Факторы, определяющие эффективность антидепрессантов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© Л.С. Канаева, 2013 УДК 615.03:615.214.32

Для корреспонденции

Канаева Любовь Сергеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России

Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-55-95 E-mail: [email protected]

Л.С. Канаева

Факторы, определяющие эффективность антидепрессантов

Factors affecting the efficacy of antidepressanst

L.S. Kanaeva

The paper provides a comprehensive review of the efficacy of different types of pharmacotherapy. The identified socio-demographic characteristics and clinical profiles of patients who have achieved remission and suboptimal responses (response, partial response and non-response) will enable predictions to be made about the efficacy of treatment already at the stage of treatment planning while optimizing the ongoing treatment early on.

Key words: depressive disorders, remission, response, antidepressants, efficacy

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва The Serbsky National Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Moscow

В статье дан комплексный анализ различных вариантов эффективности фармакотерапии. Выявленные социодемографи-ческие и клинические особенности пациентов, достигших ремиссии и субоптимальных ответов (респонса, частичного респонса и нонреспонса), позволят осуществлять прогноз эффективности уже на этапе планирования лечения и оптимизировать проводимое лечение на ранних его стадиях.

Ключевые слова: депрессивные расстройства, ремиссия, ответ, антидепрессанты, эффективность

Первым ученым, опубликовавшим данные об эффективности проводимой им терапии и показавшим, что только у3 пациентов, получавших лечение, достигают выздоровления, был Жан Эскироль. Позднее Карл Ясперс, дав критическую оценку использованию «ответа» на лечение как инструмента познания, призвал в первую очередь анализировать случаи неэффективности лечения, особенно при проведении психотерапии [20]. В дальнейшем методологические подходы к изучению эффективности применяемых методов лечения развивались преимущественно в психофармакологии и включали анализ как позитивных, так и негативных результатов терапии. Однако из-за отсутствия унифицированных критериев длительное время исследователи использовали разнообразные термины (более 28) для описания результатов лечения [24]. В нашей стране основным методом изучения нового лекарственного средства было его сравнение с уже существующими препаратами, что привело практически к парадоксальной ситуации - отсутствию различий в эффективности разных антидепрессантов [1].

Второй этап, начавшийся в мировой психиатрии в 1960-1970-е, а в нашей стране в 1990-е годы - с момента активной интеграции в общемировую психиатрию, был обусловлен созданием кванти-

Ф

69

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

фицированных шкал и принятием в 1968 г. Хель-синской декларации по проведению клинических испытаний новых лекарственных средств, приведших к унификации психометрических критериев оценки эффективности терапии. Эффекты того или иного антидепрессанта начали определяться исходя из дихотомической оценки, согласно которой все пациенты делились на респондеров (с ответом на лечение 50% и более) и нонреспондеров (эффект был ниже 50%). Ограничения этого метода касались различий в фоновых значениях выраженности депрессии и в дифференцированных показателях регрессии средних значений по данным психометрических шкал. В результате у больных с тяжелыми депрессиями регистрировалось лишь симптоматическое улучшение, принимаемое за значительный прогресс в их состоянии. Кроме того, общепринятая оценка являлась неадекватной для определения клинически значимых преимуществ того или иного тимоаналептика у пациентов с резистентной депрессией, для которых снижение выраженности депрессии менее чем на 50% было уже значительным [13, 26].

Третий период был обусловлен созданием концепции динамики симптомов большого депрессивного расстройства (БДР) пациента в таких ключевых понятиях, как ремиссия (РМ), ответ, выздоровление, обострение и рекуррентность [15]. Данные категории, отражая только степень выраженности остаточной симптоматики, не учитывали конкретную причину изменений состояния больных, т.е. специфических (связанные с проводимой терапией) и неспецифических эффектов [27]. Значительная роль в этот период развития психофармакологии принадлежала разработке критериев РМ, которая из-за отсутствия биологических маркеров была выявлена чисто феноменологически как асимптом-ный период в течении заболевания [19] и определялась по регрессу фоновых значений выраженности депрессии до ее пороговых значений по рейтинговым шкалам. С учетом того что в течение 8-16 нед возможен максимальный контроль над терапевтическим эффектом и снижена вероятность развития спонтанных РМ, указанный временной интервал был выбран как оптимальный [18].

Данные о значительном влиянии ремиссии на функционирование больного и прогноз течения заболевания позволили рассматривать РМ как стандарт оценки эффективности терапии больных с депрессией, а респонс (РС), частичный рес-понс (ЧРС) и нонреспонс (НРС) как субоптимальные варианты ответов [29]. Результаты большинства исследований различных антидепрессантов показали, что частота достижения больными РМ составляет 35-45%, РС - 10-20%, ЧРС - 15%, а НРС - 25% [14]. В то же самое время «ответ» продолжал использоваться в качестве главного параметра оценки эффективности при проведении

краткосрочных испытаний антидепрессантов [21], а ЧРС и НРС - при оценке эффективности у пациентов с резистентной депрессией [27].

