CC BY
71
Осложненные внебольничные инфекции мочевых путей у взрослых пациентов в России
И. С. Палагин1, М. В. Сухорукова1, А. В. Дехнич1, М. В. Эйдельштейн1, А. В. Гринев2, Т. С. Перепанова3, Р. С. Козлов1, Исследовательская группа «ДАРМИС»*
1 НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, Смоленск, Россия
2 ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, Смоленск, Россия
3 ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России, Москва, Россия
Цель: проанализировать структуру и антибиотикорезистентность возбудителей осложненных внебольничных инфекций мочевых путей (оИМП) у взрослых пациентов в России.
Материалы и методы. В рамках проспективного эпидемиологического исследования «ДАРМИС» в 2010-2011 гг. исследовались штаммы, выделенные из мочи пациентов старше 18 лет обоего пола с внебольничными ИМП в 21 центре 17 городов России.
Результаты. Из всех 518 изолятов от взрослых пациентов 282 штамма (54,4%) было выделено из мочи пациентов с оИМП. Доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 79,8%, при этом E. coli была возбудителем оИМП у 61,4% пациентов. Показатели резистентности E. coli составили: для ампициллина — 53,2%; амоксициллина/клавуланата — 46,2%, ампицил-лина/сульбактама — 46,8%, пиперациллина — 47,4%, пиперациллина/тазобактама — 4,6%,
* Исследовательская группа «ДАРМИС»: Е. Д. Агапова1, А. С. Анкирская2, О. П. Галеева3, Л. В. Гудкова4, Д. В. Гуменецкий5,
А. В. Жестков6, М. И. Коган7, И. В. Малев8, Е. Н. Москвитина9, И. Г. Мултых10, И. Г. Никольская11, Э. А. Ортенберг12,
О. В. Полухина13, С. М. Розанова14, А. М. Савичева15, С. В. Скальский16, О. В. Татаринова17, Б. В. Трапезникова18, С. Г. Хасанова19
1 ГБУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница», Иркутск, Россия
2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва
3 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения республики Татарстан, Казань, Россия
4 ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница», Томск, Россия
5 МБУЗ «Городская клиническая больница № 6», Челябинск, Россия
6 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия
7 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
8 ОГБУЗ «Поликлиника № 3», Смоленск, Россия
9 ФГБУЗ «Клиническая больница № 81» Федерального медико-биологического агентства России, Северск, Россия
10 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия
11 ГБУЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Москва, Россия
12 ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России, Тюмень, Россия
13 ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
14 МАУ «Клинико-диагностический центр», Екатеринбург, Россия
15 ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии имени Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия
16 ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России, Омск, Россия
17 ГБУ Республики Саха «Республиканская больница № 2 — Центр экстренной медицинской помощи», Якутск, Россия
18 БУХанты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут, Россия
19 ГБУЗ Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 21», Уфа, Россия
Контактный адрес:
Иван Сергеевич Палагин
Эл. почта: [email protected]
Антибиотикорезистентность
40 И. С. Палагин и соавт. Осложненные внебольничные инфекции мочевых путей у взрослых пациентов в России
цефотаксима — 13,9%, цефтазидима — 11,0%, цефиксима — 18,5%, цефтибутена — 12,1%, цефепима — 10,4%, амикацина — 0,6%, гента-мицина — 11,0%, ципрофлоксацина — 27,7%, левофлоксацина — 27,1%, ко-тримоксазола — 31,8%, нитрофурантоина — 2,9%, фосфомици-на — 1,7%, эртапенема — 0,6%. К меропенему и эртапенему устойчивых штаммов E. coli выявлено не было. Продукция ß-лактамаз расширенного спектра была выявлена у 13,9% штаммов E. coli и у 19,6% штаммов других представителей семейства Enterobacteriaceae.
Выводы. Среди пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении всех E. coli обладали фосфомицин, нитрофуран-
тоин, а также фуразидин. В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae среди пероральных препаратов активность против 90% и более продемонстрировал только фосфомицин. Из парентеральных препаратов наибольшую активность в отношении всех E. coli показали карбапенемы, амикацин и пипе-рациллин/тазобактам. Наиболее активными в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae среди парентеральных антибиотиков также оказались карбапенемы.
Ключевые слова: осложненные инфекции мочевых путей, антимикробные препараты, резистентность, эмпирическая терапия.
Complicated Community-Acquired Urinary Tract Infections in Adult Patients in Russia
I. S. Palagin1, M. V. Sukhorukova1, A. V. Dekhnich1, M. V. Edelstein1, A. V. Grinev2, T. S. Perepanova3, R. S. Kozlov1, «DARMIS» Study Group*
1 Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia 2Smolensk State Medical Academy, Smolensk, Russia 3Institute of Urology, Moscow, Russia
Objectives. To analyze etiology and antimicrobial resistance of pathogens causing complicated community-acquired urinary tract infections (cUTI) in adult patients in different regions of Russia.
Methods. Uropathogens isolated from urine samples of patients of both gender older than 18 years of age with community-acquired UTI were collected in 21 centers of 17 cities in Russia during 2010-2011 and included in the «DARMIS» study.
Results. Among the collected 518 strains isolated from adult patients 282 strains (54,4%) were isolated from urine of patients with cUTI. Enterobacteriaceae (79,8%) and E. coli (61,4%) were the most prevalent identified microorganisms causing cUTI in adults. Antimicrobial resistance rates of E. coli were as follows: ampicillin — 53,2%; amoxicillin/clavulanic acid — 46,2%; ampicillin/ sulbactam — 46,8%; piperacillin — 47,4%; piperacil-lin/tazobactam — 4,6%; cefotaxime — 13,9%; ceftazi-
dime — 11,0%; Cefixime — 18,5%; Ceftibuten — 12,1%; cefepime — 10,4%; amikacin — 0,6%; gentamicin — 11,0%; ciprofloxacin — 27,7%; levofloxacin — 27,1%; co-trimoxazole — 31,8%; nitrofurantoin — 2,9%; fosfomy-cin — 1,7%; ertapenem — 0,6%. No resistant strains of E. coli were detected. ESBL-production was found in 13,9% of E. coli and in 19,6% of all Enterobacteriaceae strains.
Conclusions. The most active oral drug against E. coli were fosfomycin, nitrofurantoin and furazidin. However, out of oral antibiotics only fosfomycin demonstrated activity against more than 90% of all Enterobacteriaceae spp. strains. Out of parenteral drugs the most active against E. coli were carbapenems (meropenem, imipe-nem and ertapenem), amikacin and piperacillin/tazobac-tam. Carbapenems were also the most active parenteral antimicrobials against all Enterobacteriaceae strains.
Key words: complicated urinary tract infections, antimicrobial, resistance, therapy.
Инфекции мочевых путей (ИМП) всегда привлекали внимание врачей многих специальностей ввиду их одинаково высокой распространенности среди различных возрастных категорий и субпопуляций населения. Несмотря на относительно хорошую изученность этиологической структуры возбудителей, а также факторов, способствующих развитию ИМП, вопросы лечения этой группы заболеваний до сих пор остаются актуальными. Отдельное место занимает терапия осложненных ИМП (оИМП). При этом основной проблемой современной антимикробной терапии является быстрый рост резистентности к препаратам, превращающий рациональные в прошлом режимы лечения в неэффективные.
