CC BY
91
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.23/.24-002.2+616.248]-036.65:615.357:616.2-008.87 001 10.20538/1682-0363-2016-5-166-177
Для цитирования: Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Есимова И.Е., Кононова Т.Е., Филинюк О.В., Колобов-никова Ю.В., Дмитриева А.И. Факторы дисрегуляции иммунного ответа (на различных этапах его реализации) при туберкулезе легких. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15 (5): 166-177
Факторы дисрегуляции иммунного ответа (на различных этапах его реализации) при туберкулезе легких
Чурина Е.Г.1,2, Уразова О.И.1, Новицкий В.В.1, Есимова И.Е.1, Кононова Т.Е.1, Филинюк О.В.1, Колобовникова Ю.В.1, Дмитриева А.И.1
1 Сибирский государственный медицинский университет Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2
2 Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ) Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36
РЕЗЮМЕ
В статье представлен обзор научных исследований, раскрывающих механизмы неэффективной реализации антигенспецифического иммунного ответа при туберкулезе легких в зависимости от клинической формы (инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких) и варианта течения (лекарственно-чувствительный и лекарственно-устойчивый туберкулез легких) заболевания. Установлено, что механизмы иммунного дисбаланса при туберкулезе легких связаны с нарушением костимуляции сигналов, необходимых для активации Т-лимфоцитов, и иммуносупрессорным действием регуляторных Т-клеток как при их взаимодействии с дендритными клетками на индуктивной стадии иммунного ответа, так и в процессе дифференцировки и пролиферации эффекторных клеток с формированием супрессорного режима иммунорегуляции.
Ключевые слова: туберкулез легких, иммунный ответ, регуляторные Т-клетки, иммунорегуляция.
ВВЕДЕНИЕ
Патологическое течение противоинфекцион-ного иммунного ответа и клиническая манифестация инфекционного заболевания возникают при нарушениях иммунологической реактивности организма. В случае адекватного взаимодополняющего функционирования систем врожденного и адаптивного иммунитета, напротив, происходит своевременное уничтожение любого инфекционного антигена (вне зависимости от пути его проникновения в макроорганизм) на уровне «первой линии защиты», как правило, в системе мукозального иммунитета, то есть иммунитета слизистых оболочек. При инфицировании чело-
Н Чурина Елена Георгиевна, e-mail: [email protected]
века МусоЬас1етшш 1иЬегси1озгз (МВТ) развитие и прогрессирующее течение туберкулеза легких (ТЛ) практически всегда связано с наличием у пациента вторичной иммунологической недостаточности [1-3]. С другой стороны, в основе любого иммунопатологического процесса лежит первичная активация иммунных реакций, однако в случае туберкулезного воспаления она носит кратковременный и неэффективный характер и не приводит к полноценной реализации многостадийного иммунного ответа с образованием специфичных к антигену клеток памяти. Установлено, что механизм иммунного дисбаланса при туберкулезной инфекции связан, прежде всего, с поляризацией иммунного ответа в направлении Тге§- и ТЬ2-зависимых путей [4-6]. В свою очередь, избыточное количество регуляторных
Т-клеток (Treg) при ТЛ может быть опосредовано нарушением процесса презентации антигена, в частности, активацией толерогенных (индуцирующих иммунологическую толерантность) дендритных клеток на стадии инициации иммунного ответа [7, 8].
Толерогенные дендритные клетки: особенности цитокинового профиля и роль в нарушении инициации Т-клеточного иммунного ответа при туберкулезе легких
Презентация антигена является ключевым этапом иммунного ответа. Нарушение представления антигена лежит в основе неадекватного иммунного ответа против инфекционного патогена, в том числе МВТ. В числе основных антигенпре-зентирующих клеток на сегодняшний момент рассматриваются дендритные клетки (ДК), которые определяют не только направленность диффе-ренцировки Т-лимфоцитов, но и интенсивность и продолжительность иммунного ответа, тем самым являясь своего рода его «дирижерами».
При контакте с патогеном ДК связываются с его патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP). Это взаимодействие осуществляется, в том числе, через экспрессирован-ные на ДК рецепторы семейства toll-подобных рецепторов (toll-like receptors - TLRs). В отношении MBT таким рецептором является TLR типа 2 (TLR2). В результате контакта TLR2 с PAMP ми-кобактерий в ДК запускается процесс трансдук-ции сигнала активации клетки через систему адаптерных молекул и транскрипционных факторов, в частности ядерного транскрипционного фактора NF-kB, что приводит к транскрипции генов-мишеней (генов главного комплекса гисто-совместимости MHC (Major Histocompatibility Complex), или HLA (Human Leukocytes Antigens)), молекул костимуляции семейства В7, секрети-руемых ДК провоспалительных цитокинов -интерлейкинов (IL): IL-12, IL-18, IL-27.
После взаимодействия с возбудителем функционально и фенотипически зрелые ДК экспрес-сируют молекулы гистосовместимости МНС, или HLA, в комплексе с микробными пептидами, которые презентируются наивным Т-лимфоци-там и распознаются их Т-клеточным рецептором (TCR). Для передачи Т-лимфоцитам адекватной информации об антигене важную роль играют экспрессируемые на зрелых ДК поверхностные молекулы костимуляции семейства B7 (CD80 и CD86), которые связываются со своими лиганда-ми (CD28) на наивных Т-лимфоцитах-хелперах
(ТЬ0). Это служит сигналом к дифференцировке ТЬ0 в Т-хелперы типа 1 (ТЬ1) и их пролиферации с формированием клона антигенспецифических Т-клеток-эффекторов. Кроме того, активированные ДК продуцируют и секретируют цитокины, направляющие дифференцировку наивных ТЬ0 в надлежащем направлении, то есть в ТЬ1-клетки, и активацию последних (рис. 1).
Рис. 1. Клетки-участники иммунного ответа на Mycobacterium tuberculosis: CD (cluster of differentiation) - кластеры диф-ференцировки клеток; CD8+ — субпопуляция цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов; IFN (interferon) — интерферон; Foxp3 — транскрипционный фактор для дифференцировки регуля-торных Т-клеток; NK (natural killers) — натуральные киллеры; TNF (tumor necrosis factor) — фактор некроза опухолей (здесь и на рис. 2, 3)
На сегодняшний день одним из перспективных способов получения ДК является трансформация выделенных из периферической крови моноцитов в процессе их культивирования in vitro с добавлением ростовых факторов (IL-4, колониестиму-лирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF)) и липополисахарида (ЛПС). Данный методический подход активно применяется для исследования дендритных клеток при физиологических и патологических процессах.
