CC BY
105
Этиологическая структура и антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Санкт-Петербурге, 2013—2015 гг.
О. А. КАМЕНЕВА', С. Е. МОРОЗОВА', О. Е. ПУНЧЕНКО2, К. Г. КОСЯКОВА'2, *С. В. СИДОРЕНКО23
1 Детская городская больница № 22, Санкт-Петербург
2 СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
3 НИИ детских инфекций, Санкт-Петербург
The Etiological Structure and Antibiotic Resistance of Pathogens of Community-Acquired Infections of the Urinary Tract in St. Petersburg, 2013—2015
O. A. KAMENEVA', S. E. MOROZOVA', O. E. PUNCHENKO2, K. G. KOSYAKOVA'-2, *S. V. SIDORENKO2-3
1 City Children's Hospital No. 22, St. Petersburg
2 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg
3 Research Institute of Children's Infections, St. Petersburg
Проведён ретроспективный анализ результатов диагностики инфекций мочевыводящих путей и антибиотикочувствительнос-ти патогенов, выделенных от пациентов амбулаторно-поликлинических организаций в 2013—2015 гг. 1118 изолятов (76,6%) были выделены от женщин в возрасте от 18 до 91 года (средний возраст 46,3+22,2 лет) и 341 (23,4%) — от мужчин в возрасте от 19 до 85 лет (средний возраст 52,1+19,7 лет). Среди 1459 уропатогенов преобладали представители семейства Enterobacteriaceae (77,0%), реже выделялись грамположительные бактерии (18,3%) и неферментирующие грамотрицатель-ные бактерии (4,2%). Наименьший уровень устойчивости проявляли изоляты E.coli: к ампициллину были устойчивы 45,7% изолятов, ингибиторозащищённым пенициллинам — 39,7%, фторхинолонам — до 21,7%, цефалоспоринам III—IV — 17,5— 18,7%, аминогликозидам — до 10,7%. Наряду с карбапенемами, высокую активность в отношении Escherichia coli сохранил нитрофурантоин, к которому оказались нечувствительными лишь 7,0% изолятов. Наибольшее уровень резистентности выявлен среди энтеробактерий группы Citrobacter freundii, Morganella spp., Serratia spp., Cedecea spp., Providencia spp. Устойчивость к оксациллину проявляли более 40% как Staphylococcus aureus, так и коагулазонегативных стафилококков. В качестве наиболее неблагоприятной тенденции следует рассматривать распространение среди Enterobacteriaceae устойчивости к цефалоспоринам III—IV поколений, что вероятно связано с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра.
Ключевые слова: инфекции мочевыводящих путей, уропатогены, Enterobacteriaceae, антибиотикорезистентность.
A retrospective analysis of the results of diagnosis of urinary tract infections and antibiotic susceptibility of pathogens isolated from patients from outpatient clinics in 2013—2015 was conducted. 1118 isolates (76.6%) were obtained from women aged 18 to 91 years (mean age 46.3+22.2 years) and 341 (23.4%) from men aged 19 to 85 years (mean age 52.1+19.7 years). Among 1459 uropathogens, representatives of the Enterobacteriaceae family (77.0%) prevailed, while, gram-positive bacteria (18.3%) and non-fermenting gram-negative bacteria (4.2%) were less common. The lowest level of resistance was exhibited by isolates of E.coli: 45.7% of isolates were resistant to ampicillin, 39.7% — to inhibitor-protected penicillins, up to 21.7% — to fluoroquinolones, 17.5—18.7% — to cephalosporins, up to 10,7% — to aminoglycosides. Along with carbapenems, high activity against Escherichia coli was retained by nitrofurantoin, to which only 7.0% of isolates were insensitive. The greatest level of resistance was detected among enterobacteria of Citrobacter freundii, Morganella spp., Serratia spp., Cedecea spp., Providencia spp. Resistance to oxacillin showed more than 40% of both Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci. The spread of resistance to cephalosporins of III—IV generations among Enterobacteriaceae should be considered as the most unfavorable trend, which is probably associated with production of extended-spectrum beta-lactamases.
Keywords: urinary tract infections, uropathogens, Enterobacteriaceae, antibiotic resistance.
Введение
Рациональная терапия внебольничных инфекций мочевыводящих путей (ИМП) основывается на этиологической расшифровке диагноза и определении чувствительности уропатогенов к
© Коллектив авторов, 2017
*Адрес для корреспонденции: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9. НИИ детских инфекций
антимикробным препаратам (АМП). Наиболее современная классификация ИМП, основанная на учёте анатомической локализации инфекционного процесса, его клинической картины и характера (осложнённый или неосложнённый), тяжести течения, наличия факторов риска, способствующих развитию или тяжёлому течению инфекции [1], недостаточно опробована в клинической практике.