Материалы и методы_
В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — «ДАРМИС» (2010-2011 гг.) были проанализированы 518 внебольничных штаммов уропатогенов из 21 центра (поликлиник и стационаров) 17 городов России (Екатеринбург, Иркутск, Казань, Краснодар, Москва, Омск, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург, Северск, Смоленск, Сургут, Томск, Тюмень, Уфа, Челябинск, Якутск). Штаммы были выделены из мочи пациентов старше 18 лет обоего пола с острыми (или обострением хронических) внебольничными ИМП при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской Урологической Ассоциации (EAU) (табл. 1)
Клиническим материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета половых органов, либо моча, собранная катетером. Бактериологическое исследование клинического материала проводилось количественным методом в локальных микробиологических лабораториях центров-участников исследования. При выделении более одного микроорганизма из одного образца мочи ситуация расценивалась как контаминация образца мочи, а пациент из исследования исклю-
чался. Выделенные штаммы с заполненными индивидуальными регистрационными картами (ИРК) отправляли на транспортных средах в микробиологическую лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, где все полученные изоляты были повторно идентифицированы при помощи метода время-пролетной масс-спектрометрии. Контаминированные или нежизнеспособные штаммы из исследования исключались.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) антибиотиков для каждого микроорганизма определялась методом разведения в агаре Мюллера-Хинтон (BBL, США) и оценивалась в соответствии с текущими рекомендациями Европейского Комитета по определению чувствительности к антибиотикам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST) [2]. В связи с тем, что методология определения показателей МПК у EUCAST сопоставима с методологией Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standarts Institute — CLSI) [3] и существующими российскими рекомендациями (МУК 4.2.1890 04) [4], а отдельные лаборатории могут использовать разные критерии интерпретации чувствительности, то, как и в предыдущих публикациях по данному исследованию, полученные результаты для сравнения приводятся по всем вышеуказанным рекомендациям (табл. 2). Отдельно стоит обратить внимание на отсутствие в рекомендациях EUCAST критериев чувствительности для цефоперазона, комбинаций пеницилли-нов с ингибиторами бета-лактамаз с фиксированным соотношением компонентов, а также то, что для цефиксима, нитрофурантоина и фосфомици-на критерии чувствительности EUCAST имеются только для неосложненных ИМП.
Также во всех вышеуказанных рекомендациях в настоящее время отсутствуют критерии оценки чувствительности к фуразидину. При этом не совсем корректно использовать критерии чувствительности для нитрофурантоина и экстраполировать получаемые результаты на другие препараты
Таблица 1. Критерии диагностически значимых показателей бактериурии при культуральном исследовании мочи [1]
Острый неосложненный цистит у женщин >103 КОЕ/мл
Острый неосложненный пиелонефрит >104 КОЕ/мл
Осложненные ИМП >105 КОЕ/мл у женщин >104 КОЕ/мл у мужчин или у женщин в моче, полученной с помощью катетера
Рецидивирующие / хронические ИМП <103 КОЕ/мл
Примечание. * КОЕ — колониеобразующая единица.
Таблица 2. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности представителей Е^егоЬа^епасеае по показателям МПК (в мг/л) [2-4]
EUCAST 2013 CLSI2013 МУК 4.2.1890 04
Антибиотик Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р>
Аминопенициллины
Ампициллин 8 8 8 32 8 32
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 8 8 НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) НП НП 8 32 8 32
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 8 8 НП НП НП НП
Пиперациллин 8 16 16 128 — —
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 16 16 128 — —
Цефалоспорины
Цефотаксим 1 2 1 4 8 64
Цефоперазон — — 16 64 16 64
Цефоперазон/сульбактам (1:1) — — — — — —
Цефтазидим 1 4 4 16 8 32
Цефиксим 1* 1* 1 4 1 4
Цефтибутен 1 1 8 32 8 32
Цефепим 1 4 8 32 8 32
Карбапенемы
Имипенем 2 8 1 4 4 16
Меропенем 2 8 1 4 4 16
Эртапенем 0,5 1 0,5 2 2 8
Аминогликозиды
Амикацин 8 16 16 64 16 64
Гентамицин 2 4 4 16 4 16
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота — — 16 32 16 32
Ципрофлоксацин 0,5 1 1 4 1 4
Левофлоксацин 1 2 2 8 2 8
Другие
Ко-тримоксазол 2 4 2 4 2 4
Нитрофурантоин 64* 64* 32 128 32 128
Фосфомицин 32* 32* 64 256 64 256
Фуразидин** — — — — — —
Примечание. НП — критерии не применимы
* критерии только для неосложненных ИМП ** в обсуждении результаты интерпретированы с использованием критериев работы, опубликованной в РФ [5] Ч — чувствительные, Р — резистентные штаммы.
нитрофуранового ряда. В связи с этим, для последующего сравнения полученных результатов с уже опубликованными данными, в качестве ориентировочных критериев чувствительности штаммов семейства Еп(етЬас(£гшсеае к фуразидину были использованы критерии, применявшиеся ранее в одной из работ, опубликованных в РФ [5]: чувст-
вительные (Ч) <16 мг/л, умеренно резистентные (УР) — 32 мг/л,резистентные (Р) >64 мг/л.
Продукцию в-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у исследованных штаммов определяли на основании снижения МПК цефотаксима, цефтази-дима или цефепима в присутствии клавулановой кислоты (4 мг/л) не менее чем в 4 раза, а также
Enteroba^eriaceae - 79,8
Другие
возбудители* - 3,6
P. aeruginosa 4,з/ E. coli - 61,4
Staphylococcus spp. - 6,0 (
E. faecalis - 6,4^ K. pneumoniae - 10,3
P. mirabilis - 3,2
E. cloacae - 2,1
Другие - 2,8
* S. agalactiae — 1,4; Acinetobacter spp.— 0,7;
Candida spp.— 0,7; E. faecium — 0,4; S. maltophilia — 0,4
Рис. 1. Структура возбудителей внебольничных осложненных ИМП, выделенных у взрослых в России в 2010-2011 гг. (п=282),%.
с помощью метода двойных дисков [3]. Все штаммы, продуцирующие БЛРС, рассматривались как резистентные к оксииминоцефалоспоринам при использовании интерпретационных критериев МУК 4.2.1890 04. В случае использования критериев EUCAST 2013 и CLSI 2013 наличие БЛРС не принималось во внимание при определении категории чувствительности штаммов.
В разделе «Результаты исследований» данные о доле резистентных штаммов по умолчанию представлены в соответствии с критериями EUCAST, если не указано дополнительно.
Внутренний контроль качества определения чувствительности осуществлялся с использованием контрольных штаммов E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212, тестированных параллельно с клиническими микроорганизмами.
Результаты исследований_
Осложненные ИМП
Среди всех 518 штаммов, собранных в рамках проекта «ДАРМИС» у пациентов старше 18 лет, 282 штамма (54,4%) были выделены из мочи пациентов с оИМП. Из них 193 штамма (68,4%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (31,6%) от пациентов мужского пола. Средний возраст женщин составил 61,6±15,6 лет, мужчин — 51,0±19,6 лет.
Спектр возбудителей оИМП, как правило, шире, чем при неосложненных инфекциях мочевых путей (нИМП) [1,6]. По результатам исследования «ДАРМИС», общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae при оИМП составила 79,8%, при этом E. coli являлась возбудителем оИМП у 61,4% пациентов (рис. 1).
Частота выделения E. coli у пациентов с оИМП была несколько ниже, чем у пациентов с нео-сложненными (61,4% по сравнению с 65,8%), в основном за счет некоторого увеличения доли Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa (от 7,7 до 10,3% и от 2,0 до 4,3% соответственно). Следует отметить, что указанные различия в частоте выделения вышеперечисленных микроорганизмов у пациентов с неосложненными и оИМП были статистически недостоверными. Частота выделения других возбудителей (Enterococcus spp., Proteus mirabilis, Staphylococcus spp.) у пациентов с осложненными и неосложненными ИМП существенно не различалась.
В субпопуляции взрослых среди оИМП преобладали обострения хронического пиелонефрита — 67,0%, тогда как среди нИМП доминировал острый цистит — 52,0% (рис. 2).
