CC BY
245
Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011)
И.С. Палагин1, М.В. Сухорукова1, А.В. Дехнич1, М.В. Эйдельштейн1, А.Н. Шевелев1, А.В. Гринев2, Т.С. Перепанова3, Р.С. Козлов1, исследовательская группа «ДАРМИС»*
1 НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия
2 ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия
3 ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России, Москва, Россия
* Исследовательская группа «ДАРМИС»
(Е.Д. Агапова1, А.С. Анкирская2, И.Р. Валиуллина3, О.П. Галеева4, Л.В. Гудкова5, Д.В. Гуменецкий6, А.В. Жестков7, М.И. Коган8, Л.В. Козлова9, И.В. Малев10, Е.Н. Москвитина11, И.Г. Мултых12, Т.Л. Настаушева13, И.Г. Никольская14, Э.А. Ортенберг15, О.В. Полухина16, С.М. Розанова17, А.М. Савичева,18 А.И. Сафина19, С.В. Скальский20, О.В. Татаринова21, Б.В. Трапезникова22, С.Г. Хасанова23)
1ГУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница», Иркутск, Россия
2ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
3ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Миниздрава республики Татарстан, Казань, Россия
4ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Миниздрава республики Татарстан, Казань, Россия
5ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница», Томск, Россия
6МБУЗ «Городская клиническая больница №6», Челябинск, Россия
7ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия 8ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия 9ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, Смоленск, Россия 10ОГБУЗ «Поликлиника №3», Смоленск, Россия
11ФГБУЗ «Клиническая больница №81» Федерального медико-биологического агентства, Северск, Россия 12ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Миниздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия
13ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия 14Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, Москва, Россия
15ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России, Тюмень, Россия
16 ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
17 МБУ «Клинико-диагностический центр», Екатеринбург, Россия
18 ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия 19ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань, Россия 20ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России, Омск, Россия
21ГБУ Республики Саха «Республиканская больница №2 - Центр экстренной медицинской помощи», Якутск, Россия 22БУ Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут, Россия 23ГБУЗ «Городская клиническая больница №21» Республики Башкортостан, Уфа, Россия
Контактный адрес:
Иван Сергеевич Палагин
Эл. почта: [email protected]
Цель. Изучить этиологическую структуру и чувствительность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей (ИМП) в России в отдельных субпопуляциях пациентов к клинически используемым для лечения ИМП антимикробным препаратам.
Материал и методы. В рамках проспективного эпидемиологического исследования «ДАРМИС», проводимого в 2010-2011 гг. в 26 центрах в 18 городах России, были проанализированы 903 штамма, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внеболь-ничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией.
Результаты. Среди изолятов, полученных во всех субпопуляциях пациентов, доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 85,4%, в том числе E. coli была возбудителем внебольничных ИМП у 65,1% пациентов. Из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении всех E. coli обладали фосфо-мицин (98,3%), нитрофурантоин (97,8%) и цеф-тибутен (93,4%). Также высокую активность продемонстрировал фуразидин. В отношении всех
Objectives. To investigate etiology and susceptibility of pathogens causing community-acquired urinary tract infections (UTIs) in different regions of Russia in various patients' subsets to the most clinically used antimicrobials.
Material and Methods. A total of 903 uropathogens isolated from urine samples of children and adults of all age groups with acute (and recurrence of chronic) community-acquired UTIs, including pregnant women with asymptomatic bacteriuria were collected in 26 centers of 18 cities in Russia during 2010-2011 and included in the «DARMIS» study.
Results. Among the identified microorganisms the most prevalent uropathogens were Enterobacteriaceae spp. (85.4%) and E. coli (65.1%). The most active oral drugs against E. coli were fosfomycin (98.3%), nitrofurantoin (97.8%) and ceftibuten (93.4%). Furazidin also demonstrated a high rate of activity against E. coli strains. Out
представителей семейства Enterobacteriaceae наибольшей активностью (для более 90% штаммов) среди пероральных препаратов обладал только фосфомицин (91,8%); нитрофурантоин и цефтибутен были активны в отношении 85,6 и 89,5% штаммов соответственно. Из парентеральных препаратов наибольшей активностью в отношении всех E. coli обладали меропенем и имипенем (устойчивых к ним штаммов выделено не было), также высокой in vitro активностью обладали эртапенем (99,8%), амикацин (97,9%), пиперациллин/тазобактам (93,0%), гентами-цин (90,1%) и цефалоспорины III-IV поколения. В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наиболее активными были карбапенемы.