Для практических целей обоснования эмпирической этиотропной терапии широко применяется подход, основанный на выделении двух больших групп: внебольничных и госпитальных ИМП, различающихся по этиологии и антибио-тикочувствительности возбудителей. Однако развитие медицинских технологий затрудняет использование чисто эпидемиологических критериев (место и время возникновения инфекции) для дифференцировки указанных групп. Возрастает количество пациентов с хроническими и рекуррентными формами инфекций, которые получают медицинскую помощь в амбулаторных условиях, а также пациентов, которые выписываются из стационаров после краткосрочной госпитализации. Для характеристики таких инфекций предложен термин «community onset healthcare-associated urinary tract infection» (внебольнично развившиеся инфекции МВП, связанные с оказанием медицинской помощи) [2].
По данным различных исследований, основным возбудителем внебольничных ИМП является Escherichia coli (70—95%), реже встречаются Proteus spp., Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp. и другие энтеробактерии [3, 4]. Сопоставимые данные об этиологической структуре ИМП были получены в ряде исследований, выполненных в Российской Федерации [5, 6]. Для молодых лиц характерна несколько большая роль S.saprophyticus, а для пожилых — Proteus spp. При наличии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, повреждения спинного мозга) возрастает этиологическая роль менее вирулентных бактерий: Candida spp., Enterococcus spp. Оценка их этиологической значимости остаётся крайне субъективным процессом.
Назначение этиотропной терапии при внебольничных ИМП практически всегда происходит эмпирически, что повышает требования к периодически проводимым региональным или многоцентровым исследованиям антибиотикоре-зистентности возбудителей.
Цель исследования — изучение динамики этиологической структуры и антибиотикорезис-тентности микроорганизмов, выделенных при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей у взрослых.
Таблица 1. Диагнозы направления образцов мочи
Материал и методы
Проанализированы 1459 внебольничных изолятов уропа-тогенов, выделенных от пациентов 7 амбулаторно-поликли-нических организаций Колпинского района г. Санкт-Петербурга в 2013—2015 гг. В исследование включались изоляты от взрослых пациентов с внебольничными ИМП, выделенные в диагностически значимом титре, согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации [1]. Среди протестированных штаммов уропатогенов 1118 (76,6%) были выделены от женщин в возрасте от 18 до 91 года (средний возраст 46,3+22,2 лет) и 341 (23,4%) — от мужчин в возрасте от 19 до 85 лет (средний возраст 52,1+19,7 лет). В табл. 1 представлены диагнозы направления образцов мочи.
Клинический материал для исследования собирали после туалета половых органов в виде средней порции утренней свободно выпущенной мочи либо мочевым катетером. Бактериологическое исследование выполняли количественным методом с использованием стандартизованных питательных сред. Идентификацию уропатогенов и определение чувствительности к АМП проводили с помощью прибора Micro Scan WalkAway Plus System (Siemens, США) и панелей Neg Breakpoint Combo 41, Pos Breakpoint Combo 20 (Siemens, США) в соответствии с критериями CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) [7]. Чувствительность микроорганизмов к антимикробным препаратам описывали термином «чувствительный», а «умеренно резистентные» и «устойчивые» изоляты объединяли под термином «нечувствительные». Продукцию бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) у выделенных изолятов регистрировали при не менее чем 4-кратном снижении МПК цефотаксима, цефтазидима или цефепима в присутствии клавулановой кислоты (4 мг/л) [7]. Внутренний контроль качества определения чувствительности к антимикробным препаратам выполняли путём параллельного тестирования контрольных изолятов E.coli ATCC 25922, P.aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212.
Статистическую обработку и анализ данных проводили с помощью пакета программ MicroScan LabPro с операционной системой Windows 2000 Service pack 2, а также Microsoft Office Excel 2013 для Windows 8.1. Для анализа результатов исследования рассчитывали относительные экстенсивные показатели (проценты). Достоверность различий оценивали по критерию Хи-квадрат Пирсона (х2). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Этиологическая структура возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей у взрослых отличалась видовым разнообразием (табл. 2).
Среди 1459 уропатогенов преобладали представители семейства Enterobacteriaceae (77,0%), реже выделялись грамположительные бактерии (18,3%) и неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ) (4,2%). Удельный вес Candida
Диагнозы направления Количество образцов мочи от мужчин, n (%) Количество образцов мочи от женщин, n (%)
Пиелонефрит 20 (5,9) 70 (6,3)
Пиелонефрит хронический 55 (16,1) 140 (12,5)
Цистит 70 (20,5) 291 (26)
Цистит хронический 30 (8,8) 156 (14)
Мочекаменная болезнь 5 (1,5) 50 (4,5)
Инфекция мочевыводящих путей 116(34,0) 386 (34,5)
Простатит 25 (7,3) 0
Другое 20 (5,9) 25 (2,2)
Всего 341(100,0) 1118(100,0)
Таблица 2. Структура возбудителей внебольничных ИМП, выделенных у взрослых в Колпинском районе Санкт-Петербурга в 2013—2015 гг.