Вполне логично, что в связи с доминированием E. coli и других энтеробактерий в этиоло-
□ осложненные ИМП (n=282) Q неосложненные ИМП (n=196)
52,0
67,0
21,9
13,8
I__V
13,8
И
Острый пиелонефрит
Острый цистит
Рецидивирующий цистит
Хронический пиелонефрит
Рис. 2. Доли нозологических форм среди осложненных и неосложненных ИМП у взрослых в России в 20102011 гг., %
Таблица 3. Чувствительность штаммов Е^етоЪа^епасеае (в %), выделенных от взрослых пациентов с осложненными внебольничными ИМП в России в 2010-2011 гг. (и=225)
Антибиотик
мпк90,
мг/л
Диапазон МПК, ■ мг/л
EUCAST 2013
CLSI 2013
МУК 4.2.1890-04
Ч
УР
Р
Ч
УР
Ч
УР
Р
Аминопенициллины
Ампициллин 256 0,5-256 38,7 - 61,3 38,7 2,7 58,6 38,7 2,7 58,6
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 0,25-256 50,7 - 49,3 НП НП НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 1-256 НП НП НП 60,9 19,1 20,0 60,9 19,1 20,0
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 0,25-256 48,4 - 51,6 НП НП НП НП НП НП
Пиперациллин 128 0,25-128 45,3 4,0 50,7 49,3 6,7 44,0 НП НП НП
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 16 0,25-128 85,8 4,4 9,8 90,2 8,4 1,3 НП НП НП
Цефалоспорины*
Цефотаксим 256 0,06-256 79,1 0,9 20,0 79,1 0,9 20,0 83,1 0,4 16,4
Цефоперазон 256 0,06-256 НП НП НП 79,1 2,7 18,2 79,1 2,7 18,2
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 16 0,06-128 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Цефтазидим 32 0,06-256 79,6 3,1 17,3 82,7 0,9 16,4 83,6 2,2 14,2
Цефиксим 32 0,06-32 73,8 - 26,2 73,8 3,1 23,1 73,8 3,1 23,1
Цефтибутен 32 0,06-256 81,3 - 18,7 86,7 1,8 11,5 86,7 1,8 11,5
Цефепим 64 0,06-256 82,2 1,3 16,4 84,4 1,8 13,8 84,4 1,8 13,7
Карбапенемы
Имипенем 0,06 0,06-2 100 - - 99,6 0,4 - 100 - -
Меропенем 0,13 0,03-1 100 - - 100 - - 100 - -
Эртапенем 0,13 0,03-4 96,0 2,2 1,8 96,0 2,2 1,8 99,6 0,4 -
Аминогликозиды
Амикацин 8 0,5-512 92,9 4,9 2,2 97,8 0,4 1,8 97,8 0,4 1,8
Гентамицин 64 0,13-256 82,2 0,4 17,3 82,7 2,7 14,6 82,7 2,7 14,6
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 512 1-512 НП НП НП 63,6 - 36,4 63,6 - 36,4
Ципрофлоксацин 128 0,03-128 68,0 0,4 31,6 68,4 - 31,6 68,4 - 31,6
Левофлоксацин 16 0,03-128 68,4 0,4 31,1 68,9 0,4 30,7 68,9 0,4 30,7
Другие
Ко-тримоксазол 128 0,13-256 67,6 0,9 31,5 67,6 - 32,4 67,6 - 32,4
Нитрофурантоин 128 2-512 84,0 - 16,0 75,6 8,4 16,0 75,6 8,4 16,0
Фосфомицин 32 0,5-512 90,2 - 9,8 93,3 2,2 4,4 93,3 2,2 4,4
Фуразидин** 64 1-256 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Примечание. * продукция БЛРС у 19,6% штаммов;
** Ч — 87,1; УР — 9,3; Р — 3,6 (по критериям работы [5]); УР
умеренно резистентные штаммы.
гической структуре ИМП, наибольший практический интерес представляют прежде всего данные по суммарной чувствительности/устойчивости всех выделенных возбудителей семейства Enterobacteriaceae (табл. 3) и отдельно кишечной палочки (табл. 4).
Как видно из результатов исследования, у взрослых имеется высокая частота выделения штаммов E. coli, резистентных к ампициллину (53,2%), пипе-рациллину (47,4%), ингибиторозащищенным пени-циллинам — ампициллину/сульбактаму (46,8%) и амоксициллину/клавуланату (46,2%), а также
Р
Таблица 4. Чувствительность штаммов E. coli (в %), выделенных от взрослых пациентов с осложненными внебольничными ИМП в России в 2010-2011 гг. (n=173)
МПК90, Диапазон EUCAST 2013
CLSI 2013 МУК 4.2.1890-04
Антибиотик мг/л МПК Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р
Аминопенициллины
Ампициллин 256 1-256 46,8 - 53,2 46,8 3,5 49,7 46,8 3,5 49,7
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 1-256 53,8 - 46,2 НП НП НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 2-128 НП НП НП 65,9 21,4 12,7 65,9 21,4 12,7
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 1-256 53,2 - 46,8 НП НП НП НП НП НП
Пиперациллин 128 0,5-128 50,9 1,7 47,4 52,6 5,8 41,6 НП НП НП
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 0,5-64 91,3 4,0 4,6 95,4 4,6 НП НП НП
Цефалоспорины*
Цефотаксим 256 0,06-256 86,1 - 13,9 86,1 - 13,9 89,0 - 11,0
Цефоперазон 256 0,06-256 НП НП НП 85,0 2,9 12,1 85,0 2,9 12,1
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 4 0,06-64 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Цефтазидим 16 0,06-256 86,1 2,9 11,0 89,0 - 11,0 89,0 2,3 8,7
Цефиксим 32 0,06-32 81,5 - 18,5 81,5 2,9 15,6 81,5 2,9 15,6
Цефтибутен 8 0,06-256 87,9 - 12,1 91,3 1,2 7,5 91,3 1,2 7,5
Цефепим 8 0,06-256 89,0 0,6 10,4 90,8 - 9,2 90,8 - 9,2
Карбапенемы
Имипенем 0,06 0,06-1 100 - - 100 - - 100 - -
Меропенем 0,06 0,03-0,5 100 - - 100 - - 100 - -
Эртапенем 0,06 0,03-2 98,2 1,2 0,6 98,2 1,2 0,6 100 - -
Аминогликозиды
Амикацин 4 0,5-32 97,7 1,7 0,6 99,4 0,6 - 99,4 0,6 -
Гентамицин 32 0,25-256 88,4 0,6 11,0 89,0 0,6 10,4 89,0 0,6 10,4
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 512 1-512 НП НП НП 68,8 - 31,2 68,8 - 31,2
Ципрофлоксацин 64 0,03-128 72,3 - 27,7 72,3 - 27,7 72,3 - 27,7
Левофлоксацин 16 0,03-64 72,3 0,6 27,1 72,8 0,6 26,6 72,8 0,6 26,6
Другие
Ко-тримоксазол 128 0,13-256 67,6 0,6 31,8 67,6 - 32,4 67,6 - 32,4
Нитрофурантоин 32 2-256 97,1 - 2,9 93,1 4,0 2,9 93,1 4,0 2,9
Фосфомицин 8 0,5-512 98,3 - 1,7 98,8 0,6 0,6 98,8 0,6 0,6
Фуразидин** 4 1-128 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Примечание. * продукция БЛРС у 13,9% штаммов; ** Ч — 95,9; УР — 3,5; Р — 0,6 (по критериям работы [5])
к триметоприму/сульфаметоксазолу (31,8%). Зарегистрирован относительно высокий уровень резистентности к фторхинолонам — ципрофлокса-цину (27,7%) и левофлоксацину (27,1%).
Продукция БЛРС как основной механизм устойчивости к оксииминоцефалоспоринам была выяв-
лена у 19,6% штаммов семейства Enterobacteriaceae, в том числе у 13,9% штаммов E. coli. Все БЛРС-продуцирующие штаммы рассматривались как резистентные к любым оксииминоцефалоспоринам согласно критериям Методических указаний (МУК 4.2.1890-04). В то же время, по критериям
EUCAST чувствительность к различным цефало-споринам варьировала в диапазоне 73,8-82,2% для штаммов семейства Enterobacteriaceae и 81,5-89,0% для штаммов E. coli. Таким образом, небольшая часть штаммов E. coli продуцировали БЛРС, но формально они были оценены как чувствительные к цефепиму (2,9%) и цефтибутену (1,8%).
Из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфоми-цин (98,3%) и нитрофураны (нитрофурантоин — 97,1%). В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae наибольшей активностью из пероральных препаратов обладал фосфомицин (в 90,2% случаев), для нитрофурантоина этот показатель составил 84,0%. Чувствительными к цефик-симу были 81,5% штаммов E. coli и 73,8% из всех штаммов семейства Enterobacteriaceae.