Наибольшую актуальность приобрели исследования, посвященные изучению фоновых (претерапев-тических) показателей депрессивного состояния (социодемографических, клинических, психологических, биологических факторов), позволяющих прогнозировать результат планируемой терапии. Так, было показано, что различные варианты эффективности терапии зависят не только от выраженности и клинических особенностей депрессивного расстройства, но и от личности пациента, фарма-когенетических свойств (быстрый или медленный метаболизм лекарственных препаратов) [10], пола [25], естественного течения болезни (в отношении спонтанной ремиссии), а также предыдущего ответа на лечение [17].

Таким образом, важным направлением научных исследований на основе комплексного (системного) подхода является изучение роли клинико-демографических и социопсихологических факторов в прогнозе эффективности фармакотерапии в соответствии с ее современной стандартизацией (РМ, РС, ЧРС, НРС).

Материал и методы

Настоящее исследование было выполнено в отделении новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии и Отделе терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ ГНЦССП им. В.П. Сербского. В исследование включались пациенты, находящиеся на амбулаторном или стационарном лечении в Московских городских клинических ПБ № 12 и ПБ № 8 в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом «депрессивный эпизод» (ДЭ) или «рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) легкой, средней и тяжелой степени» (по МКБ-10), подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском или с психотическими расстройствами, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства, алкоголизм или зависимость от психоактивных веществ (ПАВ) (в течение 6 мес до включения в исследование), острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, беременность и период лактации, гиперчувствительность к исследуемым антидепрессантам.

Всего были изучены 240 пациентов, получавших тимоаналептическую терапию: антидепрессантами второго (СИОЗС - эсциталопрам - 10-20 мг/сут, пароксетин - 10-60 мг/сут, флуоксетин - 20 мг/сут) или третьего поколения (СИОЗСН - венлафаксин -75-220 мг/сут или милнаципран - 50-100 мг/сут). Выбыли из исследования 5 (2,08%) человек

70

Л.С. Канаева

по причине возникновения нежелательных явлений или отсутствия терапевтического эффекта. Продолжительность курсовой терапии составила 8 недель. Оценка состояния пациентов проводилась еженедельно с помощью клинико-психопатологического и психометрического методов с использованием индивидуальной регистрационной карты, которая включала социодемографические и клинические данные, а также квантифицированные оценочные шкалы: HDRS-17 и BDI. Основные статистические показатели рассчитывались для непрерывных переменных (средние фоновые значения и стандартное отклонение); для категориальных переменных предусматривались подсчет количества и процентные показатели. Межгрупповые различия анализировались с теста х2. Математическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы «SPSS 16.0».

Изученная выборка характеризовалась преобладанием числа женщин 85,42% (n=205) над мужчинами 14,58% (n=35). Средний возраст больных был 38,42±11,99 года. В большинстве случаев больные имели высшее/незаконченное высшее образование (56,67%, n=136), постоянную работу (56,25%, n=135) и не состояли в браке (56,25%, n=135). У больных чаще диагностировались РДР (54,17%, 130) и средняя тяжесть депрессии (при ДЭ - 32,92%, 56, при РДР - 32,92%, 79). Средняя длительность настоящего состояния составила 4,12±3,09 месяца, а продолжительность заболевания при РДР была 7,53±7,05 года при среднем числе предшествующих эпизодов 2,48±1,55. Средний балл по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) составил 22,49±4,34, а по шкале депрессии IBD -36,5±8,25 балла. Синдромальная характеристика депрессивных расстройств показала преобладание в изученной выборке пациентов с тревожной (39,17%), астенической (18,33%), истерической (14,58%), апатической (15%) и тоскливой (9,58%) депрессиями. Пациенты с ипохондрической (3,33%) депрессией встречались заметно реже. У всех обследуемых больных были выявлены личностные особенности, не превышающие уровня акцентуаций, преимущественно истерического - 40,42% (n=97), реже шизоидного и психастенического -по 23,75% (n=57), ананкастного - 10,83% (n=26) и в единичных случаях гипертимного 1,25% (n=3) типов. Анализ механизма возникновения депрессивного состояния показал, что почти у 2/3 больных депрессия развивалась под воздействием психотравм (65,42%, n=157) и приблизительно у 1/3 - аутохтонно (34,58% (n=83).

В соответствии с принятыми критериями оценки эффективности терапии были изучены их 4 варианта: РМ - балл по HDRS <7; РС - редукция балла по HDRS >50%, но <7 баллов; ЧРС - редукция балла по HDRS >25%, но <50%; НРС - редукция балла по HDRS <25%.

Результаты

При терапии антидепрессантами РМ достигли 107 (45,53%) пациентов, РС - 64 (27,23%) пациента, ЧРС - 37 (15,74%) пациентов и НРС - 27 (11,49%) пациентов (рис. 1). Полученные результаты частоты регистрации различных видов эффективности при фармакотерапии соотносятся с данными, опубликованными в более ранних исследованиях [6, 29].