Возбудители 2013 2014 2015 За 3 года
(n=397), % (n=632), % (n=430), % (n=1459), %
Семейство Enterobacteriaceae, в том числе: 79,1 76,4 75,8 77,0
E.coli 53,1 53,5 49,1 52,1
K.pneumoniae 8,8 9,0 13,2* 10,2
Enterobacter spp. 7,6 4,3 3,5* 5,0
P.mirabilis 3,8 3,6 2,8 3,4
Прочие 5,8 6,0 7,2 6,3
Грамположительные кокки, в том числе: 14,9 18,0 22,1** 18,3
S.saprophyticus 0,5 0,6 2,8* 1,2
S.aureus 1,3 0,6 1,2 1,0
Другие стафилококки 8,5 6,9 7,6 7,5
E.faecalis 2,3 5,0* 4,2 4,0
Прочие 2,3 4,9 6,3** 4,6
Неферментирующие грамотрицательные бактерии, в том числе: 5,5 5,1 1,6** 4,2
P.aeruginosa 0,5 0,8 0,7 0,7
Acinetobacter spp. 4,3 3,5 0,4** 2,8
Прочие 0,7 0,8 0,5 0,7
Микромицеты, в том числе: 0,5 0,5 0,5 0,5
Candida spp. 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего: 100,0 100,0 100,0 100,0
Примечание. * Хи-квадрат Пирсона от 4,280 до 5,873 при критическом значении 3,841 - различия достоверны (р<0,05); ** Хи-квадрат Пирсона от 6,654 до 11,752 при критическом значении 3,841 - различия достоверны (р<0,01).
spp. в течение всего периода не превышал 0,5%. Доля энтеробактерий колебалась от 79,1 до 75,8%, однако указанные различия не являются статистически достоверными (p>0,05). Отмечено снижение частоты выделения неферментирующих грамот-рицательных бактерий (НГОБ) за указанный период с 5,5 до 1,6% (х2=8,223, p<0,01). Вместе с тем количество грамположительных бактерий увеличилось с 14,9 до 22,1% (х2=6,654, p<0,01).
Доминирующим возбудителем внебольничных ИМП являлась E.coli, доля которой в среднем за 3 года составила 52,1% и колебалась от 49,1 до 53,1% (р>0,05). Частота выделения K.pneumoniae в общей структуре уропатогенов увеличилась с 9,0% в 2014 г. до 13,2% в 2015 г. (х2=4,362, p<0,05) с одновременным увеличением её доли среди энтеробактерий (х2=4,734, p<0,05). Одновременно отмечалось снижение доли Enterobacter spp. в общей структуре возбудителей с 7,6% в 2013 г. до 3,5% в 2015 г. (х2=5,873, p<0,05), а также среди энтеробактерий (х2=5,269, p<0,05). Частота обнаружения P.mirabilis колебалась от 2,8 до 3,8% (p>0,05).
Выявленная тенденция к снижению удельного веса НГОБ в структуре внебольничных уропа-тогенов была связана преимущественно со снижением доли Acinetobacter spp. с 4,3% в 2013 г. до 0,4% в 2015 г. (х2=11,752, p<0,01).
Частота обнаружения грамположительных бактерий напротив характеризовалось тенденцией к росту. Среди значимых уропатогенов рода Staphylococcus в среднем за 3 года были идентифицированы: S.saprophyticus (1,2%) — удельный вес увеличился с 0,5 до 2,8% (х2=5,186, p<0,05) и S.aureus (1,0%), удельный вес которых колебался незначительно. Доля E.faecalis увеличилась с 2,3%
в 2013 г. до 5,0% в 2014 г. (х2=4,280, p<0,05), однако незначительно снизилась до 4,2% в 2015 г. Выявлено увеличение с 2,3% в 2013 г. до 6,3% в 2015 г. (х2=7,046, p<0,01) доли грамположительных кокковых микроорганизмов (Streptococcus spp., Enterococcus spp., Micrococcus spp., Rhodococcus equi, Gemella spp.), роль которых в этиологии ИМП сомнительна.
Следует отметить, что, несмотря на статистически значимые изменения структуры внеболь-ничных уропатогенов, основными возбудителями ИМП по-прежнему остаются бактерии семейства Enterobacteriaceae, при этом доминируют E.coli, K.pneumonia, Enterobacter spp. и P.mirabilis. В то же время в 6,3% из мочи были выделены другие представители этого семейства (табл. 3), роль которых в этиологии ИМП не окончательно не определена.
E.vulneris (9 изолятов, 0,6%) — выделяется из внешней среды, питьевой воды, от животных и людей, может колонизировать различные биотопы, особенно раны; описаны случаи инвазивных инфекций, включая остеомиелиты, инфекции мягких тканей, бактериемии, уросепсис, септический шок и менингит [8].
