл/мин/1,73 м2), в то время как ги-перфосфатемия и повышение уровня ПТГ — с IV—V стадии ХБП (СКФ 15—30 мл/мин/1,73 м2; рис. 1).
Между величиной СКФ и сывороточным уровнем белка Klotho установлена прямая корреляция. Наиболее низкий уровень белка Klotho отмечен у больных с VD стадией ХБП, получавших лечение гемодиализом (рис. 2).
Среди больных, включенных в исследование, у 98% на момент начала наблюдения имелась артериальная гипертензия (АГ) разной степени выраженности. Степень повышения АД, как систолического, так и диа-
пг/мл 700
600-1 500 400 300200100
Klotho
X
X
ПТГ
Фосфор
60 50 45 30 15 Диализ СКФ, мл/мин/173 м2
Рис. 1. Динамика сывороточного уровня белка Klotho, ПТГ, фосфора у больных ХБП ША — VD стадии.
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл
12001
1000 800 600 Н 400 2000-
0 20 40 60 80 100 120
СКФ, мл/мин/173 м2
Рис. 2. Зависимость сывороточного уровня белка Klotho от СКФ.
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-272-277
Оригинальные исследования
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл 1200 п
юоо Н 800 600 400 2000-
50 100
АД, мм рт. ст.
150
200
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл 1000
б
„фо о о °<? О ° ° О О Оо°
20 40 60 80 АД, мм рт. ст.
100 120
Рис. 3. Взаимоотношение сывороточного уровня белка Klotho и параметров центрального систолического (а) и диастоли-ческого (б) АД, (по данным прибора SphygmoCor).
а
столического, обратно коррелировала с сывороточным уровнем белка Klotho. Также получены обратные корреляции (r = -0,547, p < 0,01 и r = -0,445, p < 0,01) сывороточного уровня белка Klotho с уровнем центрального систолического АД и центрального диастолического АД (рис. 3).
При анализе показателей СПВ установлена статистически значимая обратная корреляция СПВ с сывороточным уровнем белка Klotho (r = -0,645, p < 0,01) по мере снижения СКФ (рис. 4).
Кроме того, выявлена четкая обратная корреляция между сывороточным уровнем белка Klotho и степенью кальциноза сердца (миокарда, клапанов), оцененной по полуколичественной балльной шкале по данным ЭхоКГ (r = -0,634, p < 0,01).
Сходный характер взаимосвязи установлен и между степенью кальциноза брюшной аорты (по методу Kauppila) и сывороточным уровнем белка Klotho (рис. 5).
Согласно ROC-анализу, значения сывороточного уровня белка Klotho ниже 387 пг/мл свидетельствовали о повышении риска кальцификации сердца с чувствительностью 80% и специфичностью 75%.
Установлено также, что пациенты с более низким сывороточным уровнем белка Klotho отличались большей потребностью в госпитализации по поводу ССО и более коротким промежутком времени между госпитализациями (p < 0,01).
Среди обследованных нами больных были отобраны пациенты с ХБП I—IV стадии (n = 75) с нормальным уровнем гемоглобина (исходным или достигнутым с помощью применения эритропоэз-стимулирую-щих агентов), нормальным уровнем АД (достигнутым с помощью применения антигипертензивных средств различных групп), у которых проведена оценка влияния различных групп антигипертензивных препаратов на сывороточный уровень белка Klotho. Подгруппы
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл 1000 и
600400-
200-
Норма (<12 м/с) Повышена (>12 м/с)
Скорость пульсовой волны, м/с
Рис. 4. СПВ в зависимости от сывороточного уровня белка Klotho по мере снижения СКФ у больных ХБП.
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл
Кальциноз брюшной аорты, баллы
Рис. 5. Зависимость степени кальциноза брюшной аорты от сывороточного уровня белка Klotho по мере снижения СКФ у больных ХБП.
Сывороточный уровень белка Klotho, пг/мл
800-
600-
4002000-1------—--
Сартаны иАПФ блокКК бетаБК
Рис. 6. Влияние приема антигипертензивных лекарственных средств различных групп (в течение 6 мес и более) на сывороточный уровень белка К1о^о у больных ХБП с АГ (п = 75).
были сопоставимы по числу пациентов (18—19 в группе), полу и возрасту.