В ходе проведенного комплекса научных исследований, направленных на изучение особенностей иммунопатогенеза ТЛ, было установлено, что у больных ТЛ вне зависимости от клинической формы (инфильтративный — ИТЛ, диссеминиро-ванный — ДТЛ) и варианта (лекарственно-чувствительный — ЛЧТЛ, лекарственно-устойчивый — ЛУТЛ) заболевания количество ДК, экспресси-рующих молекулу CD209 (маркер зрелых ми-елоидных дендритных клеток), полученных из моноцитов крови в процессе их трансформации, оказалось выше, чем в группе здоровых доноров в 1,7 раза. Однако дальнейшее исследование их
иммунофенотипа показало нарушение экспрессии на ДК ряда молекул, важных для инициации иммунного ответа. Так, например, при анализе экспрессии TLR2 на ДК было выявлено снижение числа клеток TLR2+ у больных ТЛ вне зависимости от клинической формы и варианта заболевания в среднем в 2,5 раза по сравнению с нормой (то есть у здоровых добровольцев) [9, 10]. Предположительно, это может быть связано с «шеддингом» - сбрасыванием рецепторов данного типа в результате действия МВТ. Возможно, что оно происходит уже на уровне моноцитов и сохраняется при последующей трансформации их в ДК [11, 12]. Установлено, что CD209 является не только маркером ДК, но также играет важную роль в распознавании и захвате М. tuberculosis. Однако (в отличие от TLR2) CD209-опосредованный сигнал, поступая в клетку, не активирует, а напротив, ингибирует процессы созревания ДК, то есть является конкурентным по отношению к TLR2-зависимой активации клеток сигналом [13, 14].
Ранее было показано, что у больных ТЛ количество клеток, экспрессирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса -HLA-DR, было выше, чем у здоровых лиц, и составляло 93,60 (91,20-97,60)%, что позволяет сделать предположение об отсутствии нарушений со стороны презентирующей функции ДК. Наряду с этим выявлено, что у больных ТЛ резко пониженной (в 1,7 раза относительно нормы) является экспрессия на ДК молекул костимуляции CD80 и CD86, являющихся маркером зрелых иммуно-генных (CD80+CD86+) ДК. Это позволило сделать предположение, что при ТЛ имеет место дефицит иммуногенных, то есть запускающих иммунных ответ, ДК [9, 10].
Известно, что отсутствие костимулятор-ного сигнала в ходе образования «иммунного синапса» между ДК и Т-лимфоцитами посредством молекул CD80 и CD86 (на ДК) и CD28 (на Т-клетках) приводит к подавлению дифферен-цировки и пролиферации Т-лимфоцитов, супрессии уже активированных Т-лимфоцитов и их гибели [7].
Что касается толерогенных ДК, экспресси-рующих только одну из молекул костимуляции, в частности CD80, в отсутствие CD86 (то есть CD80+CD86-), то у больных ТЛ их количество было в среднем по группе в 2,7 раза выше, чем у здоровых доноров. Выявлено, что молекула CD80 имеет высокое сродство к антигену CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, или CD152), экспрессируемому регуляторными Т-клетками с
иммуносупрессорной активностью, индуцирующих состояние иммунологической толерантности [5, 15, 16].
В процессе созревания ДК начинают секретиро-вать провоспалительные цитокины, в число которых входят, в частности, 1Ь-12, 1Ь-18, 1Ь-27. Продукция цитокинов и других «инструктирующих Т-хелперы» факторов является наиболее важным из ТЬИ2-регулируемых сигналов, позволяющих ДК индуцировать ТЬ1-клеточный иммунный ответ с генерацией Т-клеток-эффекторов [7, 17].
В ряде предыдущих работ установлено, что концентрация 1Ь-12 (в частности его биологически активного гетеродимера 1Ь-12р70, состоящего из двух субъединиц р35 и р40) в супер-натантах культуральных суспензий зрелых ДК была повышенной (в среднем по группе больных ТЛ в 1,6 раза по отношению к группе здоровых добровольцев). Однако исключение составили группы больных с инфильтративным и лекарственно-устойчивым ТЛ, у которых данный показатель был, напротив, ниже нормы (12,50 (8,67-13,70) и 9,38 (6,73-10,32) пг/мл соответственно) [18, 19].
С одной стороны, повышение секреции 1Ь-12 является благоприятным фактором при туберкулезной инфекции, поскольку преобладающие в этой ситуации позитивные эффекты 1Ь-12, связанные с активацией Т-лимфоцитов, в последующем способствуют элиминации внутриклеточного патогена [20]. Вместе с тем у больных ТЛ наряду с гиперсекрецией гетеродимера 1Ь-12р70 регистрировалось повышение продукции его го-модимера - 1Ь-12р40, связывание которого с комплементарным цитокиновым рецептором на Т-лимфоцитах блокирует данный рецептор и препятствует передаче сигнала активации внутрь клетки [21, 22].
Что касается других цитокинов, секретиру-емых ДК, то у больных ТЛ выявлялись разнонаправленные изменения продукции 1Ь-18 (в зависимости от клинической формы заболевания) в условиях гипопродукции 1Ь-27 (в среднем в 2,5 раза по сравнению с нормой). Известно, что 1Ь-27 способствует клональной экспансии С04+ наивных Т-клеток, усиливает действие 1Ь-12 на Т-клетки [23, 24].
Таким образом, у больных ТЛ дефицит активированных иммуногенных С080+С086+ ДК и секреции 1Ь-27 в условиях гиперпродукции им-муносупрессорного гомодимера 1Ь-12р40 и увеличения количества толерогенных С080+С086- ДК позволяет сделать предположение о нарушении механизмов инициации Т-клеточного иммунного
ответа, опосредованном дисбалансом субпопуляций ДК и снижением их функциональной активности (рис. 2).
Рис. 2. Нарушения механизмов инициации Т-клеточного иммунного ответа при туберкулезе легких. Здесь и в рис.
3: ->■ — стимулирующий эффект;--->- — ингибирующий
эффект
Нарушение IL-12-зависимой активации Th1-лимфоцитов при туберкулезе легких
Необходимо отметить, что ^^активирующее действие IL-27 связано, в первую очередь, с индукцией под его влиянием экспрессии Р2-субъеди-ницы рецептора к IL-12 (IL-12RP2) на Т-клетках [21, 24]. Дефицит секреции IL-27, несомненно, оказывает негативное влияние на формирование полноценного рецептора к IL-12 на Т-лимфоци-тах и активацию клеток. Тем не менее результаты проведенных исследований позволили установить нарушения внутриклеточной передачи активаци-онного сигнала в Т-клетках, не связанные с изменениями продукции TM-ассоциированных ци-токинов при ТЛ. Так, при специфической IL-12/ IL-27-индукции лимфоцитов in vitro у больных ТЛ (независимо от клинической формы заболевания) регистрировалось снижение количества клеток, экспрессирующих Р2-субъединицу рецептора к IL-12 (в 1,8 раза при ЛЧТЛ и в 2,1 раза при ЛУТЛ по сравнению с показателями в группе здоровых добровольцев) [23]. Вместе с тем у больных ТЛ отмечалось нарушение количественного соотношения Т-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы gp130 и WSX-1, в комплексе составляющих активный рецептор к IL-27. Это проявлялось в уменьшении числа лимфоцитов CD3+gp130+ (в среднем в 1,6 раза) на фоне повышенного (в 2,1 раза) содержания Т-клеток с высокой экспрессией молекулы WSX-1 (CD3+WSX-1+hi), которая, как известно, в случае ее гиперэкспрессии на клетках
опосредует не активацию, а подавление Т-клеточ-ной пролиферации [21, 25]. При этом у больных ТЛ отмечалось снижение числа Т-лимфоцитов, содержащих активные формы транскрипционных факторов Т-Ье!:, 8ТЛТ1, 8ТЛТ4 и тирозиновых киназ |ак1, |ак2, Тук2, участвующих во внутриклеточной трансдукции (проведении) сигналов активации Т-клеток, опосредованной цитокинами семейства 1Ь-12 [1, 26].