E.fergusonii (2 изолята, 0,1%) — нечастый, но встречающийся патоген человека, выделяется из кишечника теплокровных животных и иногда людей; описаны случаи раневой и плевральной инфекций, диареи, бактериемии, ИМП [9]. По данным [10], на долю E.fergusonii приходится до 11,0% от общего числа возбудителей внебольнич-ных ИМП. Большинство изолятов чувствительны к ингибиторозащищённым аминопениццилли-нам, цефалоспоринам III—IV, карбапенемам,
Таблица 3. Редкие возбудители внебольничных ИМП у взрослых в Колпинском районе Санкт-Петербурга в 2013-2015 гг.
Bo36yäHTeaH 2013-2015, абс. (%)
Citrobacterfreundii, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter koseri 25 (1,7%)
Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca 22 (1,5%)
Escherichia fergusonii, Escherichia vulneris 11 (0,7%)
Proteus vulgaris, Proteus penneri 10 (0,7%)
Morganella morganii 8 (0,6%)
Serratia marcescens, Serratia fonticola 7 (0,5%)
Hafnia alvei 4 (0,3%)
Yokenella regensburgei 2 (0,1%)
Providencia rustigianii, Providencia stuartii 2 (0,1%)
Cedecea lapagei 1 (0,1%)
Bcero: 92 (6,3%)
амикацину и нитрофурантоину, однако обладают устойчивостью к ампициллину, пиперациллину и гентамицину чаще, чем изоляты E.coli, выделенные при внебольничных ИМП [9, 10].
H.alvei (4 изолята, 0,3%) — также является нечастым патогеном человека, иногда выделяется из кишечника человека; описаны случаи холан-гитов и холециститов, аппендицитов, гнойных абсцессов, эндокардита после протезирования сердечного клапана, респираторных инфекций, а также ИМП. Высокую эффективность против изолятов H.alvei сохраняют аминогликозиды, фторхинолоны, имипенем и цефепим. Многие изоляты устойчивы к цефалоспоринам I—III поколений, налидиксовой кислоте, триметопри-му, хлорамфениколу [11, 12].
Y.regensburgei (2 изолята, 0,1%) — это оппортунистический патоген человека, фенотипичес-ки сходный с H.alvei; иногда выделяется из кишечника человека; описаны случаи бактериемии, септицемии, связанной с поражением кожи и мягких тканей, инфекций ран и дыхательных путей, ИМП [13]. Большинство изолятов чувствительны к аминогликозидам, хлорамфениколу, фосфомицину, нитрофурантоину, хинолонам и тетрациклинам, но проявляют устойчивость к пенициллинам, цефалоспоринам I—III поколений, макролидам, линкозамидам, фузидиновой кислоте и гликопептидам [13, 14].
C.lapagei (1 изолят, 0,1%) — это один из 6 видов рода Cedecea. В литературе представлены лишь единичные случаи инфекции ран, перитонита, бактериемии, пневмонии, вызванные C.lapagei у пациентов с иммуносупрессией и/или на фоне тяжёлой сопутствующей патологии. Описан случай выделения C.lapagei при ИМП у пациента с травмой позвоночника; изолят обладал чувствительностью к ципрофлоксацину (полные данные о спектре антибиотикорезистентнос-ти в статье не представлены) [15]. Другой возбудитель рода Cedecea — C.davisae, выделенный из мочи, был нечувствительным к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам [16].
Providencia spp. (2 изолята, 0,1%) — выделяется при ИМП у детей и подростков с частотой
2,0—2,1%, у взрослых в зависимости от возраста — с частотой 1,7—1,9%. По результатам 10-летнего мониторинга этиологии ИМП и уровня антибио-тикорезистентности возбудителей, от 87,3 до 99,0% изолятов Providencia spp. устойчивы к аминогликозидам, цефалоспоринам I поколения, нитрофурантоину, амоксициллину, что превышает уровень резистентности изолятов E.coli — наиболее частого возбудителя ИМП. Активность в отношении Providencia spp. сохраняют цефалос-порины III—IV поколений и амикацин. В целом, бактерии рода Providencia, так же как и P.vulgaris, являются наиболее частыми множественнорезис-тентными (MDR) уропатогенами [17].
Принимая во внимание, что обнаружение значительной части видов грамотрицательных бактерий имеет диагностическую ценность при ИМП, ниже представлены результаты определения антибиотикорезистентности данных возбудителей (табл. 4). Грамотрицательные уропатоге-ны сгруппированы в зависимости от уровня природной устойчивости к АМП в соответствии с правилами EUCAST [18].