По результатам статистического анализа (парный /-тест Стьюдента) выявлено достоверно значимое преимущество сартанов — блокаторов рецепторов к ангиотензину II (р < 0,01) над другими антигипертен-зивными препаратами в отношении достижения и поддержания целевого уровня АД и предупреждения снижения сывороточного уровня белка К1оШо. В группе больных, принимавших сартаны, которым удалось достичь и поддерживать целевой уровень АД, по сравнению с группой больных, у которых не удалось достичь целевых значений АД (р = 0,008), и теми пациентами, у которых АД удалось скорректировать антигипертен-зивными препаратами других классов, отмечены более высокие показатели сывороточного уровня белка К1оШо (р < 0,01; рис. 6) и менее выраженная степень кальцификации сердца и сосудов (р < 0,01), оцененная с помощью современного комплекса визуализирирую-щих методов исследования — ЭхоКГ, рентгенографии брюшной аорты, а также по результатам оценки СПВ.
У пациентов, находящихся на гемодиализе и получавших те же препараты, статистически значимых различий сывороточного уровня белка К1оШо и степени кальцификации сердца и сосудов не выявлено (р = 0,212).
Обсуждение
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что дефицит продукции белка К1оШо является более ранним, чем повышение уровня ПТГ и фосфора, маркером прогрессирования ХБП и риска развития ССО. Снижение сывороточного уровня К1оШо по мере прогрессирования ХБП от I к УВ стадии обнаруживается рано — уже на ША стадии ХБП — и коррелирует со степенью кальцификации сердца и сосудов.
По мере изучения механизмов формирования ССО при ХБП появляется все больше доказательств того, что кальцификация сердца и сосудов уже не представляет-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-272-277
Original investigations
ся как процесс, пассивно связанный с преципитацией кальция и фосфора в области эластичной мембраны сосудов. Показано, что под влиянием триггерных факторов, среди которых наряду с изученным ранее повышением сывороточного уровня фосфора обсуждается также и роль нарастающего дефицита продукции белка Klotho, а также снижения в гладкомышечных клетках сосудов содержания аннексина II (annexin II) и повыше -ния продукции активных радикалов. Это способствует подавлению ангиогенеза и активации Wnt-сигнального пути кальцификации [9, 11].
Сосудистая кальцификация развивается в медии без сочетанного утолщения интимы или накопления пенистых клеток, и эти сосудистые изменения, не будучи типичным атеросклерозом, напоминают артериосклероз Менкеберга (протяженная диффузная кальцификация медии), который, помимо ХБП, встречается также у людей старшей возрастной группы и пациентов с диабетической нефропатией [9, 12]. Сосудистая кальцификация у Klotho-дефицитных мышей является вторичной по отношению к повышению концентрации в сыворотке крови кальция, фосфора и снижению уровня витамина D [10, 12]. При этом у трансгенных мышей с ХБП повышенная экспрессия белка Klotho сочеталась с адекватной фосфатурией, хорошей функциональной способностью почек и существенно меньшей степенью кальцификации сердца и сосудов по сравнению с диким типом мышей с ХБП, имеющих сниженную продукцию экстрацеллюляр-ной формы белка Klotho [3].
В проведенном нами исследовании снижение экспрессии белка Klotho при ХБП сочеталось с параллельным снижением СКФ, достигая максимальных значений у пациентов, получающих диализ. Дефицит белка Klotho коррелировал с высокой степенью АГ, наличием кальцификации сердца и сосудов.
В то же время у больных ХБП, у которых удалось достичь и поддерживать целевой уровень АД (120— 130/80—85 мм рт. ст.) с помощью лекарственных средств из группы блокаторов рецепторов к ангиотен-зину II, сывороточный уровень белка Klotho оказался статистически значимо выше, чем у пациентов, у которых уровень АД не достиг целевых значений, либо у получавших антигипертензивные препараты других групп (p < 0,01; см. рис. 6).
Установлено, что рецепторы ангиотензина II участвуют в сигнальном пути процесса старения организма [12]. Избыточная активация рецепторов ангиотензина II 1-го типа наблюдается при АГ, связанной с возрастом, при сахарном диабете, а также при ХБП [12]. Мыши с поврежденным геном рецептора ангиотензи-на II 1-го типа имели б0льшую продолжительность жизни и более низкий уровень оксидативного стресса, чем мыши дикого типа [13]. Оксидативный стресс вовлечен в патогенез различных патологических состояний, включая ишемию и воспаление. Установлено, что оксидативный стресс (активация факторов транскрип-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-272-277 Оригинальные исследования
ции FoxO — forkhead transcription factors) в почечных тубулярных клетках, вызванный ангиотензином II, может вести к развитию интерстициального фиброза и снижению продукции белка Klotho [12].
Вместе с тем трансгенная сверхэкспрессия белка Klotho на модели мышей с гломерулонефритом восстанавливала функции митохондрий и предупреждала повреждение их ДНК в почках. Кроме того, отмечено также торможение ускоренного клеточного старения и апоптоза, ассоциированных с гломерулонефритом, что способствовало предотвращению потери почечной функции и повышению выживаемости мышей [12, 14]. Это наблюдение позволило предположить, что белок Klotho может индуцировать резистентность к оксида-тивному стрессу и защищать почечную и другие ткани от повреждения [15, 16].
