CC BY
82
HayKOBMM BiCHMK ^tBiBCtKoro Ha^OHa^tHoro yHiBepcMTeTy
BeTepMHapHoi Megw^HM Ta öioTexHO^oriw iMem C.3. I^M^Koro
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet8807 http://nvlvet.com.ua
UDC 636.237.21.082.251:619:618
Fagotherapy of cows mastitis as an alternative to antibiotics in the system of obtaining environmentally safe milk
Yu.V. Horiuk
State Agrarian and Engineering University in Podilya, Kamianets-Podilskyi, Khmelnytskyi region, Ukraine
Article info
Received 13.08.2018 Received in revised form
03.09.2018 Accepted 04.09.2018
State Agrarian and Engineering University in Podilya, 13, Schevchenko Str., Kamianets-Podilskyi, Khmelnytskyi region, 32300, Ukraine. Tel.: +38-097-661-79-64 E-mail: [email protected]
Horiuk, Yu.V. (2018). Fagotherapy of cows mastitis as an alternative to antibiotics in the system of obtaining environmentally safe milk. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies, 20(88), 42-47. doi: 10.32718/nvlvet8807
The global market for environmentally friendly food products has been developing rapidly in recent decades and is becoming an alternative to the consumption of harmful, environmentally hazardous products. The prohibition of the use of chemically-synthesized traditional veterinary drugs or antibiotics for prophylactic purposes is one of the requirements for conducting an organic dairy farm. The purpose of the work is to review literature on the possible use of bacteriophages for the treatment of mastitis of cows with the aim of obtaining ecologically safe milk. Mastitis is among the most common diseases of cows. The particular importance in the onset of the disease is the microbial factor. A wide range of microorganisms that can cause mastitis, and the significant spread of these bacteria, make complete eradication of mastitis unlikely. Drugs are used for the treatment of mastitis, which in most cases contain antimicrobial substances such as antibiotics, sulfanilamides, nitrofurans etc. Despite the great success in treating antibiotics, there are a number of negative side effects, including the emergence of antibiotic-resistant microorganisms. An obvious alternative to the use of antibacterial drugs in the treatment of cows mastitis is the use of highly effective ecologically safe drugs based on raw materials of plant, mineral and animal origin. Currently, considerable experience in the successful use of phages for the treatment of bacterial infections has been accumulated in foreign and domestic medical and scientific practice. The use of bacteriophages in compliance with generally accepted principles can achieve a significant therapeutic result. The antibacterial effect of bacteriophage drugs is due to the introduction of the phage genome into a bacterial cell, followed by its reproduction and lysis of the infected cell. Phages released into the environment as a result of lysis bacteria re-infect and lysis of other bacterial cells, acting until the complete destruction of pathogenic bacteria in the inflammatory site. Bacteriophages have several advantages: specificity of action, absence of inhibition of normal microflora and allergic reaction. In addition, a weighty argument in favor of expediency of clinical use of bacteriophages is almost complete absence of side effects, and, consequently, contraindications.
Key words: organic products, mastitis, antibiotic-resistant, bacteriophages.