Выводы. Полученные в ходе исследования «ДАРМИС» данные по антибиотикорезистентно-сти уропатогенов позволяют оценить возможности для применения антимикробных препаратов в эмпирической терапии внебольничных ИМП в России.
Ключевые слова: инфекции мочевых путей, уропатогены, антибиотикорезистентность, эмпирическая терапия.
of oral antibiotics only fosfomycin was active against more than 90% of all Enterobacteriaceae spp. strains (91.8%), whereas nitrofurantoin and ceftibuten demonstrated activity against 85.6% and 89.5% of strains respectively. Out of parenteral drugs the most active against E. coli were meropenem and imipenem with totally no resistant strains observed. Also high in vitro activity demonstrated ertapenem (99.8%), amikacin (97.9%), piperacillin/tazo-bactam (93.0%), gentamicin (90.1%) and III-IV generation cephalosporins. Carbapenems were the most active parenteral antimicrobials against all Enterobacteriaceae spp. strains as well.
Conclusions. Susceptibility results shown in «DARMIS» study enable the evaluation of appropriate antimicrobial choice for empirical treatment of community-acquired UTI in Russia.
Key words: urinary tract infections, uropathogens, antibiotic resistance, empiric therapy.
Current State of Antibiotic Resistance of Pathogens Causing Community-Acquired Urinary Tract Infections in Russia: «DARMIS» Study (2010-2011)
I.S. Palagin1, M.V. Sukhorukova1, A.V. Dekhnich1, M.V. Edelstein1, A.N. Shevelev1, A.V. Grinyov2, T.S. Perepanova3, R.S. Kozlov1, «DARMIS» Study Group
1 Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
2 Smolensk State Medical Academy, Smolensk, Russia
3 Institute of Urology, Moscow, Russia
Введение вые эпидемиологические исследования историче-
ски проводились при участии НИИ антимикробной химиотерапии и Научно-методического центра по мониторингу антибиотикорезистентности (табл. 1). Однако последнее из них было выполнено достаточно давно, что создало предпосылки для исследования «ДАРМИС» с целью реализации программы преемственного мониторинга устойчивости уропатогенов по всей территории России у различных категорий пациентов и для сравнения данных по резистентности в динамике.
Материал и методы
В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов - «ДАРМИС» (2010-2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов из 26 центров (поликлиник и стационаров) 18 городов России (Воронеж, Екатеринбург, Иркутск, Казань, Краснодар, Москва, Омск, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург, Северск, Смоленск, Сургут, Томск, Тюмень, Уфа, Челябинск, Якутск). В исследование включались штаммы, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской Урологической Ассоциации (EAU) (табл. 2).
Клиническим материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета половых органов, либо моча, собранная катетером. Бактериологическое исследование клинического материала проводилось количественным методом
Таблица 1. Перечень исследований структуры возбудителей ИМП и их чувствительности к антибиотикам, проведенных в России
Основным моментом терапии внебольничных инфекций мочевых путей (ИМП) является назначение антимикробных препаратов (АМП), выбор которых в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически. Очевидно, что для успешного выбора препарата прежде всего необходимо знание структуры возбудителей. И вполне логично, что, в связи с широкой распространенностью ИМП у пациентов всех возрастных групп, их этиология достаточно хорошо изучена. Как правило, внеболь-ничные ИМП - это моноинфекции, вызванными эндогенной микрофлорой, среди которой доминирует Escherichia coli. По данным многочисленных исследований, она является этиологическим фактором приблизительно в 70-95% случаев. Остальные возбудители (другие энтеробактерии, Staphylococcus saprophyticus, энтерококки, Pseudomonas aeruginosa) встречаются значительно реже [1-6].
Однако одних данных о преобладающем возбудителе недостаточно. Обязательной составляющей рационального выбора АМП является необходимость учета резистентности уропатогенов и возможности ее изменения со временем. Во многих странах, в том числе и в России, в последние годы отмечается тенденция к снижению чувствительности возбудителей ИМП к различным антибиотикам, отчего увеличивается риск неэффективности проводимого лечения. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антибиотику в регионе составляет более 10-20%, то это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [7].