Анализ тендерных различий показал, что при фармакотерапии во всех выделенных группах женщины преобладали над мужчинами (табл. 1). Однако если у женщин наблюдались все варианты результативности лечения, то у мужчин отсутствовал нонрес-понс (р<0,03). В связи с незначительным количеством мужчин в изученной выборке полученные данные могут быть объяснены случайной находкой. В то же время в доступной нам литературе одни исследователи констатировали отсутствие доказательств влияния пола на эффективность терапии [30], другие приводили аргументы в пользу противоположной точки зрения, ссылаясь на данные о наличии структурных различий в головном мозге мужчин и женщин, трансмиссии нейромедиаторов/ нейропептидов и фармакокинетических или фарма-кодинамических изменениях [25].

Распределение больных по среднему возрасту (см. табл. 1) показал, что при фармакотерапии по мере снижения ее эффективности [РМ > РС > ЧРС (р<0,07)] > НРС (р<0,039)] отмечалось уменьшение среднего возраста больных и числа больных в возрасте от 51 до 65 лет и увеличение пациентов в возрасте от 18 до 30 лет. Наилучшие результаты были выявлены у пациентов средних возрастных групп - от 31 до 50 лет. Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане был возраст от 18 до 30 лет, который был в большей степени представлен в группе НРС (р<0,0001) и характеризовался ранним началом депрессии (преимущественно в подростковом возрасте), частыми обострениями, аутохтонным началом и большей степенью тяжести. Эти данные соотносились с результатами

■ РМ

□ РС

□ ЧРС

□ НРС

Ф

Рис. 1. Распределение пациентов при фармакотерапии в зависимости от редукции фонового суммарного счета по НDRS

Российский психиатрический журнал № 5, 2013

71

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

Таблица 1. Гендерные и возрастные показатели в группах с различными видами эффективности при фармакотерапии

Показатель РМ (п=107) РС (п=64) ЧРС (п=37) НРС (п=27)

Пол:

женский 85,05% (91) 82,81% (53) 83,78% (31) 100% (27) *

мужской 14,95% (16) 17,19% (11) 16,22% (6) 0%

Возрастные группы:

18-30 лет 20,56% (22) 23,44% (15) 29,73% (11) 55,56% (15)***

31-40 лет 29,91% (32) 34,38% (22) 21,62% (8) 14,81% (4)

41-50 лет 28,97% (31) 28,13% (18] 37,84% (14) 25,93% (70)

51-65 лет 20,56% (22) 14,06% (9) 10,81% (4) 3,7% (1)

Средний возраст (лет) 40,79±11,45 37,53±12,03 37,49±12,23 32,41 ±10,6*

П р и м е ч а н и е. Различия между группами, установленные с использованием непараметрического критерия х2: * - р<0,03; *** - р<0,0001. Здесь и в табл. 2-6: РМ - ремиссия; РС - респонс; ЧРС - частичный респонс; НРС - нонреспонс.

Таблица 2. Распределение больных по уровню образования, профессиональному и семейному статусу в группах с различными видами эффективности при фармакотерапии

Показатель РМ (п=107) РС (п=64) ЧРС (п=37) НРС (п=27)

Образование:

высшее/незаконченное высшее 62,62% (67) 48,44% (31) 56,76% (21) 48,15% (13)

среднее/среднее специальное 37,38% (40) 51,56% (33) 43,24% (16) 51,85% (14)

Профессиональная занятость:

занятые 63,55% (68) 48,44% (31) 48,65% (18) 55,56% (15)

незанятые 36,45% (39) 51,56%(33) * 51,35% (19) 44,44% (12)

Семейный статус:

состоящие в браке 50,47% (54) 42,19% (27) 29,73% (11) 37,04% (10)

одинокие 49,53% (53) 57,81% (37) 70,27% (26) * 62,96% (17)

П р и м е ч а н и е. Различия между группами, установленные с использованием непараметрического критерия у2: * - р<0,05.

исследований Н^. Ак1вка! (1983) [11], D. Dudek и соавт. (2010) [12], в которых также было показано, что в более молодом возрасте отмечаются более низкие результаты терапии по причине частых обострений и склонности к хроническому течению болезни. У лиц более молодого возраста наблюдаются снижение устойчивости к стрессовым воздействиям, нарушение межличностных связей, неумение справиться с возникшими проблемами, часто приводящими к развитию депрессии и снижению уровня социальной адаптации.

Данные об уровне образования, профессиональном и семейном статусе в выделенных группах эффективности фармакотерапии (табл. 2) продемонстрировали, что группа РМ характеризовалась более высокими показателями социальной адаптации по сравнению с другими группами. Так, у больных, достигших РМ, преобладали лица с высшим/незаконченным высшим образованием (62,62%), имеющие постоянную работу (63,55%), состоящие в браке (50,47%). В отличие от РМ, в группе РС наблюдались более низкое число работающих лиц (р<0,05) и лиц с высшим/незаконченным высшим образованием (р=0,07), в группе ЧРС - одиноких (р<0,029),

а в группе НРС - с более низким уровнем образования (51,85%, р=0,444) и не имеющих семью (62,96%, р=0,212).

Таким образом, снижение уровня социальной интеграции в группах с субоптимальными ответами происходило по двум путям: первый путь характеризовал процессы снижения уровня социальной адаптации, а второй - возникновение процессов дезинтеграции показателей уровня образования, наличия работы и семьи. В группе РС отмечалось снижение, ЧРС - дезинтеграция, а у НРС как снижение, так и дезинтеграция изученных признаков социальной адаптации (рис. 2).