Фаготерашя маститу кор1в, як альтернатива антибттикам в rncreMi одер-жання еколопчно безпечного молока
Ю.В. Горюк
^д^^ьши дepжaвнuй aгpapна-mexнiчнuй yнiвepcumem, м. Ком 'янeць-Падiльcькuй, Хмeльнuцькa абл., y^arna
В ocmami дecяmupiччя cвimoвuй puнoк eкoлoгiчнo ч^шы: npoдyкшiв xapчyвaння 6ypxnrno poзвuвaemьcя i cmae aльmepнamuвoю cпoжuвaння шмдлтш, eкoлoгiчнo нeбeзпeчнux пpoдyкmiв. Однieю з вuмoг вeдeння opгaнiчнoгo мoлoчнoгo гocпoдapcmвa e зaбopoнa зacmocyвaння xiмiчнo-cuнmeзoвaнux mpaдuцiйнux вemepuнapнux лiкapcькux пpeпapamiв a6o aнmuбiomuкiв i3 пpoфiлaкmuчнoю ме-moю. Mema po6omu - пpoвecmu oгляд лimepamypu щoдo мoжлuвoгo вuкopucmaння бaкmepioфaгiв для лiкyвaння мacmumiв кopiв з мemoю oдepжaння eкoлoгiчнo бeзпeчнoгo мoлoкa. Дo чucлa нaйбiльш пoшupeнux зaxвopювaнь кopiв вiднocumьcя мacmum. Oco6Mrne зночсння y в^шнен^ зaxвopювaння мae мiкpoбнuй фaкmop. Шupoкuй cnexmp мiкpoopгaнiзмiв, як мoжymь вuклuкamu мtacmum, i зночнс ^ш^етя цш бaкmepiй poбляmь noвне вuкopiнeння мacmumiв мaлoймoвipнuм. Для лiкyвaння мacmumiв вuкopucmoвyюmь npenapamu, як в бiльшocmi cвoïй мкшяшь aнmuмiкpoбнi peчoвuнu, maxi як aнmuбiomuкu, cyльфaнiлaмiдu, нimpoфypaнu moщo. Нeзвaжaючu но велт^ ycnix npu лiкyвaннi aнmuбiomuкaмu, вuнuкae pяд нeгamuвнux noбiчнux вnлuвiв, в mouy чucлi noявa anmußio-
тикосттких мiкроорганiзмiв. Очевидною альтернативою застосування aHmu6aKmepianbHux npenapamie при терапп Macmumie Kopie е використання високоефективних eкологiчно безпечних лкарських зacобiв на oc^ei сировини рослинного, мтерального та тваринного походження. Донит в зapубiжнiй i втчизнянт медичнт i науковш практищ накопичено значний дocвiд успШного використання ф^в для терапп бaкmepiaльнuх тфекцш. Використання бактерюфаг1в при дотриманш загальноприйнятих прин-цитв дозволяе домогтися значного терапевтичного результату. Анmuбaкmepiaльнuй ефект npenapamiв бактерюфаг1в обумовле-ний впровадженням генома фага в бaкmepiaльну клШину з подальшим його розмноженням i лiзucoм iнфiкoвaнo'i клтини. Фаги, що вийшли в зовншне середовище в резуль-mami лiзucу бактерп, повторно тф^ють i лiзуюmь iншi бaкmepiaльнi клтини, дючи до повного знищення патогенних бактерш у вoгнuщi запалення. Бактерюфаги мають ряд переваг: cneцuфiчнicmь дп, вiдcуmнicmь пригжчення нopмaльнoiмтрофлори i aлepгiчнoi реакцп. Кpiм того, вагомим аргументом на користь дoцiльнocmi ктжчного застосування бaкmepioфaгiв е практично повна вiдcуmнicmь noбiчнuх eфeкmiв, а отже, i протипоказань.
Key words: органчж продукты, мастит, антибютикостткють, бактерюфаги.
Вступ
В останш десятир1ччя свгговий ринок еколопчно чистих продукпв харчування бурхливо розвиваеться i стае альтернативою споживання шквдливих, еколопчно небезпечних продукпв (Nuttavuthisit and Thogersen, 2017). Частка господарств, що постачають натуральну сшьськогосподарську продукцш стае дедалi бшьшою (Krystallis and Chryssohoidis, 2005; Ahrendsen and Bielik, 2016). Ринок цих товарiв швидко розширюеть-ся не пльки в розвинутих, а й у кранах, що розвива-ються, в тому числ i в Укршт.
Оргашчна продукщя - це продукщя, отримана в результатi сертифiкованого органiчного виробництва. Характерною особливiстю органiчного сшьськогос-подарського виробництва е наявшсть суворо регламе-нтованих умов та правил щодо належного утримання тварин, !х годiвлi, лiкування, профшактики захворю-вань та iнших принцишв, закладених в регламентах (Nuttavuthisit and Thogersen, 2017). Одшею з вимог ведения оргашчного молочного господарства е забо-рона застосування хiмiчно синтезованих традицшних ветеринарних лiкарських препаратiв або антибютишв iз профiлактичною метою. Використання антибютишв дозволяеться лише за призначенням ветеринарного лiкаря, при цьому перюд вибракування продукцй' вiд тварин, що лшуються, мае бути удвiчi бшьшим, нiж традицiйний перiод обмеження використання продукцй' (Ahrendsen and Bielik, 2016).
Мета роботи - провести огляд лггератури щодо можливого використання бактерюфапв для лiкування маститiв корiв з метою одержання екологiчно-безпечного молока.