Как видно из представленных данных, отмечается высокая частота обнаружения изолятов энтеробактерий, нечувствительных к ампицил-лину/сульбактаму (от 38,0 до 100,0%), азтреонаму (от 32,5 до 97,5%) и цефалоспоринам III—IV поколений (от 17,5 до 97,5%), продукция БЛРС выявлена у 20,3% изолятов энтеробактерий. Наибольшую активность в отношении данных возбудителей сохранили карбапенемы (0,3—14,0% нечувствительных изолятов).
Следует отметить, что частота выделения нечувствительных изолятов энтеробактерий варьировала в различных группах природной устойчивости. Наименьшее число нечувствительных изолятов выявлено среди E.coli: к ампициллину — до 45,7%, ингибиторозащищённым пенициллинам — 14,2—39,7%, азтреонаму — 32,5%, фторхиноло-нам — до 21,7%, цефалоспоринам III—IV поколений — 17,5—8,7%, аминогликозидам — до 10,7%. Наряду с карбапенемами, высокую активность в отношении E.coli сохранил нитрофуран-тоин, к которому оказались нечувствительными
Таблица 4. Частота обнаружения нечувствительных к антимикробным препаратам изолятов (%) среди основных грамотрицательных возбудителей ИМП у взрослых в Колпинском районе Санкт-Петербурга в 2013-2015 гг.
Антибиотики Группы природной устойчивости
группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5
E.coli P.mirabilis Klebsiella C.amalonaticus, Enterobacter C.freundii, P.aeruginosa Acinetobacter
(n=760) (n=50) spp. (n=171) C.koseri, spp. (n=' E.fergusonii, E.vulneris, 72) Morganella spp., Serratia spp., Cedecea spp., (n=10) spp. (n=41)
P.vulgaris, P.penneri (n=24) Providencia spp. (n=40)
Пенициллины
Ампициллин 45,5 66,0 95,9 75,0 91,7 100,0 — —
Амоксицилин/ 17,9 16,0 36,8 16,7 86,1 97,5 — —
клавуланат
Ампициллин/ сульбактам 39,7 38,0 50,3 58,3 90,3 100,0 — 46,3
Пиперациллин/ тазобактам 14,2 12,0 31,0 16,7 81,9 97,5 100,0 —
Цефалоспорины
Цефазолин 28,9 50,0 50,9 62,5 91,7 97,5 — —
Цефуроксим 20,4 42,0 43,9 45,8 84,7 97,5 — —
Цефтазидим 18,7 60,0 37,4 33,3 86,1 100,0 100,0 31,7
Цефотаксим 17,6 40,0 36,8 41,7 86,1 97,5 — 53,7
Цефтриаксон 17,5 36,0 37,4 45,8 86,1 97,5 — 58,5
Цефепим 18,3 46,0 38,0 33,3 41,7 47,5 50,0 36,6
Карбапенемы
Имипенем 0,3 14,0 1,2 12,5 2,8 7,5 10,0 —
Эртапенем 1,7 12,0 5,3 12,5 13,9 10,0 — —
Монобактамы
Азтреонам 32,5 90,0 43,9 58,3 88,9 97,5 100,0 —
Аминогликозиды
Гентамицин 10,8 18,0 31,0 12,5 26,4 17,5 10,0 26,8
Амикацин 4,3 10,0 19,9 8,3 20,8 15,0 10,0 26,8
Фторхинолоны
Ципрофлоксацин 21,7 22,0 48,5 8,3 27,8 22,5 10,0 39,0
Левофлоксацин 20,7 2,0 45,0 8,3 23,6 17,5 10,0 31,7
Другие
Нитрофурантоин 7,0 100,0 72,5 45,8 68,1 52,5 — —
лишь 7,0% изолятов. Наибольшее число нечувствительных к АМП изолятов выявлено среди энте-робактерий, обобщённых в группу 3 (C.freundii, Morganella spp., Serratia spp., Cedecea spp., Providencia spp.), которые характеризуются природной устойчивостью к большинству пеницил-линов, включая ингибиторозащищённые, цефа-лоспоринов, нитрофурантоину. Максимальную устойчивость проявил изолят C.lapagei, который был нечувствительным ко всем протестированным АМП. Несмотря на то, что частота обнаружения указанной группы энтеробактерий среди всех уропатогенов составляет 2,7%, экстремальный уровень резистентности, наряду с недостаточной информированностью врачей об этиологической роли указанных возбудителей снижают эффективность терапии вызванных ими инфекций. Среди неферментирующих грамотрицательных бактерий наибольшей устойчивостью к АМП обладали изоляты P.aeruginosa, в отношении которых высокой активностью обладали карбапе-немы, аминогликозиды и фторхинолоны (10,0% нечувствительных изолятов).
Как отмечалось ранее, наиболее распространённым возбудителем внебольничных ИМП яв-
ляется E.coli (52,1% среди уропатогенов за три года), в отношении которого особый интерес представляет динамический мониторинг уровня по-пуляционной резистентности (см. рисунок).