Нужно отметить, что проблема влияния микросоциальных условий (семейные и профессиональные проблемы, социальное положение больного и т.д.) на эффективность терапии изучена недостаточно. Однако было выявлено более выраженное влияние дисфункции в семейных отношениях на эффективность фармакотерапии по сравнению с отсутствием работы или снижением работоспособности [16, 28, 32].

Результаты изучения клинических показателей при фармакотерапии представлены в табл 3. Депрессивный эпизод (ДЭ) в основном диагностировался у ремиттеров и парциальных респондеров,

72

Л.С. Канаева

а РДР - у нонреспондеров и респондеров (р<0,0001). Больным, достигшим РМ, были свойственны легкая и средняя степень тяжести депрессии (определяемая как с помощью клинических критериев, так и при оценке HDRS-17) при ДЭ (19,63 и 18,69% соответственно) и средняя - при РДР (31,78%), более низкие показатели шкалы HDRS-17 (20,94±4,3), меньшие длительность текущего депрессивного состояния (3,59±2,97) и число ранее перенесенных эпизодов депрессии (2,1±1,33) и большая длительность заболевания (9,26±9,07) при РДР. Снижение эффективности проводимой фармакотерапии в ряду РМ => РС => ЧРС => НРС происходило по мере увеличения тяжести депрессии, продолжительности текущего депрессивного состояния, числа перенесенных эпизодов депрессии и уменьшения длительности заболевания при РДР. Эти данные свидетельствуют о том, что при терапии антидепрессантами уже само течение депрессии, характеризующееся длительными спонтанными или терапевтическими ремиссиями, является гарантом достижения больными РМ и, наоборот, укороченные ремиссии в сочетании с тремя и более эпизодами депрессий в анамнезе, сопровождающиеся более высокой степенью тяжести, приводят к нонреспонсу.

Рис. 2. Закономерности социальной дезинтеграции в группах с субоптимальными ответами по сравнению с ремиссией

В отечественных [9] и зарубежных [12, 28, 31] исследованиях описывается, что тяжесть депрессии, наличие трех и более эпизодов депрессии в анамнезе являются факторами, способствующими не только более низким результатам эффективности терапии, но и развитию резистентности и хроничности.

Анализ синдромальной структуры депрессивных состояний (табл. 4) показал, что достижение РМ в процессе фармакотерапии чаще наблюдалось

Таблица 3. Клинические показатели больных с различными вариантами эффективности в группе фармакотерапии

Показатель РМ (п=107) РС (п=64) ЧРС (п=37) НРС (п=27)

Диагноз по МКБ-10

Депрессивный эпизод (ДЭ) 52,34% (56) 25%*** (16) 59,46% (22) 44,44% (12)

Степень тяжести при ДЭ:

легкая 19,63% (21) 0% (0)*** 2,7% (1) * 11,11% (3)

средняя 18,69% (20) 20,31% (13) 45,95% (17)** 18,52% (5)

тяжелая 14,02% (15) 4,69% (3) 10,81% (4) 14,81% (4)

РДР, текущий депрессивный эпизод 47,66% (51) 75% (48) 40,54% (15) 55,56% (15)

Степень тяжести при РДР:

легкая 9,35% (10) 7,81% (5) 2,7% (1) 0% (0)

средняя 31,78% (34) 43,75% (28) 21,62% (8) 29,63% (8)

тяжелая 6,54% (7) 23,44% (15)** 16,22% (6) 25,93% (7) **

Средняя длительность депрессивного состояния 3,59±2,97 4,13±2,97 4,53±3,24* 5,89±3,05**

Средняя длительность заболевания (при РДР) 9,26±9,07 6,31 ±5,44 6,93±6,04 6,88±2,97

Количество перенесенных эпизодов (при РДР) 2,1 ±1,33 2,54±1,77 2,73±1,53 3,12±1,08**

Средний бал по шкале НRSD-17 20,94±4,3 24,11 ±3,78** 23,27±3,55** 24,56±4,63

Средний бал по шкале ^ 33±8,09 37,66±9,8 39,54±6,31 38,52±6,05

П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 4, 5: различия между группами, установленные с использованием непараметрического критерия у2: * - р<0,05; ** - р<0,001; *** - р<0,0001. РДР - рекуррентное депрессивное расстройство.

Таблица 4. Клинические варианты депрессивного синдрома в группах с различными видами эффективности при фармакотерапии

Клинический вариант депрессий РМ (п=107) РС (п=64) ЧРС (п=37) НРС (п=27)

Тревожная 48,6% (52) 37,5% (24) 27,03% (10)* 37,04% (10)

Истерическая 14,95% (16) 12,5% (8) 13,51% (5) 22,22% (6)

Астеническая 18,69% (20) 14,06% (9) 27,03% (10) 14,81% (4)

Тоскливая 4,67% (5) 7,81% (5) 18,92% (7)** 22,22% (6) **

Апатическая 12,15% (13) 26,56% (17) * 8,11% (3) 14,81% (4)

Ипохондрическая 0,93% (1) 1,56% (1) 5,41% (2) 3,7% (1)

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

у пациентов с тревожной (48,6%) депрессией, характеризующейся малой выраженностью основных проявлений депрессии (гипотимии, утраты активности и интересов, психомоторных расстройств, идей виновности), пароксизмальным характером тревоги (усиливающейся в стрессовых ситуациях) и проявляющейся тревожными опасениями, страхом за себя и близких, свое будущее, внутренним напряжением.