До числа найбшьш поширених захворювань корш вiдноситься мастит (Kukhtyn et al., 2016). Мастит впливае на як1сть та безпечнiсть молока, знижуе рен-табельнiсть через витрати на лшування та знищення молока через ризик потрапляння у нього залишк1в антибютишв (Bardiau et al., 2016). Незважаючи на цiлий ряд заходiв контролю, ця хвороба залишаеться основною причиною економiчних втрат у молочнiй промисловосп в усьому свiтi (Gulmez Saglam et al., 2017).
Особливе значення у виникненш захворювання мае мiкробний фактор (Heikkila et al., 2018). Ввдомо, що запальний процес завжди супроводжуеться шфек-цiею, причому бiльша частина запалень викликаеться потраплянням бактерiй ззовт. В основному вони проникають через дшковий канал вименi (Gulmez Saglam et al., 2017).
Мжрооргашзми можуть бути безпосередньою причиною виникнення маститу, а також ускладнюва-ти запальнi процеси у вименi, що виникають в резуль-татi впливу на молочну залозу несприятливих факто-рiв навколишнього середовища (Kukhtyn et al., 2016; Heikkila et al., 2018). Широкий спектр мжрооргашз-мiв, якi можуть викликати мастит, i значне поширення цих бактерiй роблять повне викоршення маститiв малоймовiрним.
Для лiкування мастипв використовують препара-ти, як1 в бшьшосп сво!й мiстять антимiкробнi речови-ни, так1 як антибiотики, сульфаншашди, нiтрофурани тощо. Загальнi переваги антибютикотерапп включа-ють в себе: швидке усунення бактерiальних патогенiв, зниження ймовiрностi хронiчних рецидивiв шфекцп, антимiкробну дш в малих дозах, широкий спектр протимшробно! дй' (Kazmierczak et al., 2014).
Незважаючи на великий устх при ткуванш анти-бiотиками, виникае ряд негативних побiчних впливiв на оргашзм тварин: вони пригнiчують захисш сили органiзму, викликають морфологiчнi змши в тканинах молочно! залози, нередко викликають подразнення епiтелiю молочних проток i альвеол, призводять до знищення сапрофггао! мiкрофлори. 1хне тривале застосування викликае локальну iммунодепресiю молочно! залози та появу стшких до них рас мжрооргашз-мiв (Ling et al., 2015).
Поява антибiотикорезистентних штамiв мжроор-ганiзмiв привела до неефективносп лiкування бакте-рiальних хвороб у тварин, збiльшення захворюваносп та смертностi i, як наслвдок, до тривалого бактерюно-сiйства (Kozlovska et al., 2017). У багатьох небезпечних збудник1в маститiв (Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tuberculosis) ввдзначаеться "ескалащя" розвитку резистентность Все часпше дослвдники виявляють мно-жинно-резистентнi (multiple drug resistance, MDR), абсолютно-резистентш (extensively drug resistant, XDR) та пан-резистентш iзоляти бактерiй (pandrug-resistant (PDR) (Nikaido, 2009; Van Acker et al., 2014). Доведено, що бактерп активно обмiнюються генетич-ними детермшантами резистентностi. 1снуе сформована концепщя про набори факторiв резистентностi, властивих конкретним асоцiацiям бактерш (резистом) (Wright, 2010), в тому чи^ - бактерш оргашзму лю-дини (мiкробiом) (Sommer et al., 2010).
Основш генетичнi механiзми, що визначають лжа-рську стiйкiсть у бактерш, яш вiдносяться до рiзних таксономiчних груп, значно вiдрiзняються (Kovalenko
et al., 2018). Так, у метицилш-стшких Staphylococcus aureus (MRSA) важливу роль вiдiграe стафiлококова хромосомная касета SCCmec; у Pseudomonas aeruginosa - гени дешлькох типiв еффлюксних насо-ciB, у ентеробактерiй - гени бета-лактамаз розшире-ного спектру (БЛРС). Свiй внесок в резистоми окре-мих видiв бактерiй вносять також i унiверсальнi ме-ханiзми спйкосп до деяких класiв препаратiв: так, стшшсть до хiнолонiв формуеться завдяки наявностi точкових мутацiй в генах, що кодують ферменти ДНК-гiразу i топоiзомеразу IV (Wang et al., 2016). Велику роль у формуванш i поширеннi найбiльш "устшних" механiзмiв резистентностi грають мобшь-нi генетичш елементи (транспозони, iнтегрони, IS-елементи, плазмщи) i унiверсальнi процеси обмшу генетичною iнформацiею (кон'югацiя, трансформац1я, трансдукщя, рекомбiнацiя) (Wright, 2010). Таким чином, явище стiйкостi патогенних бактерiй до анти-бактерiальних препаратiв - природний еволюцiйний феномен, який неможливо зупинити.