Из парентеральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали карба-пенемы: к имипенему и меропенему не было выявлено устойчивых штаммов, к эртапенему чувствительными были 98,2% штаммов. Также высокую активность в отношении уропатогенной кишечной палочки продемонстрировали амикацин и пипера-циллин/тазобактам — 97,7 и 91,3% чувствительных штаммов соответственно. Чувствительностью к ген-тамицину обладали 88,4% штаммов E. coli и 82,2% из всех штаммов семейства Enterobacteriaceae.
В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наиболее активными оказались карбапенемы. Чувствительными к пипе-рациллину/тазобактаму и амикацину были 85,8 и 92,9% штаммов соответственно. В целом, суммарные показатели резистентности для всех штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей для штаммов E. coli и составили: для ампициллина — 61,3%, для пиперациллина — 50,7%, для ампициллина/сульбактама — 51,6%, для амок-сициллина/клавуланата — 49,3%, для тримето-прима/сульфаметоксазола — 31,5%, для ципро-флоксацина и левофлоксацина — 31,6 и 31,1% соответственно.
Обращает на себя внимание, что при интерпретации результатов по критериям CLSI и МУК 4.2.1890 04 доля чувствительных к амоксицилли-ну/клавуланату штаммов E. сбИ была несколько выше, чем при использовании критериев EUCAST (65,9% по сравнению с 53,8%). При этом разница в доле резистентных штаммов E. mli была еще более значительной (12,7% — по критериям CLSI и МУК 4.2.1890 04 и 46,2% — согласно критериям EUCAST).
Фактически осложненные ИМП
Несмотря на традиционное и целесообразное с клинической точки зрения деление ИМП на осложненные и неосложненные, сам по себе термин «осложненная» инфекция мочевых путей всегда вызывал множество споров и разногласий. Согласно классификации, предложенной Американской инициативной группой по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [7] и Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) [8], «неослож-ненными» считаются инфекции мочевых путей, когда у пациента не имеется факторов, предрасполагающих к их возникновению и затрудняющих эрадикацию возбудителя. Соответственно во всех остальных случаях, то есть при наличии этих факторов ИМП классифицируются как «осложненные». Среди этих факторов есть те, которые относятся непосредственно к мочевыводящим путям — обструкция, камни, анатомические аномалии, катетеры. Часть факторов риска относится к заболеваниям почек, другим сопутствующим патологиям — сахарному диабету, онкологическим заболеваниям, а также иммунному статусу. При этом четкого перечня и описания всех этих «осложняющих» факторов нет.
Руководствуясь данным определением, при анализе результатов исследования «ДАРМИС», неосложненными считались ИМП, возникающие у молодых практически здоровых небеременных женщин пременопаузального возраста. Во всех остальных случаях, к примеру у мужчин (исходя из этого определения) ИМП классифицировались как осложненные. При этом в некоторых публикациях зарубежных авторов есть указания на неосложнен-ный цистит и у пациентов мужского пола, особенно в детском возрасте [9, 10]. Тем самым в некоторых случаях термин «осложненная» ИМП может означать повышенный риск возникновения ИМП, иногда — повышенный риск неэффективности проводимой терапии, а иногда — повышенный риск гибели нефронов и летального исхода пациента. Таким образом, вся группа оИМП является слишком неоднородной, что делает не всегда возможным экстраполирование результатов клинических исследований, проводимых у пациентов с оИМП, на пациентов, у которых диагноз «осложненная» ИМП основывается на других критериях.
В связи с этим были проанализированы результаты чувствительности для штаммов, выделенных при фактически осложненных инфекциях
Таблица 5. Чувствительность штаммов E. coli (в %), выделенных у взрослых пациентов с неосложненными и фактически осложненными внебольничными ИМП в России в 2010-2011 гг.
Фактически осложненные ИМП (n=121)
Неосложненные ИМП (n=129)
U
Антибиотик МПК90, мг/л EUCAST 2013 CLSI 2013 МУК 4.2.1890-04 МПК90, мг/л EUCAST 2013 CLSI 2013 МУК 4.2.1890-04 Манна-Уитни) Р
Аминопенициллины
Ампициллин 256 43,0 43,0 43,0 256 62,0 62,0 62,0 6413,00 0,0149
Амоксициллин/
клавуланат (2 мг/л) 256 51,2 Нп Нп 64 64,3 Нп Нп 6906,50 0,1160
Амоксициллин/ клавуланат (2:1) 32 Нп 62,0 62,0 16 Нп 72,8 72,8 6777,00 0,0721
Ампициллин/ сульбактам (4 мг/л) 256 51,2 Нп Нп 256 68,2 Нп Нп 6658,00 0,0448
Пиперациллин 128 47,1 48,8 Нп 128 63,5 64,3 Нп 6877,50 0,1047
Пиперациллин/ тазобактам (4 мг/л) 8 90,1 95,9 Нп 8 95,3 Нп Нп 7767,00 0,9477
Цефалоспорины*
Цефотаксим 256 83,5 83,5 87,6 0,13 97,6 97,6 98,4 6842,00 0,0921
Цефоперазон 256 Нп 82,6 82,6 4 Нп 96,1 96,1 6313,50 0,0091
Цефоперазон/ сульбактам (1:1) 8 Нп Нп Нп 2 Нп Нп Нп 6450,50 0,0178
Цефтазидим 16 84,3 87,6 87,6 0,5 96,8 97,6 97,6 6256,50 0,0067
Цефиксим 32 80,2 80,2 80,2 1 94,5 94,5 94,5 6060,50 0,0023
Цефтибутен 8 87,6 90,9 90,9 1 98,4 99,2 99,2 7010,00 0,1643
Цефепим 8 87,6 90,1 90,1 0,13 96,8 98,4 98,4 6328,00 0,0097
Карбапенемы
Имипенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 7546,50 0,6516
Меропенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 6662,50 0,0456
Эртапенем 0,06 98,3 98,3 100 0,03 100 100 100 7077,00 0,2029
Аминогликозиды
Амикацин 4 96,7 99,2 99,2 4 100 100 100 7641,00 0,7747
Гентамицин 64 85,1 86,0 86,0 8 89,1 89,9 89,9 7022,50 0,1711
Хинолоны и фторхинолоны Налидиксовая кислота 512 Нп 67,8 67,8 512 Нп 85,2 85,2 6499,50 0,0224
Ципрофлоксацин 128 71,9 71,9 71,9 8 89,1 89,1 89,1 6382,00 0,0128
Левофлоксацин 16 71,9 71,9 71,9 4 89,1 89,1 89,1 6503,50 0,0228
Другие
Ко-тримоксазол 128 69,4 69,4 69,4 128 78,2 78,2 78,2 6884,50 0,1073
Нитрофурантоин 32 95,9 92,6 92,6 32 99,2 98,4 98,4 7327,50 0,4038
Фосфомицин 8 98,3 99,2 99,2 8 98,4 98,4 98,4 7669,50 0,8132
Фуразидин** 4 Нп Нп Нп 2 Нп Нп Нп 7367,50 0,4444
Примечание.* частота продукции БЛРС: при фоИМП - 16,5%, неосложненных ИМП — ** при фоИМП: Ч — 94,2%; УР — 5,0%; Р — 0,8%; при неосложненных ИМП: Ч — 99,2%; *** статистическая разница оценивалась между группами неосложненных и фоИМП.
2,3%
УР — 0,8% (по критериям работы [5])
Рис. 3. Структура возбудителей внебольничных фоИМП, выделенных у взрослых в России в 2010-2011 гг. (я=194), %.
Enteroba^eriaceae - 79,4
Другие
возбудители - 4'!c\ \
P. aeruginosa \
\ E. coli - 62,4
Staphylococcus spp. - 5,2 J
E. faecalis - 6,2 V/^ J K. pneumoniae - 8,8
\ / 1 P. mirabilis - 3 !
1 E. cloacae - 2,6
^-- ^- -1 Другие - 2,6
* S. agalactiae — 1,5; Acinetobacter spp.— 0,5;
Candida spp.— 1,0; E. faecium — 0,5; S. maltophilia — 0,5
мочевых путей (фоИМП), когда в ИРК было указание на конкретное осложнение (до этого в группу осложненных ИМП относились ИМП у пациентов мужского пола, а также у пациенток старше 60 лет). Полученные результаты представлены в табл. 5.