В группе РС по сравнению с РМ преобладали больные с апатическим (26,56%, р<0,01) и тревожным (37,5%, р=0,225) вариантами депрессии. Отличительной особенностью тревожной депрессии в данной группе от РМ был более выраженный ее характер. У больных гипотимия, пессимистические мысли, самоосуждения и самоупреки носили постоянный характер. Пациенты в течение дня были тревожны, беспокойны, испытывали внутреннее напряжение, дурные предчувствия, ожидание беды или опасения в отношении угрожающего несчастья, неуверенность в завтрашнем дне, боязнь неожиданных, непредвиденных событий. Помимо психических проявлений тревоги присутствовали соматический (боли в области сердца, перебои в работе сердца, онемение конечностей, чувство нехватки воздуха и т.д.) и поведенческий (суетливость, возбуждение, стремление предпринять какие-либо меры для уменьшения угрозы) компоненты. В клинической картине апатической депрессии доминировали падение жизненного тонуса, совершение каких-либо поступков в силу необходимости, вялость. Апатический аффект проявлялся отрешенностью от всех прежних желаний, безучастностью к окружающему и собственному положению, отсутствием вовлеченности в события жизни, обеднением мимики, монотонностью речи, замедленностью движений.

В группе ЧРС в основном диагностировались тревожная (27,03%), астеническая (27,03%) и тоскливая [18,92% (р<0,007)] депрессии. В клинической картине тревожной депрессии преобладали стойкие и выраженные собственно депрессивные симптомы, соматические и поведенческие симптомы тревоги. При астенической депрессии больные предъявляли жалобы на потерю энергии, повышенную утомляемость, тяжесть в ногах, напряжение во всем теле, которые они стремились объяснить соматическим недомоганием, настаивали на проведении дополнительных обследований в целях выявления тяжелых соматических заболеваний. Тоскливые депрессии характеризовались более дифференцированным депрессивным аффектом и заметными проявлениями всех компонентов «депрессивной триады». Больные жаловались на чувство «тоски», которое сопровождалось тягостным телесным дискомфортом, ослаблением яркости эмоциональных реакций, снижением

побуждений, скованностью движений. Переживание появлялось в течение дня в виде недолгих эпизодов от нескольких минут до получаса, реже -несколько дольше.

У НРС клиническая картина депрессии характеризовалась истерической (22,22%) и тоскливой (22,22%, (р<0,003)) симптоматикой. Феноменологическая структура истерической депрессии проявлялась поверхностью и лабильностью аффекта, сопровождающегося склонностью к драматизации состояния, эмоциональной (недифференцированной) неустойчивостью, невыраженным идеатор-ным и двигательным возбуждением. К значимым проявлениям относились также симптомы вегетативно-соматической неустойчивости и отсутствие стабильных идеаторных компонентов. При тоскливых депрессиях больные жаловались практически на постоянное чувство тоски, тревоги, их сочетание, переживание утраты своих способностей, желаний, замедление мыслей, трудности сосредоточения. Тоскливый аффект сочетался с ее «телесной проекцией» на область груди («предкарди-альная» тоска), эпигастрия («надчревная» тоска) и т.д. Преобладали мысли о безысходности состояния, разнообразные опасения.

Результаты настоящего исследования подтверждаются данными, полученными D. Souery и соавт. [31], A.J. Rush и соавт. [28], и показывают, что наиболее прогностически неблагоприятными при назначении СИОЗС и СИОЗСН являются тоскливые депрессии. В то же время, по данным отечественных исследователей [2, 5, 9, 10], при моно-морфной структуре тоскливого аффекта высокую эффективность демонстрируют трициклические антидепрессанты. При усложнении депрессивного аффекта с присоединением апатических компонентов или при сочетании его с тревожными, ипохондрическими симптомами, усилении диссоцииро-ванности синдрома с «отрывом» аффекта от дополнительных симптомов (бред, деперсонализация, навязчивости, соматические ощущения) наблюдаются снижение эффективности и формирование резистентности к проводимому лечению.