Очевидною альтернативою застосування антибак-терiальних препаратiв при терапй' маститiв корiв е використання високоефективних екологiчно безпеч-них лiкарських засобiв на основi сировини рослинно-го, мiнерального та тваринного походження.
Одним з напрямшв в лiкуваннi маститу у корiв при веденнi органiчного господарства е фгготерашя (Karreman, 2007). Терапевтична ефектившсть лжарсь-ких рослин обумовлена наявнютю в них болезаспо-к1йливих, стимулюючих, адаптогенних i тонiзуючих речовин. Проте фгготерапш не надто поширена в Ук-ра1ш. Причинами цього е недостатня сировинна база культивування лшарських рослин, незручнiсть 1'х застосування у нативному виглядi в реальних умовах тваринницьких господарств, практично вiдсутнiсть на ринку ветеринарних фггопрепарапв (Malinowski, 2002).
Поряд з фiтотерапiею в оргашчному виробництвi використовуються так1 методи, як гомеопат, нейро-терап1я, акупунктура, фiзiотерапiя, рiзнi види масажу, бiорезонансна, магштна, озонова, музична терапй' тощо (Malinowski, 2002).
Одним з методiв л^вання i профiлактики маститу у корiв е використання вакцин. Застосування вакци-нацп корiв проти маститу сприяе формуванню набу-того iмунiтету щодо певного збудника i в той же час мае низький побiчний ефект (Shkreta et al., 2004). На сьогодш поки немае ефективного методу вакцинацп корiв проти маститу, що пов'язано з великою шльшс-тю мжрофлори, яка вiдiграе етюлопчну роль у вини-кненнi маститу й iмунна реакцiя тварини на введення антигешв недостатньо висока, внаслщок цього неви-сока напруженiсть iмунноl вiдповiдi (Gogoi-Tiwari et al., 2015).
Таким чином, розробка та пошук нових препарапв проти маститу, як активно дiють проти антибютикос-тшких штамiв бактерiй та е еколопчно безпечними не втрачае актуальностi.
Одним з результата такого пошуку е защкавле-нiсть дослiдникiв можливостями терапевтичного використання бактерюфапв - специфiчних вiрусiв, як1
атакують тiльки бактерп i вбивають naToreHHi мжроо-ргашзми.
Бактеpioфаги широко пoшиpенi в пpиpoдi i харак-теризуються яскраво вираженим тpoпiзмoм, тобто властивiстю вражати клггани певного виду. ïx видь ляють з води, грунту, piзниx харчових продукпв та з клiтин тканин opганiзмiв людини i тварини. Ниш виявлеш й oписанi фаги проти piзниx видiв бактеpiй як патогенних, так i сапрофггаих, що здатш рости в аеробних i анаеробних умовах. Оск1льки кожний бак-терюфаг е специфiчним паразитом бактеpiй окремого виду i розмножуеться тiльки за ïx рахунок, то вщпо-вiднo i фаги знаходять там, де живуть ïxнi мiкpoбнi пoпуляцiï. На даний момент не iснуе жодно1 вiдoмoï бактеpiï, яка б не могла бути ураженою бактеpioфагoм чи не несла у своему генoмi профаг (штегровану нук-леïнoву кислоту фага) (O'Flaherty et al., 2014).
Дониш в заpубiжнiй i впчизнянш медичнiй i нау-кoвiй практищ накопичено значний дoсвiд успiшнoгo використання фапв для теpапiï бактеpiальниx шфек-цiй (Dias et al., 2013). Використання бактерюфапв при дотриманш загальноприйнятих пpинципiв дозволяе домогтися значного терапевтичного результату (O'Flaherty et al., 2014).