В дальнейшем было обнаружено, что активация FoxO регулируется insulin/IGF-1-сигналом, ингибиция которого, индуцированная белком Klotho, ассоциировалась с повышением резистентности к оксидативному стрессу, что потенциально может вносить вклад в замедление прогрессирования ХБП (тубулоинтерстици-ального фиброза), а также в уменьшение кальцифика-ции сердца и сосудов [12].
Несмотря на то что лежащие в основе сосудистого старения молекулярные механизмы влияния белка Klotho еще не до конца понятны, обратная ассоциация Между белком Klotho и ангиотензином II в почках неоднократно подтверждается [12, 15, 17].
В связи с этим логично предположить, что уменьшение оксидативного стресса с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II может способствовать замедлению снижения продукции Klotho [18] и расширяет понимание о терапевтических возможностях блока-торов рецепторов ангиотензина II как нефропротекто-ров.
Заключение
Таким образом, помимо важной роли белка Klotho в минеральном обмене при ХБП, становятся все более очевидными его плейотропные эффекты и в первую очередь влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений, что обосновывает возможность практического использования определения сывороточного уровня циркулирующей формы белка Klotho в качестве раннего маркера сердечно-сосудистого и почечного риска у больных хронической болезнью почек.
Необходимы дальнейшие исследования изменений метаболизма белка Klotho на больших группах пациентов с хронической болезнью почек, в том числе в условиях применения больными традиционных не-фропротекторов (ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента, сартанов, селективных активаторов рецепторов витамина D, эритропоэз-стимулирующих
средств) для подтверждения возможности медикаментозной стимуляции продукции белка Klotho. Этот подход может быть началом нового направления кардио-нефропротективной стратегии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа поддержана Российским Научным Фондом (грант № 14-15-00947 2014 г.). Научно-исследовательская база для выполнения проекта предоставлена упомянутым учреждением.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Couser W.G., Remuzzi G., Mendis S. et al. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases . Kidney Int. 2011; 80(12): 1258—70.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evolution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009; 76(Suppl. 113): 1—130.
3. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O.W. Klotho and chronic kidney disease. Contrib. Nephrol. 2013; 180: 47—63.
4. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease. What's new? Nephrol. Dialys. Transplant. 2009; 24(6): 1705—8.
5. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O. Renal and extra-renal actions of Klotho. Semin. Nephrol. 2013; 33(2): 118—29.
6. Devereux R.B. The value of noninvasive measurements in hypertension J. Am. Med. Assoc. 1990; 264(2): 2798—9.
7. Rotondi S., Pasquali M., Tartaglione L. et al. Soluble a-Klotho serum levels in chronic kidney disease . Int. J. Endocrinol. 2015; doi: 10.1155/2015/872193.
8. Lu K.-C., Wu . C . -C . , Yen J.-F. et al. Vascular calcification and renal bone disorders . Scient. World J. 2014; Published online 2014; doi: 10.1155/2014/637065
9. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am. J. Soc. Nephrol. 2014; 22(1): 124—36.
10. Román-García P., Carrillo-López N., Fernández-Martín J.L et al. High phosphorus diet induces vascular calcification, a related decrease in bone mass and changes in the aortic gene expression . Bone. 2010; 46(1): 121—8.
11. Zhu D., Mackenzie N.C.W., Millán J.L. et al. The appearance and modulation of osteocyte marker expression during calcification of vascular smooth muscle cells . PLoS One. 2011; 6(5): 67—71.
12. Karalliedde J., Maltese G., Hill B. et al. Angiotensin II blockade upregulates the expression of Klotho, the anti-ageing gene, in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(3): 800—13.
13. Benigni A., Corna D., Zoja C. et al. Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119: 524—30.
14. Inselmann G., Hannemann J., Baumann K. Cyclosporine A induced lipid peroxidation and influence on glucose-6-phosphatase in rat hepatic and renal microsomes . Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1990; 68: 189—203.
15. Hye Eun Yoon, Jung Yeon Ghee, Shang Guo Piao et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on soluble Klotho in patients with type 2 diabetes, systolic hypertension, and albuminuria. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8(11): 1899—905.
16. Yamamoto M., Clark J.D., Pastor J.V. et al. Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho J. Biol. Chem. 2005; 280: 38029—34.
17. Kuro-o M. Klotho in health and disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2012; 21: 362—8.
18. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L., Mirenda V., Kandra A., Botha J. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering . Hypertension. 2008; 51: 1617—23.
Поступила 01.03.16 Принята в печать 17.05.16