Личностные особенности больных в зависимости от варианта эффективности тимоаналеп-тической терапии представлены в табл. 5. Больным с РМ были свойственны истерические черты характера (49,53%). Реже в данной группе встречались пациенты с психастенической (23,36%), шизоидной (17,76%) и ананкастной (8,41%) девиациями личности. Гипертимные черты выявлялись лишь у 2 больных (1,87%). У РС значительно уменьшалось число больных с истерическими чертами (28,13%, р<0,008) и увеличивалось количество пациентов с психастеническими (34,38%, р=0,119) и шизоидными (28,13%, р=0,111) девиациями. ЧРС преимущественно характеризова-

74

Л.С. Канаева

Таблица 5. Распределение больных по типу девиаций личности в группах с различными видами эффективности при фармакотерапии

Тип акцентуации РМ (п=107) РС (n=64) ЧРС (n=37) НРС (n=27)

Истерическая 49,53% (53) 28,13% (18) ** 40,54% (15) 25,93% (7) *

Шизоидная 17,76% (19) 28,13% (18) 27,03% (10) 37,04% (10) *

Психастеническая 23,36% (25) 34,38% (22) 18,92% (7) 11,11% (3)

Ананкастная 8,41% (9) 7,81% (5) 13,51% (5) 25,93% (7) *

Гипертимная 1,87% (2) 1,56% (1) - -

Таблица 6. Распределение больных в зависимости от механизма возникновения депрессивного состояния в группах с различной эффективностью при фармакотерапии

Механизм возникновения депрессии РМ (п=107) РС (n=64) ЧРС (n=37) НРС (n=27)

Острая психотравма 41,12% (44) 23,44% (15) * 48,65% (18) 29,63% (8)

Хроническая психотравма 29,91% (32) 29,69% (19) 24,32% (9) 37,04% (10)

Аутохтонно 28,97% (31) 46,88% (30) * 27,03% (10) 33,33% (9)

П р и м е ч а н и е. Различия между группами, установленные с использованием непараметрического критерия у2: * - р<0,01.

лись истерическими (40,54%, р=0,345) и шизоидными (27,03%, р=0,226) особенностями личности, а НРС - шизоидными (37,04%, р<0,03) и анан-кастными(25,93%, р<0,012). Причем в группе с самой низкой эффективностью был самый низкий процент истерических личностей (25,93%, р<0,02).

В целом полученные данные совпадают с результатами других исследований, в которых было установлено, что лучшие результаты лечения выявляются у больных с истерическими типом, у которых отмечается достаточно быстрая редукция симптомов депрессии, но в дальнейшем отсутствует стабильность и больные подвержены факторам, субъективно воспринимаемым как «стрессовые». При шизоидной девиации чаще возникал парциальный ответ на фармакотерапию антидепрессантами, при котором у больных сохранялась гипотимия, склонность к возникновению тревожных реакций при актуализации психотрав-мирующих ситуаций. У больных с акцентуацией по ипохондрическому, паранойяльному, тревож-но-мнительныму, ананкастному типам заметно чаще наблюдались более низкие варианты эффективности терапии и в ряде случаев развивалась резистентность [3, 8, 23].

Анализ механизмов возникновения депрессивного расстройства (табл. 6) показал, что у пациентов в РМ преобладали психогенное развитие депрессивных состояний (71,03%) над аутохтонным (28,97%), а также острый характер стрессового воздействия (41,12%) над хроническим (29,91%). В данной группе психотравмирующие ситуации в основном определялись конфликтами в семье, на работе, проблемами, связанными с воспитанием детей, материальными затруднениями. Для групп ЧРС также было свойственно развитие депрессии под влиянием острых психотравм (48,65%,

р=0,425), для РС - аутохтонно (46,88%, р<0,019), а НРС- вслед за хронической психотравмирую-щей ситуацией (37,04%, р=0,475) или аутохтонно (33,33%, р=0,658). Причем в группе РС по сравнению с РМ наблюдалось значительное уменьшение частоты развития депрессивного состояния вслед за острой психотравмой (23,44%, р<0,019).

Таким образом, механизм возникновения депрессии играл важную роль в определении варианта эффективности терапии, и психогенное начало депрессии преобладало у больных с РМ, а аутохтон-ное прогнозировало развитие нонреспонса, респонса или парциального респонса. G. Parker и соавт. [22] также наблюдали при психогенных депрессиях невротического уровня, легкой эндогенной и эндореактивной депрессиях позитивный ответ при использовании антидепрессантов. Авторы установили, что при наступлении положительных событий в жизни пациентов улучшение состояния больного наступало раньше (на 6-й неделе), в то время как нейтрализующие события (предусматривается исчезновение события, ранее угрожающего жизни) предсказывали улучшение к 20-й неделе. Недостаточный положительный результат применения антидепрессантов отмечен при терапии больных в условиях хронической стрессовой ситуации [4].

На основе анализа социодемографических и клинических факторов была дана характеристика групп с различными вариантами эффективности.

В группе пациентов с РМ преобладали лица среднего возраста (40,79±11,45 года) в возрастном интервале 31-50 лет, преимущественно женщины. Клиническая картина их состояния чаще соответствовала легким или умеренным психогенным депрессиям невротического уровня или депрессивным реакциям у психопатических личностей и реже легкой эндогенной униполярной депрессией с тревожной, астенической и истерической симпто-

Ф

75

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

матикой. В данной группе преобладали пациенты с впервые выявленным эпизодом депрессии. Личностные особенности больных были преимущественно истерического и реже психастенического круга и предрасполагали к быстрому ответу на терапию. В течении депрессии при РДР выявлялись длительные ремиссии в анамнезе, что предопределяло большую длительность заболевания при меньшем числе зарегистрированных эпизодов. Длительность депрессивного состояния не превышала 4 мес до обращения. У больных отмечались более низкие фоновые суммарные значения по шкалам НDRS-17 и Социальная адаптация у данных больных сохранялась на достаточно высоком уровне.