Чувствительность E. coli к большинству антимикробных препаратов (АМП) в случае фоИМП была несколько ниже в сравнении с оИМП. Разница уровней чувствительности составляла не более 3,8%, за исключением карбапенемов (ими-пенема, меропенема и эртапенема) и фуразидина, показатели которых были одинаковыми в обеих группах ИМП, а также ко-тримоксазола, к которому чувствительность E. coli оказалась выше на 1,8% при фоИМП. Разница уровней чувствительности была более значительной при ее сравнении в случаях фоИМП и нИМП, причем для ампициллина, ампициллина/клавуланата, цефоперазона, цефо-перазона/сульбактама, цефтазидима, цефиксима, цефепима, меропенема, налидиксовой кислоты, ципрофлоксацина и левофлоксацина данные различия были статистически достоверными (p<0,05) (см. табл. 5). Спектр возбудителей фоИМП (рис. 3) был практически идентичен спектру возбудителей оИМП (см. рис. 1).
Осложненные ИМП
(по классификации Европейской
Урологической Ассоциации — EAU)
Для того чтобы внести однородность (стан-дартизованность) в группу осложненных ИМП, относительно недавно Европейская Урологическая Ассоциация (European Association of Urology — EAU) в качестве рабочего инструмента в клинических рекомендациях предложила модифицированную классификацию ИМП, позволяющую клиницистам и исследователям иметь более стандар-
тизированную номенклатуру ИМП [11]. В данной классификации учитываются:
• анатомический уровень поражения (уретрит, цистит, пиелонефрит, сепсис);
• степень тяжести, соотносящаяся с риском летального исхода пациента;
• сопутствующие факторы риска (табл. 6);
• микробиологические характеристики возбудителя (микроорганизм и его чувствительность к антибиотикам).
Несмотря на то что данная модифицированная классификация в настоящий момент является лишь рабочим инструментом, включение в нее сопутствующих факторов риска позволяет более точно стратифицировать пациентов, ранее относившихся к одной разнородной группе оИМП. Это, в свою очередь, может внести ясность при выборе АМП с учетом этиологического спектра и локальной чувствительности уропатогенов к антибиотикам в регионе, что обеспечит более высокую эффективность антибактериальной терапии оИМП. В связи с этим результаты чувствительности, полученные в ходе исследования «ДАРМИС», также были проанализированы в соответствии с классификацией, предложенной EAU (см. табл. 6).
Согласно приведенной классификации штаммы включались в определенную категорию только в случае указания на наличие или отсутствие конкретного фактора в ИРК. Поскольку ИРК были составлены до описания подобной классификации, в некоторых случаях отнести штамм к той или иной категории не представлялось возможным.
Результаты определения чувствительности штаммов семейства Enterobacteriaceae и E. coli для каждой категории представлены в табл. 7 и 8 соответственно. Несмотря на то что количество штаммов в отдельных категориях было небольшим,
Таблица 6. Категории факторов риска инфекций мочевыводящих путей, предложенные Европейской Урологической Ассоциацией (EAU) [11]
Тип Категория фактора риска Примеры факторов риска
O Отсутствие факторов риска Во всем остальном здоровые небеременные женщины
пременопаузального возраста
R Факторы риска возникновения Половая жизнь и использование контрацептивов
рецидивирующей ИМП, но без риска Дефицит гормонов в постменопаузе
тяжелого исхода Секреторный тип определенных групп крови
Компенсированный сахарный диабет
E Факторы риска вне мочеполовой Недоношенность
системы с риском более тяжелого Новорожденные дети
исхода Беременность
Мужской пол
Сахарный диабет в стадии декомпенсации
Выраженная иммуносупрессия*
N Нефропатии с риском более тяжелого Клинические признаки почечной недостаточности*
исхода Поликистозная нефропатия
Интерстициальный нефрит
(в связи с приемом анальгетиков)
U Урологические факторы с риском Обструкция мочеточника (камень, стриктура)
более тяжелого исхода, которые можно Временно установленный мочевой катетер
устранить в процессе лечения Контролируемая нейрогенная дисфункция
мочевого пузыря
Бессимптомная бактериурия**
C Постоянный мочевой катетер Длительная уретральная катетеризация
и урологические факторы с риском Неразрешенная обструкция МВП
более тяжелого исхода, которые нельзя Плохо контролируемый нейрогенный
устранить в процессе лечения мочевой пузырь
Примечание. * нет четкого определения
** обычно в сочетании с другими факторами риска (беременность, урологическое вмешательство)
в результатах отмечены основные тенденции для каждой категории.
Категория «О»
Сравнивая чувствительность штаммов категории «О» и нИМП интересно отметить, что чувствительность E. coli при нИМП оказалась ниже на 4,7-14,1% для аминопенициллинов, на 1,6-3,2% — для цефалоспоринов и на 5,6% — для ко-тримоксазола. В группе ИМП категории «О» не было выявлено штаммов кишечной палочки, продуцирующих БЛРС, тогда как для группы нИМП этот показатель составил 2,3%. Чувствительность E. coli была одинаковой в обеих группах для карбапенемов и аминогликозидов. Для фторхинолонов (ципрофлоксацина и левоф-локсацина), нитрофурантоина и фосфомицина чувствительность E. coli была выше в группе нИМП на 2,6, 1,9 и 3,8% соответственно (табл. 9). Примечательно то, что, по сути, категория «О»
является более узкой выборкой из всей группы нИМП при указании в ИРК на отсутствие связи ИМП с половым актом и неиспользование пациенткой контрацептивов.
Категория «R»
В данную категорию входили пациентки, имеющие факторы риска для рецидивирования ИМП. По данным ИРК, они пользовались контрацептивами, либо отмечали вероятную или достоверную связь эпизода ИМП с половым актом, либо это были пациентки с наступившей менопаузой. По сравнению с категорией «О» для категории «R» характерно снижение уровня чувствительности E. coli ко всем аминопенициллинам (на 10,624,2%) и цефалоспоринам (на 11,8-14,6%), в связи со значительно более высокой долей БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli (12,9%). Также отмечено резкое снижение чувствительности к фторхинолонам (на 15,0%) и ко-тримоксазолу
Таблица 7. Чувствительность штаммов Enterobacteriaceae (в %), выделенных от взрослых пациентов с внебольничными ИМП в России в 2010-2011 гг., согласно рабочей классификации EAU (критерии EUCAST 2013)
Антибиотик Категория (n=37) «О» Категория «R» (n=107) Категория «E» (n=104) Категория «N» (n=15) Категория «U» (n=19)
Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р
Аминопенициллины
Ампициллин 70,3 - 29,7 43,9 - 56,1 33,7 - 66,3 46,7 - 53,3 26,3 - 73,7
Амоксициллин/ клавуланат (2 мг/л) 78,4 - 21,6 59,8 - 40,2 42,3 - 57,7 53,3 - 46,7 42,1 - 57,9
Ампициллин/ сульбактам (4 мг/л) 78,4 - 21,6 56,1 - 43,9 40,4 - 59,6 53,3 - 46,7 42,1 - 57,9
Пиперациллин 75,7 - 24,3 52,3 4,7 43,0 39,4 3,8 56,7 53,3 - 46,7 26,3 5,3 68,4
Пиперациллин/ тазобактам (4 мг/л) 100 - 86,9 5,6 7,5 83,7 3,8 12,5 73,3 13,3 13,3 100
Цефалоспорины*
Цефотаксим 100 - - 85,0 0,9 14,0 73,1 1,0 26,0 66,7 - 33,3 89,5 - 10,5
Цефтазидим 100 - - 86,9 0,9 12,1 73,1 5,8 21,2 66,7 - 33,3 89,5 5,3 5,3
Цефиксим 97,3 - 2,7 79,4 - 20,6 68,3 - 31,7 66,7 - 33,3 89,5 - 10,5
Цефтибутен 100 - - 86,0 - 14,0 77,9 - 22,1 66,7 - 33,3 94,7 - 5,3
Цефепим 100 - - 86,0 1,9 12,1 77,9 1,0 21,2 73,3 - 26,7 89,5 - 10,5
Карбапенемы
Имипенем 100 - - 100 - - 100 - - 100 - - 100 --
Меропенем 100 - - 100 - - 100 - - 100 - - 100 --
Эртапенем 100 - - 98,1 0,9 0,9 93,3 2,9 3,8 100 - - 94,7 5,3 -
Аминогликозиды
Амикацин 100 - - 96,3 2,8 0,9 88,5 8,7 2,9 93,3 6,7 - 100 --
Гентамицин 89,2 - 10,8 88,8 - 11,2 76,0 1,0 23,1 80,0 - 20,0 78,9 - 21,1
Хинолоны и фторхинолоны
Ципрофлоксацин 86,5 - 13,5 72,0 - 28,0 61,5 1,0 37,5 80,0 - 20,0 68,4 - 31,6 Левофлоксацин 86,5 - 13,5 72,0 0,9 27,1 62,5 - 37,5 80,0 - 20,0 68,4 - 31,6
Другие
Ко-тримоксазол 83,8 2,7 13,5 65,4 - 34,6 72,1 1,9 26,0 73,3 - 26,7 47,4 - 52,6
Нитрофурантоин 97,3 - 2,7 90,7 - 9,3 78,8 - 21,2 86,7 - 13,3 94,7 - 5,3
Фосфомицин 94,6 - 5,4 90,7 - 9,3 90,4 - 9,6 93,3 - 6,7 100 - -
Частота продукции БЛРС, % 14,0 26,9 33,3 5,3
(на 22,4%). По сравнению с категорией «О» более активными оказались гентамицин и фосфомицин (на 1,5 и 1,8% соответственно). Чуть меньшую активность продемонстрировали нитрофуранто-ин (на 2,4%), амикацин (на 3,5%) и эртапенем (на 1,2% за счет умереннорезистентных штаммов E. coli). Чувствительность E. coli к меропенему и имипенему, как и для категории «О», составила 100%.