Как видно из представленных данных, в течение 2013—2015 гг. частота выделения изолятов E.coli, нечувствительных к пенициллинам, моно-бактамам, карбапенемам, аминогликозидам и нитрофурантоину, колебалась без статистически значимых изменений. Вместе с тем следует отметить, что в отношении цефалоспоринов и фторхи-нолонов в течение трёх лет наблюдалась тенденция к нарастанию числа нечувствительных изоля-тов. Относительно непродолжительный период наблюдения, а также ограниченный объём выборки не позволяют нам сделать достоверный вывод о сдвигах в уровне популяционной резистентности E.coli. В то же время очевидно, что использование для формирования локальных схем эмпирической терапии усреднённых данных многоцентровых исследований может приводить к значительным ошибкам. Так, локальный уровень устойчивости к цефалоспоринам Ш—ГУ поколений в настоящем исследовании оказался существенно выше, чем в исследовании ДАРМИС выполненном в
□ 2013 □ 2014 ■ 2015
Чувствительность к антимикробным препаратам изолятов E.coli, выделенных при ИМП у взрослых в Колпин-ском районе Санкт-Петербурга в 2013—2015 гг.
Таблица 5. Частота обнаружения нечувствительных к антимикробным препаратам изолятов (%) среди основных грамположительных возбудителей ИМП у взрослых в Колпинском районе Санкт-Петербурга в 2013—2015 гг.
Антибиотики Бактерии
S.aureus S.saprophyticus другие коагулазоотрицательные E.faecalis S.agalactiae
(«=14) (я=18) стафилококки* («=102) (я=59) (я=18)
Пенициллины
Пенициллин 78,6 88,9 79,4 18,6 0,0
Оксациллин 42,9 66,7 46,1 — —
Аминогликозиды
Гентамицин 71,4 22,2 36,3 — —
Фторхинолоны
Ципрофлоксацин 50,0 5,6 32,4 — —
Левофлоксацин — — — 37,3 11,1
Гликопептиды
Ванкомицин 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Другие
Тетрациклин 57,1 22,2 42,2 88,1 100,0
Рифампицин 21,4 16,7 16,7 61,0 —
Линезолид 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Нитрофурантоин 14,3 0,0 9,8 11,9 0,0
Примечание. * - другие коагулазоотрицательные стафилококки представлены видами, преимущественно выделяемыми от людей: Staphylococcus auricularis, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus xylosus.
2010-2011 гг. [19]: 20,9-22,3% против 5,5-8,8% (Х2=14,923—28,434, х2крит.=3,841, /К0,01).
Несмотря на превалирование грамотрица-тельных микроорганизмов среди внебольничных уропатогенов, по нашим данным, 18,3% изолятов представлены грамположительными микроорганизмами, среди которых наибольшее этиологической значение признано за S.saprophyticus и S.aureus. Прочие грамположительные бактерии считаются сомнительными уропатогенами, однако, являясь представителями нормобиоты тела человека, могут играть роль потенциального ре-
зервуара и вектора передачи генов резистентности. На основании вышеизложенного, представляется целесообразным оценить частоту выделения нечувствительных изолятов основных групп грамположительных бактерий (табл. 5).
Значительная часть изолятов стафилококков оказались нечувствительными к оксациллину, результаты оценки чувствительности к которому были экстраполированы на все бета-лактамные антибиотики. Наибольшее количество метициллино-резистентных изолятов выявлено среди S.sapro-phyticus — 66,7%. Вместе с тем, следует отметить,
что удельный вес изолятов S.saprophyticus, нечувствительных к остальным протестированным АМП был ниже, чем у других видов стафилококков: к гентамицину и тетрациклину — по 22,2%, рифам-пицину — 16,7%, ципрофлоксацину — 5,6%. Среди S.aureus выявлена высокая частота нечувствительных изолятов к гентамицину — 71,4%, тетрациклину — 57,1%, ципрофлоксацину — 50,0% и рифампицину — 21,4%. Нечувствительными к ни-трофурантоину оказались 14,3% изолятов S.aureus и 9,8% изолятов КОС, исключая изоляты S.saprophyticus, 100,0% которых обладали чувствительностью к данному препарату. Среди стафилококков не выявлено изолятов устойчивых к ванкомицину и линезолиду. Все изоляты E.faecalis также были чувствительны к ванкомицину и линезолиду. Высокой эффективностью в отношении E.faecalis обладали пенициллин и нитрофурантоин — 18,6 и 11,9% нечувствительных изолятов, соответственно. Удельный вес изолятов, нечувствительных к левофлоксацину, рифампицину и тетрациклину, составил 33,7, 61,0 и 88,1%, соответственно.