В группе РС преобладали женщины среднего возраста (37,53±12,03 года), в возрастном интервале от 31 до 40 лет. У них преимущественно диагностировались умеренные униполярные депрессии и реже психогенные депрессии тревожной или апатической структуры. В данной группе отмечалось значительное преобладание больных с повторными эпизодами депрессии по сравнению с первичными. Личностные особенности больных были в основном психастенического и реже шизоидного и истерического круга. Течение депрессии при РДР характеризовалось менее длительными ремиссиями в анамнезе, что определялось меньшей длительностью заболевания при большем числе зарегистрированных эпизодов. Длительность депрессивного состояния превышала 4 мес до обращения. У больных отмечались более высокие фоновые суммарные значения по шкалам НDRS-17 и Социальная адаптация в данной группе, хотя и оставалась на достаточно высоком уровне, характеризовалась уменьшением числа работающих, имеющих семью и высшее образование.

Пациенты, вошедшие в группу ЧРС, были представлены женщинами среднего возраста (37,49±12,23 года), в возрастном интервале от 18 до 30 или 41-50 лет. У них чаще диагностировались впервые возникшие умеренные или тяжелые реактивные или униполярные депрессии с тревожным, астеническим или меланхолическим аффектом. Хотя длительность заболевания приближалась к показателям в группе РС, наблюдалось увеличение числа перенесенных эпизодов депрессии в анамнезе. Длительность текущего состояния до обращения за помощью была больше по сравнению с вариантами с оптимальными ответами (ремиссией и респонсом). Отмечалось преобладание пациентов с истерическими и шизоидными личностными особенностями и увеличение частоты выявляемости ананкастных черт характера. Фоновые показатели шкал НDRS-17 и ^ возрастали по сравнению с ремиссией. В ряде случаев снижение уровня социальной

адаптации, в особенности у личностей шизоидного круга, выступало в виде клинических проявлений депрессий. У больных нарастала замкнутость, сопровождающаяся разрывом социальных связей, изоляцией от окружающих при достаточно высоких показателях уровня образования и профессионального статуса.

Группу НРС составили только женщины более молодого возраста (в среднем 32,41±10,6 года), в возрастном интервале от 18 до 30 лет. Клиническая картина соответствовала преимущественно умеренным или тяжелым униполярным депрессиям с тревожным, истерическим и меланхолическим аффектом. В данной группе преобладали пациенты с повторными эпизодами депрессии. В анамнезе ремиссии носили укороченный характер в основном за счет увеличения числа предшествующих эпизодов (свыше 3 эпизодов). Длительность состояния была наибольшей по сравнению с другими группами эффективности. У больных отмечались шизоидные и ананкастные девиации. Фоновые показатели HDRS-17 и ^ были наибольшими. Депрессии чаще формировались под влиянием хронических психотравм или аутохтонно. В данной группе возрастало число пациентов, имеющих среднее/среднее специальное образование, одиноких при достаточной сохранности профессионального статуса.

Заключение

Полученные данные показали, что группы с различными вариантами эффективности имеют свои особенности, которые позволяют прогнозировать и оптимизировать результаты тимоана-лептической терапии уже на начальных этапах лечения. При этом необходимо учитывать множественный характер факторов, определяющих как позитивные, так негативные результаты лечения. При фармакотерапии наиболее очевидна роль прежде всего клинических факторов, среди которых следует отметить первичный или повторный характер депрессии, тяжесть, течение, клиническую картину депрессивного расстройства и личностные особенности больных. Также необходимо учитывать возраст и уровень социальной адаптации у пациентов при прогнозировании эффективности тимоаналептической терапии. Фактор половой принадлежности нуждается в дальнейшем изучении. Группы с субоптимальными ответами имеют свои клинико-демогра-фические и социопсихологические параметры, дистанцирующие их от основной цели терапии -РМ. Наиболее ярко данные различия выявляются между группой РМ и НРС. Группы же РС и ЧРС в основном занимают промежуточное положение между ними, сближаясь по одним показателям с группой ремиссии, а по другим - с группой нонреспондеров.

76

Л.С. Канаева

Литература

1. Аведисова А.С. Ремиссия при терапии антидепрессантами - признак стабилизации состояния или снижения активности процесса? // Психиатрия и психофармакотер. -2008. - № 2.

2. Андрющенко А.В. Выбор терапии при соматизированных депрессиях // Рус. мед. журн. - 1998. - Т. 1, № 2.

3. Банников Г.С. Роль личностных особенностей в формировании структуры депрессии и реакций дезадаптации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1998.

4. Вельтищев Д.Ю. Клинико-патогенетические закономерности ситуационных расстройств депрессивного спектра: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - 2000. - 30 с.

5. Вертоградова О.П. Общие принципы терапии и прогноза депрессий: Сб. науч. тр. «Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий». -1985. - С. 5-10.