Таким образом, выявленное снижение числа Т-лимфоцитов, экспрессирующих §р130-субъединицу рецептора к 1Ь-27, на фоне гипопро-дукции самого цитокина и высокой экспрессии на Т-клетках ингибиторной молекулы WSX-1 может являться причиной снижения активности тирозиновых киназ |ак1, |ак2 и транскрипционных факторов STAT1, Т-Ье!:, что способствует уменьшению экспрессии 1Ь-12КР2. Низкая экспрессия 1Ь-12КР2 на Т-лимфоцитах в сочетании с высокой секрецией супрессорного гомодимера 1Ь-12р40 ДК у больных ТЛ, очевидно, нивелирует активационные эффекты 1Ь-12р70. Это приводит к еще большему снижению активности указанных тирозиновых киназ, а также киназы Тук2, и, следовательно, к дефициту в клетках активируемых ими транскрипционных факторов STAT1, STAT4, Т-Ье! и нарушению 1Ь-12-опосредованной активации ТЬ1-лимфоцитов в целом (рис. 3).
Рис. 3. Нарушения 1Ь-12-опосредованной активации ТЬ1-лимфоцитов при туберкулезе легких
Клеточные и молекулярные механизмы формирования иммуносупрессии при туберкулезе легких
Наряду с нарушением механизмов презентации антигена и сигнальной трансдукции при туберкулезной инфекции продемонстрировано увеличение численности различных субпопуляций Тге§ и их функциональной активности у больных ТЛ.
Так, выявленное увеличение числа CD3+CTLA4+ клеток при -индукции Т-лимфоцитов
in vitro свидетельствует об усилении супрессор-ной активности Treg. Механизм супрессии Th1-ответа посредством CTLA4 определенно вносит свой вклад в развитие иммунологической толерантности при ЛУТЛ, при котором отмечалось более выраженное увеличение числа CD3+CTLA4+ лимфоцитов. В данном случае мы можем судить о толерантности Т-клеток, индуцированной МВТ, устойчивыми к противотуберкулезным средствам (ПТС), то есть с определенными биологическими свойствами, которые способствуют генерации Treg на периферии [1, 27-29]. Косвенным доказательством этому может служить выявленная отрицательная взаимосвязь между общим содержанием CD3+ Т-лимфоцитов и количеством Т-клеток, имеющих фенотипы CD3+CTLA4+ и CD3+CDCD28IL-2, при лекарственно-устойчивом варианте ИТЛ (r = -0,68; p = 0,0042 и r = -0,56; p = 0,0156 соответственно) и ДТЛ (r = -0,81; p = 0,011 и r = -0,57; p = 0,019 соответственно). Кроме негативного активатора сигнальной трансдукции CTLA4, супрессорную активность регуляторных Т-клеток связывают с экспрессией внутриклеточного транскрипционного фактора Foxp3+ [30-33]. Результаты исследований показали, что количество CD4+CD25+Foxp3+ Treg-лимфоцитов в крови у больных ИТЛ и ДТЛ вне зависимости от лекарственной чувствительности возбудителя в острую фазу заболевания возрастало относительно такового у здоровых добровольцев [1, 5].
Возможно, что выявленные изменения способствуют формированию супрессии ^1-зависи-мого иммунного ответа с целью предотвращения развития гиперергических иммунных реакций и повреждения ткани легких. Однако в конечном итоге эта, в определенной степени компенсаторная реакция, связанная с усиленной пролиферацией и дифференцировкой Treg, приводит к негативным последствиям в виде ослабления эффективности протективного иммунного ответа, способствуя утяжелению клинического течения туберкулезной инфекции [5, 34, 35]. Очевидно, что повышение численности CD3+CTLA4+ и CD4+CD25+Foxp3+ ^eg в крови у больных ТЛ является прогностически неблагоприятным фактором. Известно, что одним из путей реализации эффекта Treg считается тройное контактное взаимодействие (см. рис. 2), в которое, наряду с Treg и клетками-мишенями, вовлекаются толероген-ные ДК. Численность последних у больных ТЛ, по данным исследования, была значительно выше, чем у здоровых лиц. Возможно, Treg препятству-
ют формированию иммунного синапса между толерогенной ДК и Т-клеткой. Как упоминалось выше, в основе этого механизма лежит конкурентное взаимодействие негативного активатора сигнальной трансдукции СТЬЛ-4 с костимулиру-ющими молекулами В7 (главным образом, С080) на поверхности ДК, способствующее формированию Т-клеточной анергии [36-38]. Таким образом, возрастающее количество Тге§ с иммунофеноти-пами С03+СТЬЛ4+ и С04+С025+Рохр3+ практически при всех клинических формах и вариантах течения ТЛ позволяет предположить, что именно они осуществляют главную иммуносупрессорную функцию при туберкулезной инфекции [5, 6].
Отмечено, что кроме увеличения численности Тге§ при ТЛ повышается и их функциональная активность. Наряду с механизмом тройного контактного взаимодействия регуляторные Т-клетки осуществляют свои иммуносупрессорные функции путем секреции цитокинов-ингибиторов иммунного ответа и активации апоптоза Т-лимфо-цитов [30, 39].
Известно, что апоптоз и пролиферация имму-нокомпетентных клеток обеспечивают поддержание иммунологического гомеостаза в организме и в норме протекают с приблизительно одинаковой интенсивностью. Как следует из полученных результатов, количество апоптотических и пролиферирующих клеток у больных с ЛЧТЛ не отличалось от соответствующих показателей в группе здоровых доноров. Выявлен тот факт, что у пациентов с лекарственной резистентностью МВТ к ПТС, напротив, обнаруживалось более значительное (на 40-50%) увеличение количества апоптотических клеток; доля пролиферирующих клеток при этом снижалась [40].
Активацию апоптоза лимфоцитов на фоне угнетения их пролиферативной активности у больных ЛУТЛ (особенно выраженную при ДТЛ) можно связать со способностью лекарственно-резистентных МВТ стимулировать апоптоз имму-нокомпетентных клеток, а также с активацией и индукцией Тге§ [27, 40, 41]. Немаловажным является и то обстоятельство, что иммуносупрес-сорные эффекты Тге§ и лекарственно-устойчивых штаммов МВТ являются однонаправленными в аспекте активации апоптоза и угнетения пролиферации лимфоцитов. В подтверждение этому анализ взаимосвязей между количеством С04+С025+Рохр3+ регуляторных Т-клеток и показателями пролиферации и апоптоза лимфоцитов крови у больных ТЛ установил наличие отрицательной корреляции между численностью Тге§ и пролиферирующих лимфоцитов (г = -0,68;
p < 0,05) и положительной корреляции между количеством Treg и лимфоцитов в состоянии апоп-тоза (r = 0,68; p < 0,05).