За сучасними нормами з метою фагово1' терапй використовуються тшьки вipулентнi бактеpioфаги, тобто таш, розмноження яких вiдбуваеться шляхом лтшчно-го циклу (Hoshiba et al., 2010). Антибага^альний ефект пpепаpатiв бактерюфапв обумовлений впрова-дженням генома фага в бактеpiальну клiтину з пода-льшим його розмноженням i лiзисoм iнфiкoванoï клi-тини (Jassim and Limoges, 2017). Фаги, що вийшли в зовшшне середовище в результап лiзису бактеpiï, повторно iнфiкують i лiзують iншi бактеpiальнi клiти-ни, дшчи до повного знищення патогенних бактерш у вoгнищi запалення (Borysowski et al., 2011).
Сучаснi препарати бактеpioфагiв являють собою комплекс полшлональних висoкoвipулентниx бактеpi-альних вipусiв, спещально пiдiбpаниx проти груп збудник1в бактеpiальниx iнфекцiй, що зустpiчаються найчастiше (Wills et al., 2005).
Препарати бактерюфапв випдно вiдpiзняються в1д iншиx л^вальних засoбiв за низкою iстoтниx власти-востей.
Бактерюфаги високо специфiчнi при л^ванш iн-фекцiй. Бiльшiсть фагiв е шфекцшними тiльки для бактеpiй, що несуть ïx комплементарний рецептор, який ефективно визначае дiапазoн ди препарату (Koskella and Meaden, 2013). Тому вони не впливають на нормальну мiкpoфлopу i не порушують природний баланс внутршнього середовища opганiзму.
Антибютикотерашя дуже ефективна при дiï на планктонш форми бактеpiй, однак вона обмежена в лшуванш бактеpiальниx шфекцш, викликаних бакте-piями, якi утворюють бioплiвку (Kukhtyn et al., 2017). В той же час фаги, забезпечеш ферментами (напри-клад, EPS-депoлiмеpазoю) на зoвнiшнiй пoвеpxнi капсида, яш деградують пoзаклiтиннi пoлiмеpнi речо-вини (EPS) та диспергуют бактеpiальнi бioплiвки, дозволяючи фагу проникати в бактери, вбудoванi в матрицю EPS (Abedon, 2015). Потомство фагiв, що вившьняеться пiсля закiнчення лiтичнoгo циклу, по-
ширюеться у глиб бiоплiвки шляхом видалення бак-терiй, вбудованих в наступи шари (Hughes et al., 1998). Щоб проникнути в щльт бiоплiвки, необхiднi висок1 дози антибютишв, яш здатнi пригнiчувати рiст бактерш, але повна ерадика^ зустрiчаеться рщко, ввдновленпя колонiй починаеться ввдразу тсля зашн-чення лiкування антибiотиками (Amorena et al., 1999). Дослвдники Gabisoniya i ш. (Gabisoniya et al., 2016) в 1нституп бактерiофагiв Eliava (Тбша, Грузiя) вияви-ли, що застосування фапв на колонiях in vitro бактерш P. aeruginosa не тшьки запобпло нарощенню бю-плiвки, а також деградувало вже юнуючу. Обробки препаратами фагiв усунули бiоплiвки, утворенi L. monocytogenes, P. aeruginosa i Staphylococcus epidermidis на поверхш медичних пристро!в (Motlagh et al., 2016). Ц данi дуже важливi для дослвдження проблеми хрошчих iнфекцiй, викликаних мшроорга-нiзмами здатними до плiвкоутворення.
У природi бактерюфаги i бактерп шдтримують п-сний зв'язок в постшнш рiвновазi з послщовшстю мутацiй, якi е джерелом безперервних перетворень. Як до антибютишв, так i до фагiв бактери здатнi ви-робляти стiйкiсть (Donlan, 2009). Наприклад, якщо бактерiя модифшуе фаговi рецептори на свош поверхш, вона стае стшкою до бактерюфагу. Проте бакте-рiофаг за тим самим принципом мутаци здатний адап-туватися до опору господаря. Цей коеволюцшний процес був ввдомий протягом тривалого часу (Hughes et al., 1998) та знайшов практичне застосування -посилення вiрулентностi й ефективносп бактерiофага як терапевтичного агента проти патогенно! бактерп'. Таким чином, якщо фагостшку бактерiю можна поба-чити пвд час лiкування, легко i швидко отримують in vitro варiант бактерiофага, ефективний проти двох бактерiальних клошв. Вченими доведено, що комбь нацiя клонiв двох бактерюфапв в коктейлi створюе подвiйну адитивну функцш проти Enterococcus faecalis i Escherichia coli та шших бактерш (Koskella and Meaden, 2013).