6. Захарова К.В. Качество и стойкость ремиссии при применении фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2008. - 142 с.

7. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. -М.: Практическая медицина. 2011. - 432 с.

8. Краснов В.Н., Гурович И.Я. Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств: Клиническое руководство // Приложение к журн. «Социальная и клиническая психиатрия». - 1999. - С. 97-109.

9. Мазо Г.Э., Иванов М.В., Вовин Р.Я. Терапевтическая динамика и предикторы ответа на терапию при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотер. - 2003. - Т. 05, № 2.

10. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб.: МедИнформАгентство, 1995. -568 с.

11. Akiskal H.S. Dysthymic disorder: psychopathology of proposed chronic depressive subtypes. // Am. J. Psychiatry. -1983. - Vol. 140. - P. 11-20.

12. Dudek D., Rybakowski J.K, Siwek M. et al. Risk factors of treatment resistance in major depression: association with bipolarity // J. Affect. Disord. - 2010. - Vol. 126 (1-2). -P. 268-271.

13. Fava M., Evins A.E., Dorer D.J. et al. The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disorders: culprits, possible remedies, and a novel study design approach // Psychother. Psychosom. - 2003. - Vol. 72. - P. 115-127.

14. Ferrier I.N. Treatment of major depression: is improvement enough? // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60(Suppl. 6). -P. 10-14.

15. Frank E., Prien R.F., Jarrett R.B. et al. Conceptualization and Rationale for Consensus Definitions of Terms in Major Depressive Disorder Remission, Recovery, Relapse, and Recurrence // Arch. Gen. Psychiatry. - 1991. - Vol. 48. -P. 851-855.

16. Frank E., Cassano G.B., Rucci P. et al. Predictors and Moderators of Time to Remission of Major Depression with Interpersonal Psychotherapy and SSRI Pharmacotherapy // Psychol. Med. - 2011 Jan. - Vol. 41(1), - P. 151-162.

17. Guilloux J.P., David D.J., Samuels B.A. et al. Non-Response to Initial Antidepressant Therapy // Psychology - Selected Papers / Ed. Dr. Gina Rossi. - 2012. - P. 85-106.

18. Husain M.M., Rush A.J., Fink M. et al. Speed of response and remission in major depressive disorder with acute electroconvulsive therapy (ECT): a consortium for research in ECT (CORE) report // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65. -P. 485-491.

19. Keller M.B. Past, Present, and Future Directions for Defining Optimal Treatment Outcome in Depression. Remission and Beyond // JAMA. - 2003. - Vol. 289(23). - P. 3152-3160.

20. Macher J-P., Crocq M-A. Treatment goals: response and nonresponse // Dialogues Clin. Neurosci. - 2004. - Vol. 6 (1). -P. 83-91.

21. Moller H.J. Outcomes in major depressive disorder: the evolving concept of remission and its implications for treatment // World J. Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 9 (2). - P. 102-114.

22. Parker G., Tennant C., Blignault I. Predicting improvement in patients with non-endogenous depression // Br. J. Psychiatry. -1985. - Vol. 146. - P. 132-139.

23. Petrilowitsch N., Baer R. Psychopathie 1945-1966 (Teil 2) // Fortschr. Keiirol. Psychiat. - 1967. - Bd 35. - S. 627.

24. Prien R.F., Carpenter L.L., Kupfer D.J. The definition and operational criteria for treatment outcome of major depressive disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 1991. - Vol. 48. - P. 796-800.

25. Rubinow D.R. Sex-dependent modulation of treatment response // Dialogues Clin. Neurosci. - 2004 March. - Vol. 6 (1). -P. 39-51.

26. Rush A.J., Thase M.E., Dube S. Research issues in the study of difficult-to-treat depression // Biol. Psychiatry. - 2003. -Vol. 53. - P.743-753.

27. Rush A.J., Kraemer H.C. et al. Report by the ACNP Task Force on Response and Remission in Major Depressive Disorder // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. -P. 1841-1853.

28. Rush A.J., Wisniewski S.R., Warden D. et al. Selecting among second-step antidepressant medication monotherapies: predictive value of clinical, demographic, or first-step treatment features // Arch. Gen. Psychiatry. - 2008. - Vol. 65 (8). -P. 870-880.

29. Rush A.J. Recent Advances in the Management of Major Depression: An Evidence-Based Approach // Psych. CME REPORTS. - 2007. - P. 1-8.

30. Scheibe S., Preuschhof C., Cristi C. et al. Are there gender differences in major depression and its response to antidepressants? // J. Affect. Disord. - 2003. - Vol. 75 (3). -P. 223-235.

31. Souery D., Oswald P., Massat I. et al. Clinical factors associated with treatment resistance in major depressive disorder: results from a European multicenter study // J. Clin. Psychiatry. - 2007. -Vol. 68 (7). - P. 1062-1070.

32. Sotsky S.M., Glass D.R., Shea T. et al. Patient predictors of response to psychotherapy and pharmacotherapy: findings in the NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program // Am. J. Psychiatry. - 1991. - Vol. 148. -P. 997-1008.

#

Российский психиатрический журнал № 5, 2013

77