На основании результатов анализа секреции цитокинов in vitro, ассоциированных с Treg и обладающих иммуносупрессорной активностью, можно заключить, что у больных ТЛ имеют место разнонаправленные изменения их секреции в зависимости от клинической формы заболевания: при ДТЛ отмечается гиперпродукция IL-4 и TGF-P на фоне дефицита секреции IL-10; при ИТЛ — повышение продукции IL-10 на фоне гипосекреции IL-4 и TGF-p. При этом выраженность регистрируемых изменений ассоциируется с лекарственной устойчивостью возбудителя ТЛ к ПТС [1].
Известно, что активированные Treg-клет-ки сами по себе анергичны: in vitro они слабо пролиферируют и практически не секретируют цитокины, и лишь IL-10 и TGF-P секретируются Treg-клетками в значительных количествах [39, 42—44]. Данный факт подтверждается установленной у больных ТЛ положительной корреляцией между секрецией in vitro TGF-P и количеством в крови регуляторных Т-клеток с иммунофеноти-пом CD4+CD25+Foxp3+ (r = 0,90; p < 0,01).
Роль 1Ы7-лимфоцитов в реализации эффекторной фазы иммунного ответа при туберкулезе легких
В процессе реализации антигенспецифическо-го адаптивного иммунного ответа, направленного на элиминацию инфекционных антигенов, ^1-лимфоциты работают в тандеме с Т-хелпе-рами типа 17 (Th17), которые, в свою очередь, являются функциональными антагонистами регу-ляторных Т-клеток с супрессорной активностью [45—51]. Имеются данные о важной роли Th17 в иммунопатогенезе инфекционных заболеваний с внутриклеточной локализацией возбудителя, в том числе ТЛ [52—56]. Исследования количества и функциональной активности ThU-лимфоци-тов показали, что у больных ТЛ вне зависимости от клинической формы (ИТЛ, ДТЛ) и варианта (ЛЧТЛ, ЛУТЛ) заболевания численность Т-кле-ток с иммунофенотипом CD4+CD161+IL-17A+ (Th17) увеличивалась по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Что касается секреторной активности CD4+CD161+IL-17A+ Th^-лимфоцитов, то продукция in vitro их ключевых цитокинов IL-17A и IL-22 у пациентов с ТЛ повышалась в 2,3 (р < 0,001) и 2,7 (р < 0,05) раза соответственно. При этом наиболее выраженное увеличение секреции IL-17A регистрировалось у
больных ДТЛ [57]. Обязательным фактором развития ДТЛ является гематогенное распространение инфекции. Вероятно, бактериемия вызывает более сильный ответ со стороны ТЬ17-лимфоци-тов, что и могло обусловливать более высокое значение показателя секреции 1Ь-17Л у пациентов с данной формой заболевания.
Таким образом, у больных ТЛ увеличение числа С04+СШ61+1Ь-17Л+ ТЬ17-лимфоцитов, а также их функциональной активности (что подтверждает выявленная положительная взаимосвязь содержания С04+СШ61+1Ь-17Л+ ТЬ17-лимфоцитов и секреции 1Ь-17Л (г = 0,413; р = 0,029) и 1Ь-22 (г = 0,575; р = 0,001) при ТЛ) может рассматриваться как иммунная реакция, направленная на компенсацию функциональной недостаточности ТЬ1-лимфоцитов. Происходящая под воздействием секретируемых медиаторов активация и привлечение в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и ТЬ1-лимфоцитов способствуют отграничению зоны повреждения в ткани легкого и элиминации М. ШЬегои1о$13 [58-61].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализируя представленные данные (собственные и других авторов), можно сделать заключение, что при туберкулезной инфекции дисрегуляция иммунного ответа обусловлена патологическим течением как индуктивной, так и эффекторной фазы антигенспецифического ответа. С одной стороны, механизм указанных изменений связан с нарушением костимуляции сигналов, необходимых для полноценной активации Т-лимфоцитов. С другой, - формируются условия, благоприятные для реализации иммуно-супрессорного действия регуляторных Т-клеток как при их взаимодействии с толерогенными ДК на индуктивной стадии иммунного ответа, так и в процессе дифференцировки и пролиферации эф-фекторных клеток с формированием супрессор-ного режима иммунорегуляции.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект №11-04-98057-р_сибирь_а от 11.03.2011 г.) и Совета по грантам Президента РФ (НШ-614.2012.7, НШ-4184.2014.7, НШ-7906.2016.7).
ЛИТЕРАТУРА
1. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Есимова И.Е. Вторичная иммунологическая недостаточность у больных туберкулезом легких. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Томск: Печатная мануфактура, 2013: 84.
2. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Кононова Т.Е. Роль гамма-дельта-Т-клеток в иммунном ответе на Mycobacterium tuberculosis // Туберкулез и болезни легких. 2014; 3: 59-63.
3. Caramori G., Lasagna L., Casalini A.G. et al. Immune response to Mycobacterium tuberculosis infection in the parietal pleura of patients with tuberculous pleurisy // PLoS One. 2011; 6 (7): e22637.
4. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В. Регулятор-ные Т-клетки. Иммуносупрессорные эффекты при туберкулезе легких. Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Pablishing GmbH & Co. KG, 2012: 169.
5. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В. Регулятор-ные Т-клетки и противотуберкулезный иммунитет. Томск: Печатная мануфактура, 2014: 156.
6. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V. The role of foxp3-expressing regulatory T-cells and T-helpers in immunopathogenesis of multidrug resistant pulmonary tuberculosis // Tuberc. Res. Treat. 2012; 2012. Article ID 931291. 9 pages.
7. Ярилин А.А. Транскрипционные регуляторы диффе-ренцировки Т-хелперов // Иммунология. 2010; 31 (3): 152-166.
8. Yamazaki S., Morita A. Dendritic cells in the periphery control antigen-specific natural and induced regulatory T-cells // Front. Immunol. 2013. Article ID 10.3389 / fimmu. 2013. 00151. 13 pages.
9. Хаитова З.К., Уразова О.И., Воронкова О.В. и др. Особенности иммунофенотипа и цитокинсекреторной активности дендритных клеток у больных туберкулезом легких // Фундаментальные исследования. 2013; 9: 152-155.
10. Хаитова З.К., Уразова О.И., Хасанова Р.Р. и др. Особенности иммунофенотипа дендритных клеток и Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких // Фундаментальные исследования. 2012; 12: 386-390.
11. Хаитова З.К., Хасанова Р.Р., Воронкова О.В. и др. Роль дендритных клеток в противотуберкулезном иммунитете // Российский иммунологический журнал. 2012; 6 (2): 119-123.
12. Druszczynska M., Wlodarczyk M., Janiszewska-Drobinska B. et al. Monocyte signal transduction receptors in active and latent tuberculosis // Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013. Article ID 851452. 15 pages.