В связи с этим меняющаяся картина чувствительности уропатогенов во всем мире изучается постоянно. В нашей стране подобные многоцентро-
Название исследования Период сбора данных, годы Категории пациентов
UTIAP-1, UTIAP-2
(n=456) [8] 1998-2001 Неосложненные и осложненные внебольничные ИМП у взрослых
UTIAP-3
(n=857) [9,10] 2004-2005 Неосложненные и осложненные внебольничные ИМП у взрослых
АРМИД
(n=635) [11] 2000-2001 Внебольничные ИМП у детей
АРИМБ
(n=190) [12] 2002 Внебольничные ИМП у беременных
ARESC Неосложненные внебольничные ИМП
(n=416)* [13] 2005-2006 у беременных и небеременных
ДАРМИС Неосложненные и осложненные внебольничные ИМП у взрослых,
(n=903)* 2010-2011 беременных и детей
Примечание. * - штаммы, собранные в России
Таблица 2. Критерии диагностически значимых показателей бактериурии при культуральном исследовании мочи согласно рекомендациям EAU [14]
Нозологические формы ИМП Показатели бактериурии
Острый неосложненный цистит у женщин >103 КОЕ/мл
Острый неосложненный пиелонефрит >104 КОЕ/мл
Осложненные ИМП >105 КОЕ/мл у женщин
>104 КОЕ/мл у мужчин или в моче,
полученной с помощью катетера у женщин
Рецидивирующие / хронические ИМП <103 КОЕ/мл
ИМП у детей >104 КОЕ/мл при наличии клинических симптомов ИМП
>105 КОЕ/мл при отсутствии клинических симптомов ИМП
Бессимптомная бактериурия >10 лейкоцитов/мкл
>105 КОЕ/мл в 2 последовательных образцах мочи,
взятых с интервалом >24 ч
Примечание. * КОЕ - колониеобразующая единица
в локальных микробиологических лабораториях центров-участников исследования. При выделении более одного микроорганизма из одного образца мочи, ситуация расценивалась как контаминация образца мочи, а пациент из исследования исключался. Выделенные штаммы с заполненными индивидуальными регистрационными картами отправляли на транспортных средах в микробиологическую лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, где все полученные изоляты были повторно идентифицированы при помощи метода время-пролетной масс-спектрометрии. Контаминированные или нежизнеспособные штаммы из исследования исключались.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) антибиотиков для каждого микроорганизма определялась методом разведения в агаре Мюллера-Хинтон (BBL, США) и оценивалась в соответствии с текущими рекомендациями EUCAST [15]. Однако, в связи с тем, что методология определения показателей МПК у EUCAST не всегда совпадает с методологией у CLSI [16] и МУК 4.2.1890 04 [17], а отдельные лаборатории могут использовать разные критерии интерпретации чувствительности, то полученные результаты для сравнения приводятся по всем вышеуказанным рекомендациям (табл. 3). Отдельно стоит обратить внимание на отсутствие в рекомендациях EUCAST критериев чувствительности для цефоперазона, а также фиксированные значения концентраций ингибиторов /З-лактамаз при определении чувствительности к ингибиторозащищен-ным пенициллинам. Также во всех вышеуказанных рекомендациях в настоящее время отсутствуют критерии оценки чувствительности к фуразидину. При этом не совсем корректно использовать критерии чувствительности нитрофурантоина и экстра-
полировать получаемые результаты на другие препараты нитрофуранового ряда. В связи с этим, для последующего сравнения полученных результатов с уже опубликованными данными в качестве ориентировочных критериев чувствительности штаммов семейства Enterobacteriaceae для фуразидина были использованы критерии, применявшиеся ранее в одной из работ, опубликованной в РФ [18]: чувствительные (Ч) <16 мг/л, умеренно резистентные (У/Р) - 32 мг/л, резистентные (Р) >64 мг/л.
Продукцию ß-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у исследованных штаммов определяли, основываясь на снижении МПК цефотаксима, цеф-тазидима или цефепима в присутствии клавула-новой кислоты (4 мг/л) не менее чем в 4 раза, а также с помощью метода двойных дисков [16]. Все штаммы, продуцирующие БЛРС, рассматривались как резистентные к оксииминоцефалоспоринам при использовании интерпретационных критериев МУК 4.2.1890.04. В случае использования критериев EUCAST 2012 и CLSI 2012, наличие БЛРС не принималось во внимание, исходя из результатов определения категории чувствительности штаммов.