Категория «Е»
В данную категорию включались штаммы, полученные от пациентов мужского пола, а также пациенток с документированным в ИРК сахарным диабетом (по данным ИРК невозможно было оценить его декомпенсированность). Из общих тенденций этой группы следует отметить дальнейшее снижение чувствительности E. coli к аминопени-циллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам по сравнению со штаммами категории «R». Уровень БЛРС-продуцирующих E. coli здесь составил 16,7%.
Таблица 8. Чувствительность штаммов E. coli (в %), выделенных от взрослых пациентов с внебольничными ИМП в России в 2010-2011 гг., согласно рабочей классификации EAU (критерии EUCAST 2013)
Антибиотик Категория (n=33) «О» Категория (n=85) «R» Категория (n=78) «E» Категория «N» (n=11) Категория «U» (n=15)
Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р Ч УР Р
Аминопенициллины
Ампициллин 75,8 - 24,2 51,8 - 48,2 42,3 - 57,7 54,5 - 45,5 33,3 - 66,7
Амоксициллин/клаву-ланат (2 мг/л) 81,8 - 18,2 58,8 - 41,2 50,0 - 50,0 54,5 - 45,5 40,0 - 60,0
Ампициллин/сульбак-там (4 мг/л) 81,8 - 18,2 57,6 - 42,4 48,7 - 51,3 54,5 - 45,5 40,0 - 60,0
Пиперациллин 78,8 - 21,2 56,6 1,2 42,4 46,2 2,6 51,3 54,5 - 45,5 33,3 - 66,7
Пиперациллин/тазо-бактам (4 мг/л) 100 89,4 5,9 4,7 93,6 1,3 5,1 81,8 9,1 9,1 100
Цефалоспорины*
Цефотаксим 100 - - 87,1 - 12,9 83,3 - 16,7 72,7 - 27,3 93,3 - 6,7
Цефтазидим 100 - - 88,2 1,2 10,6 83,3 6,4 10,3 72,7 - 27,3 93,3 - 6,7
Цефиксим 97,0 - 3,0 82,4 - 17,6 79,5 - 20,5 72,7 - 27,3 93,3 - 6,7
Цефтибутен 100 - - 88,2 - 11,8 88,5 - 11,5 72,7 - 27,3 93,3 - 6,7
Цефепим 100 - - 88,2 - 11,8 88,5 1,3 10,3 81,8 - 18,2 93,3 - 6,7
Карбапенемы
Имипенем 100 - - 100 - - 100 - - 100 - - 100 --
Меропенем 100 - - 100 - - 100 - - 100 - - 100 --
Эртапенем 100 - - 98,8 1,2 - 97,4 1,3 1,3 100 - - 93,3 6,7 -
Аминогликозиды
Амикацин 100 - - 96,5 2,4 1,2 97,4 2,6 - 90,9 9,1 - 100 --
Гентамицин 87,9 - 12,1 89,4 - 10,6 85,9 1,3 12,8 90,9 - 9,1 86,7 - 13,3
Хинолоны и фторхинолоны
Ципрофлоксацин 87,9 - 12,1 72,9 - 27,1 69,2 - 30,8 81,8 - 18,2 66,7 - 33,3
Левофлоксацин 87,9 - 12,1 72,9 1,2 25,9 69,2 - 30,8 81,8 - 18,2 66,7 - 33,3
Другие
Ко-тримоксазол 84,8 3,0 12,1 62,4 - 37,6 73,1 1,3 25,6 63,6 - 36,4 53,3 - 46,7
Нитрофурантоин 100 - - 97,6 - 2,4 96,2 - 3,8 100 - - 100 --
Фосфомицин 97,0 - 3,0 98,8 - 1,2 98,7 - 1,3 100 - - 100 - -
Частота продукции
БЛРС, %_-_12,9_167_27,3_67
Категория «N» и категория «U»
Небольшое количество штаммов в каждой из этих категорий делает относительно некорректной оценку полученных данных, однако некоторые результаты все же следует отметить. Для штаммов E. coli категории «N» (ИМП, возникшие у пациентов на фоне почечной недостаточности, кист или поликистоза почек) была выявлена самая низкая чувствительность к аминогликозидам (90,9%), цефалоспоринам (72,7%) и самый высокий процент БРЛС-продуцентов (27,3%). Для штаммов E. coli
категории «и» (ИМП, возникшие у пациентов с мочекаменной болезнью, анатомическими аномалиями и стриктурами мочевых путей, влияющих на уродинамику) была отмечена самая высокая резистентность к фторхинолонам (33,3%), ко-три-моксазолу (46,7%), гентамицину (13,3%) и всем, за исключением пиперациллина/тазобактама, амино-пенициллинам (более 60%).
Антибиотикорезистентность
52 И. С. Палагин и соавт. Осложненные внебольничные инфекции мочевых путей у взрослых пациентов в России
Таблица 9. Сравнение данных по чувствительности штаммов E. coli, выделенных у взрослых пациентов с неосложненными ИМП и ИМП категории «О» в России в 2010-2011 гг.
Чувствительность, %
(критерии EUCAST 2013)
Антибиотик -
неосложненные ИМП ИМП категории «О» _(n=129)_(n=33)
Аминопенициллины
Ампициллин 62,0 70,3
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 64,3 78,4
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 68,2 78,4
Пиперациллин 63,5 75,7
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 95,3 100
Цефалоспорины*
Цефотаксим 97,6 100
Цефтазидим 96,8 100
Цефиксим 94,5 97,3
Цефтибутен 98,4 100
Цефепим 96,8 100
Карбапенемы
Имипенем 100 100
Меропенем 100 100
Эртапенем 100 100
Аминогликозиды
Амикацин 100 100
Гентамицин 89,1 89,2
Хинолоны и фторхинолоны
Ципрофлоксацин 89,1 86,5
Левофлоксацин 89,1 86,5
Другие
Ко-тримоксазол 78,2 83,8
Нитрофурантоин 99,2 97,3
Фосфомицин 98,4 94,6
Частота продукции БЛРС,% 2,3 -
Обсуждение_
Лечение внебольничных оИМП имеет ряд существенных особенностей. Как уже было отмечено выше, при оИМП в этиологической структуре возрастает роль других представителей Enterobacteriaeceae, чаще выделяются полирезистентные штаммы, отмечается неэффективность начальной терапии, выше склонность к рециди-вированию и риск развития тяжелых осложнений (уросепсис). Одной из причин, определяющих низкую эффективность антибиотикотерапии, является высокая частота формирования микробных биоплёнок на тканевом детрите, слущенных клетках уроэпителия и инородных телах. Поэтому основны-
ми принципами терапии оИМП является не только назначение АМП, но и устранение причины развития настоящего эпизода ИМП (удаление камня, дренажей, катетеров и других инфицированных инородных тел, восстановление нормальной уро-динамики).
В настоящее время Американская Урологическая Ассоциация (American Urological Association — AUA) рекомендаций по лечению ИМП не опубликовала; рекомендации Американской инициативной группы по инфекционным болезням (IDSA) предложены только для лечения неосложненных и кате-тер-ассоциированных ИМП. В связи с этим для определения длительности курса терапии и грамот-
Таблица 10. Рекомендации Европейской Урологической Ассоциации (EAU) по выбору препаратов для лечения оИМП, 2013 [1]
Препараты для стартовой эмпирической терапии осложненных ИМП Фторхинолоны
Ингибиторозащищенные аминопенициллины Цефалоспорины II-III поколения Аминогликозиды
Препараты при неэффективности стартовой терапии в течение 1-3 дней или для терапии тяжелых форм осложненных ИМП
Фторхинолоны (если не использовались при стартовой терапии) Ингибиторозащищенные уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам) Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью Карбапенемы
Флуконазол или амфотерицин В (при выявлении Candida) Комбинированная терапия: аминогликозиды + фторхинолоны
аминогликозиды + ингибиторозащищенные пенициллины Не рекомендованы в качестве эмпирической терапии оИМП Аминопенициллины (амоксициллинн, ампициллин)
Триметоприм/сульфаметоксазол (только при известной чувствительности возбудителя) Фосфомицин
ного подбора АМП при оИМП большинство специалистов опираются на рекомендации Европейской Урологической Ассоциации (EAU) с учетом изучения данных локальной антибиотикорезистентности возбудителей (табл. 10).
Указанные в рекомендациях EAU фторхинолоны уже длительное время используются в качестве препаратов выбора для лечения ИМП. Высокая биодоступность и сравнительно большой период полувыведения, способность создавать высокие концентрации в моче и тканях урогенитального тракта, а также высокая клиническая эффективность обусловили их широкое применение в эмпирической терапии как осложненных, так и нео-сложненных ИМП. В итоге, частое и иногда не совсем оправданное использование фторхинолонов отразилось на картине антибиотикорезистентно-сти во многих странах мира. В частности, уровень резистентности уропатогенной E.coli к ципрофлок-сацину в Германии за 11 лет увеличился более чем в три раза, составив в 2005 году 15,1% [12]. In vitro чувствительность E. coli, выделенной от пациентов с внебольничными ИМП в США в 2009-2011 гг, составила для ципрофлоксацина и левофлоксаци-на — 67,6 и 67,9% соответственно [13]. В странах Азиатско-Тихоокеанского региона в настоящее время чувствительность E. coli к фторхинолонам едва превышает 50% [14].
Полученные в ходе исследования «ДАРМИС» результаты указывают на подобные тенденции и в нашей стране (72,3 и 71,9% чувствительных к фторхинолонам штаммов при оИМП
и фоИМП соответственно). Для всех штаммов Enterobacteriaceae чувствительность к ципрофлок-сацину и левофлоксацину составила 68,0 и 68,4% соответственно. Значительно снизившаяся активность фторхинолонов в отношении E.coli за последние 10 лет [15-17] заставляет задуматься о целесообразности использования этого класса антибиотиков в качестве препаратов первой линии для лечения оИМП. Стоит отметить наличие публикаций сравнительного анализа эффективности левофлоксацина и дорипенема при пиелонефрите, в которых было показано, что даже при 13% уровне резистентности к фторхинолонам левофлоксацин был более эффективен, чем дорипенем, к которому не определялось резистентных штаммов [18]. Сохранение клинической и антимикробной активности фторхинолонов в случаях инфекции, вызванной in vitro устойчивым штаммом, может быть объяснено тем, что концентрации этих препаратов в моче и ткани почек в десятки и сотни раз превышают концентрации в сыворотке крови, тогда как критерии интерпретации чувствительности к ним разрабатываются на основании сывороточных концентраций [19].
Полученные результаты определения чувствительности уропатогенов к ингибиторозащищенным аминопенициллинам свидетельствуют о том, что многие антибиотики этой группы, по всей видимости, тоже утратили значение в качестве препаратов выбора для лечения оИМП. Одинаково низкий уровень чувствительности штаммов семейства Enterobacteriaceae и отдельно E. coli к амоксицил-
лину/клавуланату (50,7 и 53,8% соответственно), ампициллину/сульбактаму (48,4 и 53,2% соответственно) не позволяет рекомендовать эти препараты для стартовой эмпирической терапии оИМП. При этом достаточно высокую активность проде-монстировал пиперациллин/тазобактам (91,3% для E. coli и 85,8% для всех штаммов Enterobacteriaceae). Подобная ситуация наблюдается и в других странах: в США (чувствительность E. coli к ампициллину/сульбактаму — 51,5%, к пиперациллину/ тазобактаму — 95,9% [13]), в странах Азиатско-Тихоокеанского региона (чувствительность E. coli к ампициллину/сульбактаму — 33% [20]), в Японии (чувствительность E. coli к ампициллину/сульбак-таму, амоксициллину/клавуланату оказалась около 70%, при том, что к пиперациллину/тазобактаму резистентных штаммов выявлено не было [21]). В Германии, по данным ретроспективного исследования, чувствительность E. coli к пиперациллину/ тазобактаму не превышала уровня 1,9% [12]. С учетом этого, можно сделать вывод, что группа инги-биторозащищенных аминопенициллинов в настоящий момент утратила позиции препаратов выбора для эмпирического лечения оИМП в России, оставив свое место ингибиторозащищенному уреидопе-нициллину (пиперациллин/тазобактам).
Антибиотики цефалоспоринового ряда продемонстрировали сравнительно высокую активность в отношении E. coli (81,5-89,0% чувствительных штаммов), но при использовании их в качестве стартовой эмпирической терапии оИМП следует отдавать предпочтение цефалоспоринам III и IV поколений. В частности, из всех протестированных цефалоспоринов наиболее эффективными оказались цефтибутен и цефепим. Необходимо принимать во внимание возможный риск неэффективности препаратов этого класса в связи с широким распространением внебольничных БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli (СТХ-М типа) в настоящее время как в России, так и за рубежом [22, 23]. Исследования, описывающие у E. coli связь продукции БЛРС и резистентности к фтор-хинолонам [24], в свою очередь, подтверждают необходимость разумного применения цефалоспо-ринов при лечении оИМП.
Рекомендованные EAU в качестве препаратов выбора аминогликозиды тоже могут быть использованы для начальной терапии внебольничных оИМП в нашей стране (чувствительность E. coli к амикацину и гентамицину составила 88,4 и 97,7% соответственно). Однако широкое использование АМП данной группы всегда было ограничено ввиду их нефротоксичности и ототоксичности. Поскольку аминогликозиды проникают в микробные биоплен-
ки хуже, чем описанные выше фторхинолоны, то для повышения активности возможно их применение в составе комбинированной терапии.
Карбапенемы рекомендованы к применению при неэффективности стартовой эмпирической терапии оИМП, либо в качестве препаратов выбора для лечения тяжелых форм оИМП. Действительно, высокие показатели чувствительности к эртапе-нему (98,2%), отсутствие резистентных к меропе-нему и имипенему штаммов выделяют этот класс антибиотиков среди прочих. Неслучайно в странах с высокой резистентностью уропатогенов к фтор-хинолонам, ингибиторозащищенным пеницилли-нам и высоким уровнем БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli карбапенемы являются, по сути, единственной возможностью эрадикации полирезистентных возбудителей. Уже имеются публикации с рекомендациями использования карбапенемов в качестве препаратов первой линии при эмпирической терапии оИМП [20]. Хотя есть публикации, в которых, напротив, акцентируется, что даже при терапии уросепсиса в регионах с высоким уровнем БЛРС-продуцирующих энтеробактерий применение карбапенемов должно быть строго ограниченным для сохранения устойчивости к этому классу препаратов на максимально низком уровне [25]. Еще больше обостряет ситуацию появление и быстрая диссеминация в мире карбапенемазопро-дуцирующих энтеробактерий [26, 27]. Резюмируя, можно сказать, что, безусловно, стартовая терапия тяжелых форм этих инфекций в большинстве случаев начинается в стационаре и до получения обязательного при этих формах ИМП результатов микробиологического исследования мочи предпочтение следует отдавать карбапенемам. Однако при этом не должно появляться ощущение, что лечение всех оИМП необходимо начинать эмпирически именно с этой группы препаратов.
Согласно рекомендациям препаратом выбора при лечении оИМП, вызванных Candida, остается флуконазол, при этом полученные нами результаты свидетельствуют о низкой распространенности данного микроорганизма в структуре возбудителей оИМП в России.
Также в указанных рекомендациях отмечено, что аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) и триметоприм/сульфаметоксазол не рекомендованы для использования в качестве стартовой эмпирической терапии оИМП ввиду высокого уровня резистентности к этим препаратам, что подтверждается данными по России. Назначение ко-тримоксазола оправдано только в случаях чувствительности к нему выделенного возбудителя.
Нитрофурантоин и фосфомицин обладают ограниченной клинической эффективностью при оИМП, и EUCAST-критерии чувствительности к ним предложены только для неосложненных ИМП, поэтому, несмотря на низкие показатели
резистентности, применение этих препаратов возможно в качестве альтернативной терапии осложненных инфекций нижних отделов мочевых путей при выделении возбудителя.
Литература
1. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., Cek M., Naber K. G., Pickard R. S., Tenke P., Wagenlehner F., Wullt B. Guidelines on urological infections. Uroweb 2013. (http://www.uroweb.org/fileadmin/guidelines/Total_ file_2013_large_guidelines_prints.pdf).
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 3.0, 2013. (http://www.eucast.org).
3. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement. CLSI document M100-S23. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2013.
4. Методические указания МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам».
5. Изучение чувствительности к фурамагу возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей. Научный отчет о НИР ФГУП «Государственного научного центра по антибиотикам». Москва, 2006 (http://www.olainfarm.ru/texts/files/furamag/ sidorenko.pdf).
6. Nicolle L. E. A practical guide to the management of complicated urinary tract infections. Drugs 1997; 53(4):583-92.
7. Rubin R. H., Shapiro E. D., Andriole V. T., Davis R.J., Stamm W. E. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis 1992; 15(1):216-27.
8. Rubin R. H., Shapiro E. D., Andriole V. T. et al. with modifications by a European Working Party (Norrby S. R.). General guidelines for the evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of UTI. Taufkirchen, Germany. The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 1993: 294-310.
9. Krieger J. N., Ross S. O., Simonsen J. M. Urinary tract infections in healthy university men. J Urol 1993; 149:1046-8.
10. Stamm W. Urinary tract infections in young men. In: Bergan T. Urinary tract infections. Karger: Basel; 1997. p. 46-7.
11. Naber K. G., Schaeffer A.J., Heyns C. F., Matsumoto T., Shoskes D. A., Bjerklund Johansen T. E., editors. Urogenital infections. European Association of Urology-International Consultation on Urological Diseases, 1st ed. Arnhem, The Netherlands, 2010.
12. Wagenlehner F. M., Niemetz A. H., Weidner W., Naber K. G. Spectrum and antibiotic resistance of uropathogens from hospitalised patients with urinary tract infections: 19942005. Int J Antimicrob Agents 2008; 31 (Suppl 1):37-43.
13. Bouchillon S. K., Badal R. E., Hoban D. J., Hawser S. P.
Antimicrobial susceptibility of inpatient urinary tract isolates of Gram-negative bacilli in the United States: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) Program: 2009-2011. Clin Ther 2013; 35(6):872-7.
14. Lu P. L., Liu Y. C., Toh H. S., Lee Y. L., Liu Y. M., Ho C. M., Huang C. C., Liu C. E., Ko W. C., Wang J. H., Tang H.J., Yu K. W., Chen Y. S., Chuang Y. C., Xu Y., Ni Y., Chen Y. H., Hsueh P. R.. Epidemiology and antimicrobial susceptibility profiles of Gram-negative bacteria causing urinary tract infections in the Asia-Pacific region: 2009-2010 results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Int J Antimicrob Agents 2012; 40 (Suppl 1):37-43.
15. Рафальский В. В., Страчунский Л. С., Кречикова О. И., Эйдельштейн И. А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2:13-17.
16. Многоцентровое исследование резистентности возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей (UTIAP-3). Научный отчет НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2006.
17. Палагин И. С., Сухорукова М. В., Дехнич А. В., Эйдельштейн М. В., Шевелев А. Н., Гринев А. В., Перепанова Т. С., Козлов Р. С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние анти-биотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011). Клин микробиол антимикроб химиотер 2012; 14(4):280-302.
18. Naber K. G., Llorens L., Kaniga K., Kotey P., Hedrich D., Redman R. Intravenous doripenem at 500 milligrams versus levofloxacin at 250 milligrams, with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Sep; 53(9):3782-92.
19. Miller L. G., Mehrotra R., Tang A. W. Does in vitro fluoroquinolone resistance predict clinical failure in urinary tract infections? Int J Antimicrob Agents. 2007 May; 29 (5): 605-7.
20. Hsueh P. R., Hoban D.J., Carmeli Y., Chen S. Y., Desi-kan S., Alejandria M., Ko W. C., Binh T. Q. Consensus review of the epidemiology and appropriate antimicrobial therapy of complicated urinary tract infections in Asia-Pacific region. J Infect. 2011; 63(2):114-23.
21. Ishikawa K., Matsumoto T., Yasuda M., Uehara S., Muratani T., Yagisawa M., Sato J., Niki Y., Totsuka K.,
Sunakawa K., Hanaki H., Hattorf R., Terada M., Kozuki T., Maruo A., Morita K., Ogasawara K., Taka-hashi Y., Matsuda K., Hirose T., Miyao N., Hayashi T., Takeyama K., Kiyota H., Tomita M., Yusu H., Koi-de H., Kimura S., Yanaoka M., Sato H., Ito T., Deguchi T., Fujimoto Y., Komeda H., Asano Y., Takahashi Y., Ishihara S., Arakawa S., Nakano Y., Tanaka K., Fujisawa M., Matsui T., Fujii A., Yama-moto S., Nojima M., Higuchi Y., Ueda Y., Kanamaru S., Monden K., Tsushima T., Seno Y., Tsugawa M., Takenaka T., Hamasuna R., Fujimoto N., Sho T., Takahashi K., Inatomi H., Takahashi N., Ikei Y., Hayami H., Yamane T., Nakagawa M., Kariya S., Arima T. The nationwide study of bacterial pathogens associated with urinary tract infections conducted by the Japanese Society of Chemotherapy. J Infect Chemother. 2011; 17(1):126-38.
22. Livermore D. M., Woodford N. The beta-lactamase threat in Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter. Trends Microbiol. 2006; 14(9):413-20.
23. Ena J., Arjona F., Martinez-Peinado C., et al. Epidemiology of urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Urology 2006; 68(6):1169-74.
24. Karlowsky J. A., Hoban D.J., Decorby M. R., Laing N. M., Zhanel G. G. Fluoroquinolone-resistant urinary isolates of Escherichia coli from outpatients are frequently multi-drug resistant: results from the North American Urinary Tract Collaborative Alliance-Quinolone Resistance study. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(6):2251-4.
25. Wagenlehner F. M., Pilatz A., Weidner W. Urosepsis — from the view of the urologist. Int J Antimicrob Agents 2011; 38S:51-57.
26. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Updated risk assessment on the spread of New Delhi metallo-beta-lactamase and its variants within Europe. ECDC Web site. http://ecdc.europa.eu/en/ publications/Publications/1111_TER_Risk-assesment-NDM.pdf.
27. Wagenlehner F. M., Bartoletti R., Cek M., Grabe M., Kahlmeter G., Pickard R., Bjerklund-Johansen T. E. Antibiotic stewardship: a call for action by the urologic community. Eur Urol 2013; 63(3):358-60.