13. Balboa L., Romero M.M., Yokobori N. et al. Mycobacte-rium tuberculosis impairs dendritic cell response by altering CD1b, DC-SIGN and MR profile // Immunol. Cell Biol. 2010; 88 (7): 716-726.
14. Geurtsen J., Chedammi S., Mesters J. et al. Identification of mycobacterial alpha-glucan as a novel ligand for DC-SIGN: involvement of mycobacterial capsular poly-
saccharides in host immune modulation // J. Immunol. 2009; 183 (8): 5221-5231.
15 Chaudhry A., Rudensky A.Y. Control of inflammation by integration of environmental cues by regulatory T-cells // J. Clin Invest. 2013; 123 (3): 939-944.
16. Sallusto F., Lanzavecchia A. The instructive role of dendritic cells on T-cell responses // Arthritis Research. 2002; 4 (3): 127-132.
17. Oestreich K.J., Weinmann A.S. Transcriptional mechanisms that regulate T-helper 1 cell differentiation // Curr Opin Immunol. 2012; 24 (2): 191-195.
18. Хасанова Р.Р., Уразова О.И., Воронкова О.В. и др. Продукция IL-12P мононуклеарными лейкоцитами крови у больных туберкулезом легких в зависимости от спектра лекарственной устойчивости Myco-bacterium tuberculosis // Иммунология. 2013; 34 (2): 115-118.
19. Хасанова Р.Р., Уразова О.И., Хаитова З.К. и др. Уровень продукции IL-12P мононуклеарными лейкоцитами периферической крови в зависимости от клинической формы туберкулеза легких // Бюллетень сибирской медицины. 2012; 6: 218-220.
20. Кетлинский С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства IL-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и TH1 иммунного ответа // Медицинский академический журнал. 2005; 5 (3): 13-25.
21. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Издательство «Фолиант», 2008: 552.
22. Pompei L., Jang S., Zamlynny B. et al. Disparity in IL-12 release in dendritic cells and macrophages in response to Mycobacterium tuberculosis is due to use of distinct TLRs // J. Immunol. 2007; 178 (8): 5192-5199.
23. Писаренко М.С., Есимова И.Е., Новицкий В.В. и др. Нарушения IL-12/IL -27-зависимой активации T-лимфо-цитов при диссеминированном туберкулезе легких // Туберкулез и болезни легких. 2013; 11: 52-57.
24. Zhao Jingxian, Zhao Jincun, Perlman S. Differential effects of IL-12 on Tregs and non-Treg T-cells: roles of IFN-y, IL-2 and IL-2R // PLoS One. 2012; 7 (9): e46241. doi: 10.1371/journal.pone.0046241.
25. Villarino A., Hibbert L., Lieberman L. et al The IL-27R (WSX-1) is required to suppress T-cell hyperactivity during infection // Immunity. 2003; 19 (5): 645-655.
26. Coskun M., Salem M., Pedersen J., Nielsen O.H. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Pharmacol Res. 2013; 76: 1-8. doi: 10.1016/j.phrs.2013.06.007.
27. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Леплина О.Ю. и др. Роль PD-l/В7-Н1-опосредованного пути в нарушении ан-тигенспецифического ответа у больных туберкулезом легких // Иммунология. 2011; 2: 89-93.
28. Чурина Е.Г., Новицкий В.В., Уразова О.И. Факторы иммуносупрессии при различных патологиях // Бюллетень сибирской медицины. 2012; 4: 103-111.
29. Pinheiro R.O., de Oliveira E.B., Dos Santos G. et al. Different immunosuppressive mechanisms in multi-drug-
resistant tuberculosis and non-tuberculous mycobacteria patients // Clin. Exp. Immunol. 2013; 171 (2): 210—219.
30. Dhamne C., Chung Y., Alousi A.M. et al. Peripheral and thymic Foxp3(+) regulatory T-cells in search of origin, distinction and function // Front. Immunol. 2013; 4: 253.
31. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y. Regulatory T-cells: mechanisms of differentiation and function // Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 531—564.
32. Larson R.P., Shafiani S., Urdahl K.B. Foxp3(+) regulatory T-cells in tuberculosis // Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 783: 165—180.
33. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. Foxp3+ regulatory T-cells in the human immune system // Nat. Rev. Immunol. 2010; 10 (7): 490—500.
34. Semple P.L., Binder A.B., Davids M. et al. Regulatory T-cells attenuate mycobacterial stasis in alveolar and blood-derived macrophages from patients with tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (11): 1249—1258.
35. Vignali D.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T-cells work // Nat. Rev. Immunol. 2008; 8 (7): 523—532.
36. Beyer M., Schultze J.L. Plasticity of T(reg) cells: is reprogramming of T(reg) cells possible in the presence of Foxp3? // Int. Immunopharmacol. 2011; 11 (5): 555—560.
37. Miyara M., Sakaguchi S. Human Foxp3(+)CD4(+) regulatory T-cells: their knowns and unknowns // Immunol. Cell. Biol. 2011; 89 (3): 346—351.
38. Sakaguchi S., Vignali D.A., Rudensky A.Y. et al. The plasticity and stability of regulatory T-cells // Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (6): 461—467.
39. Rudensky A.Y. Regulatory T-cells and Foxp3 // Immunol. Rev. 2011; 241 (1): 260—268.
40. Чурина Е.Г., Новицкий В.В., Уразова О.И. и др. Показатели апоптоза и пролиферативной активности лимфоцитов у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis // Медицинская иммунология. 2012; 14 (1—2): 119—126.
41. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В. и др. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004; 5: 23—28.
42. Lee D.C., Harker J.A., Tregoning J.S. et al. CD25+ natural regulatory T-cells are critical in limiting innate and adaptive immunity and resolving disease following respiratory syncytial virus infection // J. Virol. 2010; 84 (17): 8790—8798.
43. Liu Y., Yu S., Li Z. et al. TGF-P enhanced IL-21-induced differentiation of human IL-21-producing CD4+ T-cells via Smad3 // PLoS One. 2013; 8 (5): e64612. doi: 10.1371/ journal.pone.0064612.
44. Yadav M., Stephan S., Bluestone J.A. Peripherally induced Tregs — role in immune homeostasis and autoimmunity // Front. Immunol. 2013; 4: 232.
45. Кононова Т.Е., Уразова О.И., Новицкий В.В., Чурина Е.Г. Опосредованная Т-лимфоцитами-хелперами типа 17 регуляция антибактериального (противотуберку-
лезного) иммунитета // Молекулярная биология. 2013; 47 (6): 883-890.
46. Burgler S., Mantel P.Y., Bassin C. et al. RORC2 is involved in T-cell polarization through interaction with the Foxp3 promoter // J. Immunol. 2010; 184: 6161-6169.
47. Eisenstein E.M., Williams C.B. The Treg/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity // Pediatr Res. 2009; 65: 26R-31R.
48. Laurence A., Tato C.M., Davidson T.C. et al. Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T-helper 17 cell generation // Immunity. 2007; 26: 371-381.