В разделе «Результаты исследования» по умолчанию данные о доле резистентных штаммов представлены в соответствии с критериями EUCAST, если не указано дополнительно. Поскольку в статье используются текущие критерии интерпретации чувствительности, то отдельные результаты могут несколько отличаться от результатов определения чувствительности в предыдущих публикациях.
Внутренний контроль качества определения чувствительности осуществлялся с использованием контрольных штаммов E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212, тестированных параллельно с клиническими микроорганизмами.
Таблица 3. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности представителей Е^егоЬа^епасеае по показателям МПК (в мг/л)
EUCAST 2012 CLSI 2012 МУК 4.2.1890.04
Антибиотик Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р>
Аминопенициллины
Ампициллин 8 8 8 32 8 32
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 8 8 НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) НП НП 8 32 8 32
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 8 8 НП НП НП НП
Пиперациллин 8 16 16 128 - -
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 16 16 128 - -
Цефалоспорины
Цефотаксим 1 2 1 4 8 64
Цефоперазон - - 16 64 16 64
Цефоперазон/сульбактам (1:1) - - - - - -
Цефтазидим 1 4 4 16 8 32
Цефиксим 1* 1* 1 4 1 4
Цефтибутен 1 1 8 32 8 32
Цефепим 1 4 Карбапенемы 8 32 8 32
Имипенем 2 8 1 4 4 16
Меропенем 2 8 1 4 4 16
Эртапенем 0,5 1 0,5 2 2 8
Аминогликозиды
Амикацин 8 16 16 64 16 64
Гентамицин 2 4 4 16 4 16
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота - - 16 32 16 32
Ципрофлоксацин 0,5 1 1 4 1 4
Левофлоксацин 1 2 Другие 2 8 2 8
Ко-тримоксазол 2 4 2 4 2 4
Нитрофурантоин 64* 64* 32 128 32 128
Фосфомицин 32* 32* 64 256 64 256
Фуразидин** - - - - - -
Примечание. НП - критерии не применимы; * - критерии предложены только для неосложненных ИМП; ** - в обсуждении результаты интерпретированы с использованием критериев работы, опубликованной в РФ [18].
Результаты исследования
Все 903 штамма, собранные в ходе исследования «ДАРМИС», были распределены по группам в зависимости от субпопуляции пациентов, от которых они были получены (233 штамма в субпопуляции детей и подростков до 18 лет, 152 штамма в субпопуляции беременных и 518 штаммов в субпопуляции взрослых).
Взрослые пациенты
Из полученных 518 штаммов уропатогенов в субпопуляции взрослых 429 штаммов (82,8%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (17,2%) от пациентов мужского пола. Средний возраст женщин составил 46,3 ± 19,4 лет, мужчин -51,0 ± 19,6 лет. Общая доля представителей семейства Е^егоЬа^епасеае составила 80,5% (рис. 1),
Таблица 4. Чувствительность штаммов ЕпЬегоЬасЬепасеае, выделенных от взрослых пациентов с внебольничными ИМП в России в 2010 2011 гг. (п=417)
Антибиотики МПК90, мг/л Диапазон МПК, мг/л ЕиСАЗТ 2012 СЬ81 2012 МУК 4.2.1890 04
Ч,% У/Р,% Р,% ч,% У/Р,% Р,% Ч, % У/Р,% Р, %
Аминопенициллины
Ампициллин 256 0,5-256 45,4 - 54,6 45,3 2,4 52,3 45,3 2,4 52,3
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 0,25-256 56,1 - 43,9 НП НП НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 1-256 НП НП НП 65,7 19,9 14,4 65,7 19,9 14,4