Следует отметить, что согласно рекомендациям EAU по лечению ИМП [1], при несложнённом цистите препаратами выбора являются фосфомицин и нитрофурантоин. Доля нечувствительных к нит-рофурантоину изолятов выявленных нами уропа-тогенов колебалась от 0 до 100,0%, что в значительной мере снижает эффективность эмпирической терапии. Кроме того, при выборе данного препарата следует учитывать низкую чувствительность к нему энтерококков, а также природную устойчивость P.aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp. и Acinetobacter spp., которые также были выявлены нами среди уропатогенов, несмотря на превалирование изолятов E.coli. В отношении фторхинолонов уровень резистентности также варьировал и достигал 48,0—50,0% у изолятов Klebsiella spp. и S.aureus, что также существенно снижает прогностическую эффективность эмпирической терапии инфекций нижнего и верхнего отделов мочевыделительной системы, для которых фторхинолоны являются альтернативными препаратами и препаратами выбора, соответственно. При осложнённых ИМП, наряду с фторхинолона-ми, препаратами выбора являются ингибитороза-щищённые пенициллины, цефалоспорины II—III поколений и аминогликозиды. Частота обнаружения изолятов уропатогенов, нечувствительных к данным препаратам, превышала 20,0% для всех изолятов за исключением некоторых видов энтеро-бактерий, которые обладали высокой чувствительностью (95,7—80,1%) к аминогликозидам. Принимая во внимание невысокие показатели чувствительности к АМП и вариативность спектров резистентности у разных видов уропатогенов, следует признать, что широко распространённое мнение о превалировании E.coli в этиологической структуре
ИМП и практика назначения эмпирической терапии могут отрицательным образом сказываться на эффективности терапии данной группы инфекций, в том числе вследствие невозможности полной и быстрой элиминации возбудителей. В 1999 г. в рекомендациях Общества по инфекционным болезням Америки (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [20], было предложено избегать эмпирического назначения ко-тримоксазола, если устойчивость к нему в регионе превышает 20%. В современных европейских рекомендациях целесообразность применения этого критерия к другим антибиотикам подвергается сомнению [1]. Отсутствие общепринятых критериев для оценки возможности использовать тот или иной антибактериальный препарат в качестве средства эмпирической терапии затрудняет использование полученных в ходе настоящего исследования результатов.
Необходимо также остановиться на некоторых слабых сторонах настоящего исследования, к которым, в первую очередь, относится недостаток информации о диагнозах пациентов. Прежде всего, очевидно, что диагноз направления и окончательный диагноз могут не совпадать. Так в 34% случаев диагнозом направления был: «Инфекция мочевыводящих путей», ещё приблизительно в 20% случаев диагнозом направления были «Хронический цистит» и «Хронический пиелонефрит». Хотя с эпидемиологической точки зрения перечисленные инфекции можно отнести к внеболь-ничным, поскольку все пациенты проходили лечение в амбулаторных условиях, полностью исключить связь с оказанием медицинской помощи вероятно нельзя, что может быть одной из причин достаточно высокой частоты продукции БЛРС.
Тем не менее, полученные данные имеют важное практическое значение поскольку отражают реальный уровень распространения анти-биотикорезистентности среди уропатогенов, с которым приходится сталкиваться врачу амбулаторного звена.
Заключение
Таким образом, в 2013—2015 гг. в Колпинском районе Санкт-Петербурга в структуре возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей у взрослых преобладали энтеробактерии (E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter spp.), отмечена тенденция к снижению доли нефермен-тирующих грамотрицательных бактерий и увеличению доли грамположительных бактерий. Частота обнаружения изолятов уропатогенов, нечувствительных к АМП, варьировала среди различных видов возбудителей, в значительной мере снижая прогностическую ценность эффективности эмпирической терапии, основанной на выборе препаратов для доминирующих групп возбудителей инфекций мочевыводящих путей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen T.E., Cai T, £ek M, Koves B, Naber K.G., Pickard RS, Tenke P., Wagenlehner F, Wullt B. European Association of Urology. Guidelines on urological infections 2015. [Accessed February 1 2017]. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf .
2. Tandogdu Z, Wagenlehner F.M. Global epidemiology of urinary tract infections. Curr Opin Infect Dis 2016; 29: 73—79.
3. Gupta K, Hooton T.M., Wobbe C.L., Stamm W.E. The prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in young women. Int J Antimicrob Agents 1999; 11: 305—308.
4. Kahlmeter G. The ECO*SENS Project: a prospective, multinational, multicentre epidemiological survey of the prevalence and antimicrobial susceptibility of urinary tract pathogens-interim report. J Antimicrob Chemother 2000; 46: Suppl A: 15—22.