49. Xu L., Kitani A., Fuss I., Strober W. Cutting edge: regulatory T-cells induce CD4+CD25-Foxp3- T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-beta // J. Immunol. 2007; 178 (11): 6725-6729.
50. Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R. et al. T-helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma // Immunity. 2008; 28 (10): 29-39.
51. Zheng S.G. Regulatory T-cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the mutually exclusive? // Am. J. of Clin. Exp. Immunol. 2013; 2 (1): 94-106.
52. Khader S.A., Gopal R. IL-17 in protective immunity to intracellular pathogens // Virulence. 2010; 1 (5): 423-427.
53. McAleer J.P., Kolls J.K. Directing traffic: IL-17 and IL-22 coordinate pulmonary immune defense // Immunol. Rev. 2014; 260 (1): 129-144.
54. Paidipally P., Periasamy S., Barnes P.F. et al. NKG2D-de-pendent IL-17 production by human T-cells in response to an intracellular pathogen // J. Immunol. 2009; 183 (3): 1940-1945.
55. Scriba T.J., Kalsdorf B., Abrahams D.A. et al. Distinct, specific IL-17- and IL-22-producing CD4+ T-cell subsets contribute to the human anti-mycobacterial immune response // J. Immunol. 2008; 180 (3): 1962-1970.
56. Tesmer L.A., Lundy S.K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease // Immunol. Reviews. 2008; 223: 87-113.
57. Кононова Т.Е., Уразова О.И., Новицкий В.В. и др. Функциональная активность Т1117-лимфоцитов при туберкулезе легких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 156 (12): 701-704.
58. Awasthi A., Kuchroo V. Th17 cells: from precursors to players in inflammation and infection // Int. Immunol. 2009; 21 (5): 489-498.
59. Li L., Qiao D., Fu X. et al. Identification of Mycobacterium tuberculosis - specific Th1, Th17 and Th22 cells using the expression of CD40L in tuberculous pleurisy // PLoS One. 2011; 6 (5): e20165. doi: 10.1371/journal. pone.0020165.
60. Miossec P., Kolls J.K. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation // Nat. Rev. Drug. Discov. 2012; 11: 763-776.
61. Yang J. Yang X., Zou H. et al. Recovery of the immune balance between Th17 and regulatory T-cells as a treatment for systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 2011; 50: 1366-1372.
Поступила в редакцию 30.09.2016 Утверждена к печати 01.12.2016
Чурина Елена Георгиевна, д-р мед. наук, доцент кафедры патофизиологии СибГМУ, профессор кафедры органической химии НИ ТГУ, ведущий научный сотрудник лаборатории «Трансляционная клеточная и молекулярная биомедицина» НИ ТГУ, г. Томск.
Новицкий Вячеслав Викторович, д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки России, зав. кафедрой патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
Уразова Ольга Ивановна, д-р мед. наук, член-корреспондент РАН, профессор кафедры патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
Есимова Ирина Евгеньевна, канд. мед. наук, докторант кафедры патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
Кононова Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, доцент кафедры патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
Филинюк Ольга Владимировна, д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ, г. Томск.
Колобовникова Юлия Владимировна, д-р мед. наук, профессор кафедры патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
Дмитриева Алла Ивановна, д-р мед. наук, профессор кафедры патофизиологии СибГМУ, г. Томск.
(*) Чурина Елена Георгиевна, e-mail: [email protected].
yAK 616.23/.24-002.2+616.248]-036.65:615.357:616.2-008.87 DOI 10.20538/1682-0363-2016-5-166-177
For citation: Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V., Yesimova I.Ye., Kononova T.Ye., Filinyuk O.V., Kolobovniko-va Yu.V., Dmitrieva A.I. The factors of imbalance of the immune response (at different stage it realization) at pulmonary tuberculosis. Bulletin of Siberian Medicine. 2016; 15 (5): 166-177
The factors of dysregualtion of the immune response (at different stage of its implementation) in patients with pulmonary tuberculosis
Churina E.G.1,2, Urazova O.I.1, Novitskiy V.V.1, Yesimova I.Ye.1, Kononova T.Ye.1, Filinyuk O.V.1, Kolobovnikova Yu.V.1, Dmitrieva A.I.1
1 Siberian State Medical University
2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation
2 National Research Tomsk State University (NR TSU) 36, Lenina Av, Tomsk, 634050, Russian Federation
The article provides an overview of scientific research to explain the mechanisms of inefficient implementation of antigen-specific immune response in patients with tuberculosis infection depending on the clinical form (infiltrative and disseminated pulmonary tuberculosis) and the course (drug-sensitive and drug-resistant pulmonary tuberculosis) of the disease. The mechanisms of immune imbalance in patients with pulmonary tuberculosis are associated with abnormal co-stimulation of a signal required for the activation of T-lymphocytes and immunosuppressive influence of regulatory T-cells both when they interact with dendritic cells at the inductive stage of the immune response, and in the process of differentiation and proliferation of effector cells with formation of suppressive mode of immune-regulation.
Key words: pulmonary tuberculosis, immune response, regulatory T-cells, immune-regulation.
ABSTRACT
1. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V., Esimova I.E. Vtorichnaya immunologicheskaya nedostatochnost' u bol'nykh tuberkulezom legkikh. Immunodiagnostika i im-
REFERENCES
munoterapiya [Secondary immune deficiency in patients with pulmonary tuberculosis. Immunodiagnostics and immunotherapy]. Tomsk: Pechatnaya manufaktura Publ., 2013: 84 (in Russian).
2. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V., Kononova T.E. Rol' Gamma-Del'ta-T-kletok v immunnom otvete na Mycobacterium tuberculosis [Role of gamma delta T cells in the immune response to Mycobacterium tuberculosis] // Tuberkulez i bolezni legkikh - Tuberculosis and Lung Diseases.2014; 3: 59-63 (in Russian).
3. Caramori G., Lasagna L., Casalini A.G. et al. Immune response to Mycobacterium tuberculosis infection in the parietal pleura of patients with tuberculous pleurisy // PLoS One. 2011; 6 (7): e22637.
4. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V. Regulyatomyye T-kletki. Immunosupressornyye effekty pri tuberkuleze legkikh [Regulatory T-cells. Immunosuppressive effects of pulmonary tuberculosis]. Saarbrucken, LAP LAMBERT Academic Pablishing, 2012: 169 (in Russian).
5. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V. Regulyatornyye T-kletki i protivotuberkuleznyy immunitet [Regulatory T-cells and anti-TB immunity]. Tomsk: Pechatnaya manufaktura Publ., 2014: 156
6. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V. The role of foxp3-expressing regulatory T-cells and T-helpers in im-munopathogenesis of multidrug resistant pulmonary tuberculosis // Tuberc. Res. Treat. 2012; 2012. Article ID 931291: 9.
7. Yarilin A.A. Transkriptsionnyye regulyatory differen-tsirovki T-khelperov [Transcriptional regulators of differentiation of T-helper cells] // Immunologiya- Immunology. 2010; 31 (3): 152-166 (in Russian).
8. Yamazaki S., Morita A. Dendritic cells in the periphery control antigen-specific natural and induced regulatory T cells // Front. Immunol. 2013. Article ID 10.3389 / fim-mu. 2013. 00151: 13.
9. Khaitova Z.K., Urazova O.I., Voronkova O.V. i dr. Oso-bennosti immunofenotipa i tsitokinsekretornoy aktivnosti dendritnykh kletok u bol'nykh tuberkulezom legkikh [Features tsitokinsekretornoy immunophenotype and activity of dendritic cells in patients with pulmonary tuberculosis] // Fundamental'nyye issledovaniya - Fundamental Research. 2013; 9: 152-155 (in Russian).
10. Khaitova Z.K., Urazova O.I., Khasanova R.R. i dr. Osoben-nosti immunofenotipa dendritnykh kletok i T-limfotsitov u bol'nykh tuberkulezom legkikh [Features immunophe-notype of dendritic cells and T-lymphocytes in patients with pulmonary tuberculosis] // Fundamental'nyye issledovaniya - Fundamental Research. 2012; 12: 386-390 (in Russian).
11. Khaitova Z.K., Khasanova R.R., Voronkova O.V. i dr. Rol' dendritnykh kletok v protivotuberkuleznom immunitete [The role of dendritic cells in the TB immunity] //Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal - Russian Journal of Immunology. 2012; 6 (2): 119-123 (in Russian).
12. Druszczynska M., Wlodarczyk M., Janiszewska-Drobinska B. et al. Monocyte signal transduction receptors in active and latent tuberculosis // Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013. Article ID 851452: 15.
13. Balboa L., Romero M.M., Yokobori N. et al. Mycobacte-rium tuberculosis impairs dendritic cell response by altering CD1b, DC-SIGN and MR profile // Immunol. Cell Biol. 2010; 88 (7): 716-726.
14. Geurtsen J., Chedammi S., Mesters J. et al. Identification of mycobacterial alpha-glucan as a novel ligand for DC-SIGN: involvement of mycobacterial capsular poly-saccharides in host immune modulation // J. Immunol. 2009; 183 (8): 5221-5231.
15 Chaudhry A., Rudensky A.Y. Control of inflammation by integration of environmental cues by regulatory T-cells // J. Clin Invest. 2013; 123 (3): 939-944.
16. Sallusto F., Lanzavecchia A. The instructive role of dendritic cells on T-cell responses // Arthritis Research. 2002; 4 (3): 127-132.
17. Oestreich K.J., Weinmann A.S. Transcriptional mechanisms that regulate T-helper 1 cell differentiation // Curr. Opin. Immunol. 2012; 24 (2): 191-195.
18. Khasanova R.R., Urazova O.I., Voronkova O.V. i dr. Produktsiya IL-12ß mononuklearnymi leykotsitami krovi u bol'nykh tuberkulezom legkikh v zavisimosti ot spektra lekarstvennoy ustoychivosti Mycobacterium tuberculosis [Production of IL-12ß blood mononuclear leukocytes in patients with pulmonary tuberculosis, depending on the spectrum of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis] // Immunologiya - Immunology. 2013; 34 (2): 115-118 (in Russian).
19. Khasanova R.R., Urazova O.I., Khaitova Z.K. i dr. Uroven' produktsii IL-12ß mononuklearnymi leykotsitami perifericheskoy krovi v zavisimosti ot klinicheskoy formy tuberkuleza legkikh [The level of production IL-12ß mononuclear leukocytes of peripheral blood, depending on the clinical form of pulmonary tuberculosis] // Byul-leten' sibirskoy meditsiny - Bulletin of Siberian Medicine. 2012; 6: 218-220 (in Russian).
20. Ketlinskiy S.A. Rol' geterodimernykh tsitokinov semeystva IL-12 v razvitii i regulyatsii vrozhdennogo immuniteta i TH1 immunnogo otveta [Role of heterodimeric IL-12 cytokine family, and in the development and regulation of innate immunity TH1 immune response] // Meditsins-kiy akademicheskiy zhur. - Medical Academic Journal. 2005; 5 (3): 13-25 (in Russian).
21. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny [Cytokines]. Saint Petersburg, Foliant Publ., 2008: 552 (in Russian).
22. Pompei L., Jang S., Zamlynny B. et al. Disparity in IL-12 release in dendritic cells and macrophages in response to Mycobacterium tuberculosis is due to use of distinct TLRs // J. Immunol. 2007; 178 (8): 5192-5199.
23. Pisarenko M.S., Esimova I.E., Novitskiy V.V. i dr. Naru-sheniya IL-12/IL-27-zavisimoy aktivatsii T-limfotsitov pri disseminirovannom tuberkuleze legkikh [Disorders IL-12 / IL-27-dependent activation of T-lymphocytes with disseminated pulmonary tuberculosis] // Tuberkulez i bolez-ni legkikh - Tuberculosis and Lung Diseases. 2013; 11: 52-57 (in Russian).
24. Zhao Jingxian, Zhao Jincun, Perlman S. Differential effects of IL-12 on Tregs and non-Treg T-cells: roles of IFN-y, IL-2 and IL-2R // PLoS One. 2012; 7 (9): e46241. doi: 10.137l/journal.pone.0046241.
25. Villarino A., Hibbert L., Lieberman L. et al. The IL-27R (WSX-1) is required to suppress T-cell hyperactivity during infection // Immunity. 2003; 19 (5): 645-655.
26. Coskun M., Salem M., Pedersen J., Nielsen O.H. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Pharmacol. Res. 2013; 76: 1-8. doi: 10.1016/j.phrs.2013.06.007.
27. Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Leplina O.YU. i dr. Rol' PD-1/V7-N1-oposredovannogo puti v narushenii antigenspetsificheskogo otveta u bol'nykh tuberkulezom legkikh [The role of the PD-1 / B7-H1-mediated pathway in violation of an antigen specific response in patients with pulmonary tuberculosis] // Immunologiya - Immunology. 2011; 2: 89-93 (in Russian).
28. Churina E.G., Novitskiy V.V., Urazova O.I. Faktory immunosupressii pri razlichnykh patologiyakh [Factors immunosuppression with different pathologies] // Byul-leten' sibirskoy meditsiny - Bulletin of Siberian Medicine. 2012; 4: 103-111 (in Russian).
29. Pinheiro R.O., de Oliveira E.B., Dos Santos G. et al. Different immunosuppressive mechanisms in multi-drug-resistant tuberculosis and non-tuberculous mycobacteria patients // Clin. Exp. Immunol. 2013; 171 (2): 210-219.
30. Dhamne C., Chung Y., Alousi A.M. et al. Peripheral and thymic foxp3(+) regulatory T-cells in search of origin, distinction, and function // Front. Immunol. 2013; 4: 253.
31. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y. Regulatory T-cells: mechanisms of differentiation and function // Annu Rev. Immunol. 2012; 30: 531-564.
32. Larson R.P., Shafiani S., Urdahl K.B. Foxp3(+) regulatory T-cells in tuberculosis // Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 783: 165-180.
33. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. Foxp3+ regulatory T-cells in the human immune system // Nat. Rev .Immunol. 2010; 10 (7): 490-500.
34. Semple P.L., Binder A.B., Davids M. et al. Regulatory T-cells attenuate mycobacterial stasis in alveolar and blood-derived macrophages from patients with tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (11): 1249-1258.
35. Vignali D.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T-cells work // Nat. Rev. Immunol. 2008; 8 (7): 523-532.
36. Beyer M., Schultze J.L. Plasticity of T(reg)-cells: is reprogramming of T(reg)-cells possible in the presence of FOXP3? // Int. Immunopharmacol. 2011; 11 (5): 555-560.
37. Miyara M., Sakaguchi S. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T-cells: their knowns and unknowns // Immunol. Cell. Biol. 2011; 89 (3): 346-351.
38. Sakaguchi S., Vignali D.A., Rudensky A.Y. et al. The plasticity and stability of regulatory T-cells // Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (6): 461-467.
39. Rudensky A.Y. Regulatory T-cells and Foxp3 // Immunol. Rev. 2011; 241 (1): 260-268.
40. Churina E.G., Novitskiy V.V., Urazova O.I. i dr. Poka-zateli apoptoza i proliferativnoy aktivnosti limfotsitov u bol'nykh tuberkulezom legkikh s mnozhestvennoy lekarst-vennoy ustoychivost'yu M. tuberculosis [Indicators of apoptosis and proliferative activity of lymphocytes in patients with pulmonary tuberculosis with multidrug-resis-tant M. tuberculosis] // Meditsinskaya immunologiya -Medical Immunology. 2012; 14 (1-2): 119-126 (in Russian).
41. Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Kurganova E.V. i dr. T-kletochnaya anergiya v patogeneze immunnoy nedo-statochnosti pri tuberkuleze legkikh [T-cell anergy in the pathogenesis of immune deficiency in pulmonary tuberculosis] // Problemy tuberkuleza i bolezney legkikh. 2004; 5: 23-28 (in Russian).
42. Lee D.C., Harker J.A., Tregoning J.S. et al. CD25+ natural regulatory T-cells are critical in limiting innate and adaptive immunity and resolving disease following respiratory syncytial virus infection // J. Virol. 2010; 84 (17): 8790-8798.
43. Liu Y., Yu S., Li Z. et al. TGF-ß enhanced IL-21-induced differentiation of human IL-21-producing CD4+ T-cells via Smad3 // PLoS One. 2013; 8 (5): e64612. doi: 10.1371/ journal.pone.0064612.
44. Yadav M., Stephan S., Bluestone J.A. Peripherally induced Tregs - role in immune homeostasis and autoimmunity // Front. Immunol. 2013; 4: 232.
45. Kononova T.E., Urazova O.I., Novitskiy V.V., Churina E.G. Oposredovannaya T-limfotsitami-khelperami tipa 17 regulyatsiya antibakterial'nogo (protivotuberkuleznogo) immuniteta [T-lymphocyte-mediated helper type 17 regulation of antibacterial (TB) immunity] // Molekulyarnaya biologiya - Molecular Biology. 2013; 47 (6): 883-890.
46. Burgler S., Mantel P.Y., Bassin C. et al. RORC2 is involved in T-cell polarization through interaction with the FoxP3 promoter // J. Immunol. 2010; 184: 6161-6169.
47. Eisenstein E.M., Williams C.B. The Treg/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity // Pediatr. Res. 2009; 65: 26R-31R.
48. Laurence A., Tato C.M., Davidson T.C. et al. Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T-helper 17 cell generation // Immunity. 2007; 26: 371-381.
49. Xu L., Kitani A., Fuss I., Strober W. Cutting edge: regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3- T-cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-beta // J. Immunol. 2007; 178 (11): 6725-6729.
50. Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R. et al. T-helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma // Immunity. 2008; 28 (10): 29-39.
51. Zheng S.G. Regulatory T-cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the mutually exclusive? // Am. J. of Clin. Exp. Immunol. 2013; 2 (1): 94-106.
52. Khader S.A., Gopal R. IL-17 in protective immunity to intracellular pathogens // Virulence. 2010; 1 (5): 423-427.
53. McAleer J.P., Kolls J.K. Directing traffic: IL-17 and IL-22 coordinate pulmonary immune defense // Immunol Rev. 2014; 260 (1): 129-144.
54. Paidipally P., Periasamy S., Barnes P.F. et al. NKG2D-de-pendent IL-17 production by human T-cells in response to an intracellular pathogen // J. Immunol. 2009; 183 (3): 1940-1945.
55. Scriba T.J., Kalsdorf B., Abrahams D.A. et al. Distinct, specific IL-17- and IL-22-producing CD4+ T-cell subsets contribute to the human anti-mycobacterial immune response // J. Immunol. 2008; 180 (3): 1962-1970.
56. Tesmer L.A., Lundy S.K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease // Immunol. Reviews. 2008; 223: 87-113.
57. Kononova T.E., Urazova O.I., Novitskiy V.V. i dr. Funkt-sional'naya aktivnost' Th17-limfotsitov pri tuberkuleze legkikh [Functional activity of Th17 lymphocytes in pulmonary tuberculosis] // Byulleten' eksperimental'noy
biologii i meditsiny - Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013; 156 (12): 701-704 (in Russian).
58. Awasthi A., Kuchroo V. Th17 cells: from precursors to players in inflammation and infection // Int. Immunol. 2009; 21 (5): 489-498.
59. Li L., Qiao D., Fu X. et al. Identification of Mycobacterium tuberculosis - specific Th1, Th17 and Th22 cells using the expression of CD40L in tuberculous pleurisy // PLoS One. 2011; 6 (5): e20165. doi: 10.1371/journal. pone.0020165.
60. Miossec P., Kolls J.K. Targeting IL-17 and TH17-cells in chronic inflammation // Nat. Rev. Drug. Discov. 2012; 11: 763-776.
61. Yang J. Yang X., Zou H. et al. Recovery of the immune balance between Th17 and regulatory T-cells as a treatment for systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 2011; 50: 1366-1372.
Received September 30.2016 Accepted December 01.2016
Churina Yelena G., MD, Associate Professor of the Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Professor of the Department of Organic Chemistry, NR TSU, Tomsk, Russian Federation.
Novitskiy Vyacheslav V., MD, Professor, Academician of RAS, Honored Scientist of Russia, Head of Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
Urazova Olga I., MD, Professor, Corresponding Member of RAS, Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
Yesimova Irina Ye., PhD, Associate Professor of the Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
Kononova Тatyana Ye., PhD, Associate Professor of the Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
Filinyuk Olga V., MD, Associate Professor, Head of the Department of Tuberculosis and Pulmonology, Siberian State Medical University,Tomsk, Russian Federation.
Kolobovnikova Yuliya V., MD, Professor of the Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
Dmitrieva Alla I., MD, Professor of the Department of Pathophysiology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
(*) Churina Yelena G., e-mail: Lena1236@ yandex.ru