Одшею з переваг фагово! терапп е очевидна ввдсу-тшсть шюдливого впливу на органiзм тварини, тим-часом як антибютики мають цiлий ряд побiчних ефек-тiв. (Sulakvelidze and Kutter, 2005). £ пльки побою-вання щодо можливого шюдливого впливу молекул бактерiальних клiтин, як1 зруйнувалися через фагову активнiсть, зокрема ендотоксини, що видiляються зi стiнки бактери. Проте таю ж самi побiчнi ефекти ви-никають при застосуванш антибiотикiв (Donlan, 2009).
Бактерiофаги ефективнi в монотерапи, але також можуть застосовуватися в комбiнацi! з шшими препаратами, в т. ч. з антибютиками i пробiотиками.
Бактерiофаги е самоввдтворювальними оргашзма-ми: ДНК бактерюфага вбудовуеться в хромосому бактери, в результат чого бактерiальна клiтина почи-нае продукувати сотнi бактерiофагiв, яш уражують бактерй до !х повного знищення. ^¡м того коли вс бактерй пораженi фагами, !хня шльшсть, як i кiлькiсть фагiв починае зменшуватися. При вiдсутностi бактерш, необхiдних для розмноження фагiв, останш швидко виводяться з оргашзму (Kazmierczak et al., 2015).
Висновки
Сучасна ситуацiя щодо лiкування маститу KopiB екологiчно безпечними методами на фош зниження ефективностi антибiотикотерапii дуже складна та потребуе негайного виршення. Добрi перспективи в якостi антимiкробноi терапii' мають бактерiофаги, якi ефективш стосовно як чутливих, так i стiйких до ан-тибiотикiв бактерш Бактерюфаги мають ряд переваг: специфiчнiсть дп, вiдсутнiсть пригнiчення нормальноi мжрофлори i алергiчноi реакцii. Крiм того, вагомим аргументом на користь доцшьносп клшчного застосування бактерiофагiв е практично повна вщсутшсть побiчних ефекпв, а отже, i протипоказань.
References
Abedon, S.T. (2015). Ecology of anti-biofilm agents I: antibiotics versus bacteriophages. Pharmaceuticals, 8(3), 525-558. doi: 10.3390/ph8030525. Ahrendsen, B.L., & Bielik, P. (2016). Organic Food Sourcing, Processing and Distribution: A Case of Satisfying a Growing Market. APSTRACT: Applied Studies in Agribusiness and Commerce, 10(1), 1-6. Amorena, B., Gracia, E., Monzon, M., Leiva, J., Oteiza, C., Perez, M., & Hernandez-Yago, J. (1999). Antibiotic susceptibility assay for Staphylococcus aureus in biofilms developed in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 44(1), 43-55. doi: 10.1093/jac/44.1.43. Bardiau, M., Caplin, J., Detilleux, J., Graber, H., Moroni, P., Taminiau, B., & Mainil, J.G. (2016). Existence of two groups of Staphylococcus aureus strains isolated from bovine mastitis based on biofilm formation, in-tracellular survival, capsular profile and agr-typing. Veterinary microbiology, 185, 1-6. doi: 10.1016/j.vetmic.2016.01.003. Boiysowski, J., Lobocka, M., Miedzybrodzki, R., Weber-Dabrowska, B., & Gorski, A. (2011). Potential of bacteriophages and their lysins in the treatment of MRSA current status and future perspectives. Biodrugs, 25, 347-355. doi: 10.2165/11595610-000000000-00000. Dias, R.S., Eller, M.R., Salgado, R.L., da Silva, C.C., & De Paula, S.O. (2013). The use of phage: therapy, bio-control and commercial microbiology. Bacteriophages: Biology, Applications and Role in Health and Disease, 1-34.
Donlan, R.M. (2009). Preventing biofilms of clinically relevant organisms using bacteriophage. Trends in microbiology, 17(2), 66-72. doi: 10.1016/j.tim.2008.11.002. Gabisoniya, T.G., Loladze, M.Z., Nadiradze, M.M., Chakhunashvili, N.K., Alibegashvili, M.G., Tama-rashvili, N.G., & Pushkina, V.A. (2016). Effects of bacteriophages on biofilm formation by strains of Pseudomonas aeruginosa. Applied biochemistry and microbiology, 52(3), 293-297.
doi: 10.1134/S0003683816030042. Gogoi-Tiwari, J., Williams, V., Waryah, C.B., Eto, K.Y., Tau, M., Costantino, P., & Mukkur, T. (2015). Comparative studies of the immunogenicity and protective potential of biofilm vs planktonic Staphylococcus au-reus vaccine against bovine mastitis using non-
invasive mouse mastitis as a model system. Biofoul-ing, 31(7), 543-554.
Gulmez Saglam, A., Sahin, M., Celik, E., Celebi, O., Akca, D., & Otlu, S. (2017). The role of staphylococci in subclinical mastitis of cows and lytic phage isolation against to Staphylococcus aureus, Veterinary World, 10(12), 1481-1485. doi: 10.14202/vetworld.2017.1481-1485.
Heikkila, A. M., Liski, E., Pyorala, S., & Taponen, S. (2018). Pathogen-specific production losses in bovine mastitis. Journal of Dairy Science, 101(10), 94939504. doi: 10.3168/jds.2018-14824.
Hoshiba, H., Uchiyama, J., Kato, S., Ujihara, T., Muraoka, A., & Daibata, M. (2010). Isolation and characterization of a novel Staphylococcus aureus bacteriophage, phiMR25, and its therapeutic potential. Arch. Virol., 155, 545-552. doi: 10.1007/s00705-010-0623-2.
Hughes, K.A., Sutherland, I.W., & Jones, M.V. (1998). Biofilm susceptibility to bacteriophage attack: the role of phage-borne polysaccharide depolymerase. Microbiology, 144(11), 3039-3047. doi: 10.1099/00221287144-11-3039.
Jassim, S.A., & Limoges, R.G. (2017). Bacteriophage and Antimicrobial Resistance. In Bacteriophages: Practical Applications for Nature's Biocontrol, Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-319-54051-1_2.
Karreman, H.J. (2007). Phytotherapy for dairy cows. Veterinary Herbal Medicine. SG Wynn and BJ Fougere, ed. Mosby, St. Louis, MO.
Kazmierczak, Z., Gorski, A., & D^browska, K. (2014). Facing antibiotic resistance: Staphylococcus aureus phages as a medical tool. Viruses, 6(7), 2551-2570. doi: 10.3390/v6072551.
Kazmierczak, Z., Gorski, A., & Dabrowska, K. (2015). Facing antibiotic resistance: Staphylococcus aureus phages as a medical tool. Viruses 7, 1667. doi: 10.3390/V7041667.
Koskella, B., & Meaden, S. (2013). Understanding bacte-riophage specificity in natural microbial communities. Viruses, 5(3), 806-823. doi: 10.3390/v5030806.
Kovalenko, V.L., Kovalenko, P.L., Ponomarenko, G.V., Kukhtyn, M.D., Midyk, S.V., Horiuk, Y.V., & Garkavenko, V.M. (2018). Changes in lipid composition of Escherichia coli and Staphylococcus areus cells under the influence of disinfectants Barez®, Biochlor® and Geocide®. Ukrainian Journal of Ecology, 8(1), 547-550. doi: 10.15421/2018_248.
Kozlovska, I.M., Romanjuk, N.Y., Romanjuk, L.M., Kukhtyn, M.D., Horiuk, Y.V., & Karpyk, G.V. (2017). The effect of antimicrobial agents on planktonic and biofilm forms of bacteria that are isolated from chronic anal fissures. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(4), 577-582. doi: 10.15421/021789.
Krystallis, A., & Chryssohoidis, G. (2005). Consumers' willingness to pay for organic food: Factors that affect it and variation per organic product type. British Food Journal, 107(5), 320-343.
Kukhtyn, M.D., Horyuk, Y.V., Horyuk, V.V., Yaroshen-ko, T.Y., Vichko, O.I., & Pokotylo, O.S. (2017). Biotype characterization of Staphylococcus aureus isolated from milk and dairy products of private production
in the western regions of Ukraine. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(3), 384-388.
Kukhtyn, M.D., Kovalenko, V.L., Horyuk, Y.V., Horyuk, V.V., & Stravskyy, Y.S. (2016). Bacterial biofilms formation of Cattle mastitis pathogens. Journal for veterinary medicine, biotechnology and biosafety, 2(4), 30-32.
Kukhtyn, M., Berhilevych, O., Kravcheniuk, K., Shynka-ruk, O., Horyuk, Y., & Semaniuk, N. (2017). Formation of biofilms on dairy equipment and the influence of disinfectants on them. Eastern-European Journal of Enterprise Technologies, 5(11), 26-33. doi: 10.15587/1729-4061.2017.110488.
Kukhtyn, M., Berhilevych, O., Kravcheniuk, K., Shynka-ruk, O., Horyuk, Y., & Semaniuk, N. (2017). The influence of disinfectants on microbial biofilms of dairy equipment. Eureka: Life Sciences, 5, 11-17. doi: 10.21303/2504-5695.2017.00423.
Lin, D.M., Koskella, B., & Lin, H.C. (2017). Phage therapy: an alternative to antibiotics in the age of multidrug resistance.World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics, 8(3), 162. doi: 10.4292/wjgpt.v8.i3.162.
Ling, L.L., Schneider, T., & Peoples, A.J. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature, 517, 455-459. doi: 10.1038/nature14098.
Malinowski, E. (2002). The use of some immunomodulators and non-antibiotic drugs in a prophylaxis and treatment of mastitis. Polish journal of veterinary sciences, 5(3), 197-202.
Motlagh, A.M., Bhattacharjee, A.S., & Goel, R. (2016). Biofilm control with natural and genetically-modified phages. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 32(4), 67. doi:10.1007/s11274-016-2009-4.
Nikaido, H. (2009). Multidrug resistance in bacteria. Annual review of biochemistry, 78, 119-146. doi: 10.1146/annurev.biochem.78.082907.145923.
Nuttavuthisit, K., & Thagersen, J. (2017). The importance of consumer trust for the emergence of a market for green products: The case of organic food. Journal of Business Ethics, 140(2), 323-337. doi: 10.1007/s10551-015-2690-5.
O'Flaherty, S., Paul Ross, R., & Coffey, A. (2014). Bacteriophage and their lysins for elimination of infectious bacteria. FEMS Microbiol Rev, 33(4), 801-819. doi: 10.1111/j.1574-6976.2009.00176.x.
Shkreta, L., Talbot, B.G., Diarra, M.S., & Lacasse, P. (2004). Immune responses to a DNA/protein vaccination strategy against Staphylococcus aureus induced mastitis in dairy cows. Vaccine, 23(1), 114-126. doi: 10.1016/j.vaccine.2004.05.002.
Sommer, M., Church, G.M., & Dantas, G. (2010). Functional characterization of the antibiotic resistance reservoir in the human microflora. Virulence, 1(4), 299303. doi: 10.4161/viru.1.4.12010.
Sulakvelidze, A. & Kutter, E. (2005). Bacteriophage therapy in humans. In Bacteriophages: Biology and Application. Ed. E. Kutter and A. Sulakvelidze. Boca Raton, FL: The Chemical Rubber Company Press, 381-436.
Van Acker, H., Van Dijck, P., & Coenye, T. (2014). Molecular mechanisms of antimicrobial tolerance and resistance
in bacterial and fungal biofilms. Trends in Microbiology. 22(6), 326-333. doi: 10.1016/j.tim.2014.02.001.
Wang, Z., Zheng, P., Ji, W., Fu, Q., Wang, H., Yan, Y., & Sun, J. (2016). SLPW: A Virulent Bacteriophage Targeting Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus In vitro and In vivo. Front. Microbiol., 7, 934. doi: 10.3389/fmicb.2016.00934.
Wills, Q.F., Kerrigan, C., & Soothill, J.S. (2005). Experimental bacteriophage protection against Staphylococ-cus aureus abscesses in a rabbit model. Antimicrob.
Agents Chemother, 49, 1220-1221. doi: 10.1128/AAC.49.3.1220-1221.2005.
Wright, G.D. (2010). Antibiotic resistance in the environment: a link to the clinic? Current opinion in microbiology, 13(5), 589-594. doi: 10.1016/j.mib.2010.08.005.
Wright, G.D. (2010). Q&A: Antibiotic resistance: where does it come from and what can we do about it?. BMC biology, 8(1), 123. doi: 10.1186/1741-7007-8-123.