5. Сидоренко C.B., Иванов Д.В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. Антибиотики и хи-миотер. — 2005. — № 50. — С.3—10. / Sidorenko S.V., Ivanov D.V. Rezul'taty izucheniya rasprostraneniya antibiotikorezistentnosti vozbu-ditelej vnebol'nichnykh infekcij mochevyvodyashchikh putej v Moskve. Faza I. . Antibiotiki i khimioter 2005; 50: 3—10. [in Russian]
6. Рафальский В В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А., Гугуцидзе Е.Н., Ильина В Н., Коган М.И., Копылов В В. и соавт. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящий путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I И UTIAP-H. Урология. — 2004. — № 2. — С.13—17. / Rafal'skij V.V., Strachunskij L.S., Krechikova O.I., EHjdel'shtejn I.A., Akhmetova L.I., Babkin P.A., Gugucidze E.N., Il'ina V.N., Kogan M.I., Kopylov V.V. et al. Rezistentnost' vozbuditelej ambulatornykh infekcij mochevyvodyashchij putej po dannym mnogocentrovykh mikrobiologicheskikh issledovanij UTIAP-I I UTIAP-H. Urologiya 2004, 2: 13—17. [in Russian]
7. CLSI. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing. Twenty-fourth Informational Supplement. CLSI document M100-S24. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standard Institute; 2014; 2014.
8. Kilani B, Amman L, Benaissa H.T., Ben Chaabane T, Fendri C. Escherichia vulneris as a cause of bacteremia in a patient with chronic lymphocytic leukemia. Int J Infect Dis 2008, 12:.110-111.
9. Savini V., Catavitello C, Talia M, Manna A., Pompetti F, Favaro M, Fontana C, Febbo F, Balbinot A., Di Berardino F. et al. Multidrug-resist-ant Escherichia fergusonii: a case of acute cystitis. J Clin Microbiol 2008; 46: 1551—1552.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Каменева Ольга Анатольевна — заведующая централизованной специализированной бактериологической лабораторией Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница № 22», Санкт-Петербург Морозова Светлана Евгеньевна — врач-бактериолог централизованной специализированной бактериологической лаборатории Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница № 22», Санкт-Петербург Пунченко Ольга Евгеньевна — к. м. н., доцент кафедры медицинской микробиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург
Косякова Карина Георгиевна — к. м. н., доцент кафедры медицинской микробиологии Федерального государствен-
10. Bours P H., Polak R, Hoepelman A.I., Delgado E, Jarquin A., Matute A.J. Increasing resistance in community-acquired urinary tract infections in Latin America, five years after the implementation of national therapeutic guidelines. Int J Infect Dis 2010; 14: e770—774.
11. Ramos A., Damaso D. Extraintestinal Infection due to Hafnia alvei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 708—710.
12. Lancelevee J., Bret L., David K., Di Martino P. Antibiotic resistance and adherence properties of Hafnia alvei clinical isolates: a 19-month study in the hospital of Orleans, France. J Chemother 2007; 19: 677—681.
13. Bhowmick T., Weinstein M.P. A deceptive case of cellulitis caused by a Gram-negative pathogen. J Clin Microbiol 2013; 51: 1320—1323.
14. Stock I., Sherwood K.J., Wiedemann B. Antimicrobial susceptibility patterns, beta-lactamases, and biochemical identification of Yokenella regensburgei strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 48: 5—15.
15. Cekin Y., Kizilates F., Dolu S., Oztoprak N.The first urinary tract infection caused by Cedecea lapagei: a case report and review of the literature. Gaziantep Med J 2014; 20: 193—195.
16. Ammenouche N., DupontH, MammeriH. Characterization of a novelAmpC beta-lactamaseproduced by a carbapenem-resistant Cedecea davisae clinical isolate. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6942—6945.
17. Linhares I., Raposo T., Rodrigues A., Almeida A. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study (2000—2009). BMC Infect Dis 2013; 13: 19.
18. EUCAST intrinsic resistance and exceptional phenotypes, Expert Rules version 3.1 26 September 2016 (http://www.eucast.org/fileadmin/ src/media/PDFs/EUCAST_files/Expert_Rules/Expert_rules_intrin-sic_exceptional_V3.1.pdf).
19. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С. Современное состояние антиби-отикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций моче-выводящих пуетй в России: Результаты исследования «ДАРМИС» (2010—2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2012. — № 14. — С.280—302. / Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V, EHjdel'shtejn M.V., SHevelev A.N, Grinev A.V, Perepanova T.S. Sovremennoe sostoyanie antibiotikorezistentnosti vozbu-ditelej vnebol'nichnykh infekcij mochevyvodyashchikh puetj v Rossii: Rezul'taty issledovaniya «DARMIS» (2010—2011). Klinicheskaya mikro-biologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2012; 14: 280—302. [in Russian]
20. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., Johnson J.R., Schaeffer A.J., Stamm W.E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29: 745—758.
ного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации; врач-бактериолог централизованной специализированной бактериологической лаборатории Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница № 22», Санкт-Петербург Сидоренко Сергей Владимирович — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии, Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства»; профессор кафедры медицинской микробиологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург