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 0,25-256 56,4 - 43,6 НП НП НП НП НП НП
Пиперациллин 128 0,25-128 52,3 3,6 44,1 55,9 6,2 37,9 НП НП НП
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 16 0,25-128 89,9 3,9 6,2 93,7 5,6 0,7 НП НП НП
Цефалоспорины*
Цефотаксим 64 0,06-256 85,9 0,7 13,4 85,9 0,7 13,4 89,2 0,7 10,1
Цефоперазон 128 0,06-256 НП НП НП 86,3 2,2 11,5 86,3 2,2 11,5
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 8 0,06-128 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Цефтазидим 16 0,06-256 86,6 2,2 11,2 88,7 0,5 10,8 89,2 1,7 9,1
Цефиксим 32 0,06-32 82,1 - 17,9 82,0 2,4 15,6 82,0 2,4 15,6
Цефтибутен 2 0,06-256 88,5 - 11,5 92,0 1,0 7,0 92,0 1,0 7,0
Цефепим 8 0,06-256 88,2 1,7 10,1 90,6 1,0 8,4 90,6 1,0 8,4
Карбапенемы
Имипенем 0,06 0,06-2 100 - - 99,8 0,2 - 100 - -
Меропенем 0,13 0,03-1 100 - - 100 - - 100 - -
Эртапенем 0,06 0,03-4 97,8 1,2 1,0 97,8 1,2 1,0 99,8 0,2 -
х
п
3
Аминогликозиды
Амикацин Гентамицин
Хинолоны и фторхинолоны
4
64
0,5-512 0,13-256
95,4 85,2
3,4 0,7
1,2 14,1
98.8
85.9
0,2 1,9
1,0 12,2
98.8
85.9
0,2 1,9
1,0 12,2
Налидиксовая кислота 512 1- 512 НП НП НП 73,9 - 26,1 73,9 - 26,1
Ципрофлоксацин 64 0,03 -128 77,7 0,2 22,1 77,9 0,3 21,8 77,9 0,3 21,8
Левофлоксацин 16 0,03 -128 77,9 0,5 21,6 78,4 0,7 20,9 78,4 0,7 20,9
Другие
Ко-тримоксазол 128 0,13 -256 71,9 1,2 26,9 71,9 - 28,1 71,9 - 28,1
Нитрофурантоин 128 2- 512 86,4 - 13,6 80,1 6,2 13,7 80,1 6,2 13,7
Фосфомицин 32 0,5- -512 92,1 - 7,9 94,5 2,2 3,3 94,5 2,2 3,3
Фуразидин** 32 1- 256 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
о\
5
х
Примечание. * частота продукции БЛРС - 12,7%; ** Ч - 87,8%; У/Р - 3,6%; Р - 8,6%
Ко
со сл
Л
Л
\о ох " . С сч
ю" —1 к о" сч"
о ^
Я »
с
к и к
н О К чо К н
К <
С сч с С С Ш сп щ щ щ
го
С К
с с с с
сч щ ^ щ щ щ
•ч. с ^ с с с
СО ин 00 1-н 1-н и-1 |_Ц ^ |_Ц |_Ц |_Ц
С М с
к сп к
^ С сч ^ Сч" Щ -тн сч" о"
^ с
.
сп
го о о" о"
00 "
го" сп оо" .
сч ■н ■н СЧ
V 00 о о"
го сп о" о"
Ю «5 С сч" о" Щ
го " Ю О о о о " СП ю го 00
го" СП 00 СП СП О о о . СП СП о" СП " . СП . о" 00 сч" . . 1П СП оо" СП
г- С С «5 ^
сч Щ II Щ ю го
С ^ С ^ ^ го" нгн оо нгн г--" (о" 1Л ^ со ^ ю ^
1 о
го"
оо оо"
С К
С К
" о"
го о"
" о"
00 " .
СП го" СП оо"
сч ■н ■н сч
V 00 о о"
го о о" о"
го сп о" о"
Ю «5 С сч" о" Щ
сч сч С го " ю О о . о " " СП ю го . 00
т—1 о" К го" О о СП СП о" СП о" сч" 1П оо"
СП СП СП 00 СП СП СП СП СП . . 00 . СП СП
со С С со Д Д ш
го о"
о с ю 00 "
о" к о" СП
■н сч ■н сч
с " С С сч сч " 10 " с " СП с
к го" К к сч" о" о" к о" о" к
го с СП сч " го сч С с ^ ю о о сч С СП СП го сч ю С \о о\
го" оо" СП го" т—1 —1 сч" сч" о о СП оо" СП СП СП сч" оо" оо"
ю ю ю ю СП СП СП 00 СП СП СП СП 00 . . . СП СП СЧ
ю ш ю
ю ю сч ^ ^
"
т сч
о «5 ^
Ю Ю
о
О 00 ю сч оо сч ^
" ю " ю " " ю сч го " ю " ю ю о" сч сч " ю сч 00 сч " " ю " сч 00
сч сч сч сч сч " го сч т—1 сч ю ш ю о" сч
" " " " " " о го го о ю ю ш го го го сч
о о" о о" сз о" о о" о о" о о" о о" о" о о" о" о" сч о" о о" о о" о" сч
^ 2 о
ю сч о"
ю о го
ООО
о" о" о"
сч о го ^
00 сч
СЧ ^ 00 сч
Л
к
К Ч Ч К Я К К си К О К К
к к л л
л
ч ч .
^ ^ и
щ и сз
Л Л \о
Ч Ч Л
и и
к к ч ч к я к
о
и и о о
ч
^ л н * 3 к
и к
л а
ЧО о
о к
эт о
л н О ч
К К я к л си
ч ч ч ч
к к
я я
л л
а а
си си
к к
к к
Л н и
Л ЧО Л
ч
< < < < с с
КК „
о о § Е
со сп Н ^ ^
СЗ СЗ И £ Н ^
& & ^ к ^ §
» « Й й ^ з
К К Л й к к
О О н К н си
Г*I . Г*I . Г*I . Г*I . Г*I . Г*I .
I I 1 1 1 1 1 1
(U<U<U<U<U<U
^^^ ^ ^ ^
си
к
си
к
Л
ЧО &
Л
Л
ч к
эт о и к
ч ^
о к к
к ^
к
си
к
Л
н &
го
§ Э
£ I
И Л
§ ¡5
3 си
< [-1
Л
к о ч о к к
X &
о н
к
3 к о
4 о к к X
к к я
Л о и о ч
Е м
К <и
а ч
ч
к
ч к
о о
3 Й к *
У з В И
° £ * 1
§ & § £
а а & ¡3
н |ч О й
.. _ а
о к о ^
^ К ©
©
Рис. 1. Структура возбудителей внебольничных ИМП, выделенных у взрослых в России в 2010-2011 гг. (n=518) (в %)
Примечание. * - S. agalactiae - 1,7%, Acinetobacter spp. - 0,8%, Candida spp. - 0,6%, E. faecium - 0,4%, S. maltophilia - 0,2%.
при этом Escherichia coli являлась возбудителем ИМП у 63,5% пациентов, что свидетельствовало о несколько меньшем удельном весе E. coli в этиологической структуре внебольничных ИМП, чем это считалось ранее. Стоит отметить, что частота выделения E. coli у пациентов с неосложненными ИМП была несколько выше, чем у пациентов с осложненными (65,8% по сравнению с 61,3%). Помимо этого было выявлено некоторое увеличение доли K. pneumoniae и P. aeruginosa в структуре возбудителей осложненных ИМП по сравнению с неосложненными формами (от 7,7 до 10,3% и от 2,0 до 4,3% соответственно). Частота выделения других возбудителей (Enterococcus spp, Proteus mirabilis, Staphylococcus spp.) у пациентов с осложненными и неосложненными ИМП существенно не отличалась.
Анализируя долю различных нозологий, в субпопуляции взрослых наибольшую долю составили обострения хронического пиелонефрита - 43,3%, тогда как доли острого цистита, острого пиелонефрита и обострений рецидивирующего цистита составили 26,8%, 18,7 и 11,2% соответственно. Осложненные ИМП имели место у 54,4% пациентов, неосложненные - у 37,8%, в 7,8% случаев в индивидуальных регистрационных картах не было достаточно информации, чтобы отнести инфекции в ту или иную группу.
Вполне естественно, что в связи с доминированием E. mli и других энтеробактерий в этиологической структуре ИМП, наибольший практический интерес представляют прежде всего данные по суммарной устойчивости всех выделенных возбудителей семейства Enterobacteriaceae (табл. 4) и отдельно E. coli (табл. 5).
Как видно из результатов исследования, у взрослых имеется высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (46,6%), пипе-рациллину (42,2%), ингибиторозащищенным пени-
циллинам - ампициллину/сульбактаму (40,1%) и амоксициллину/клавуланату (41,7%), а также к триметоприму/сульфаметоксазолу (26,8%). Зарегистрирован относительно высокий уровень резистентности к фторхинолонам - ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%).
Продукция БЛРС как основной механизм устойчивости к оксииминоцефалоспоринам была выявлена у 12,7% штаммов семейства Enterobacteriaceae и у 8,5% штаммов E. coli. Все БЛРС-продуцирующие штаммы рассматривались как резистентные к любым оксииминоцефалоспоринам по критериям МУК. В то же время, по критериям EUCAST, чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 82,1-88,5% для штаммов семейства Enterobacteriaceae и 87,5-92,7% для штаммов E. coli.
Таким образом, часть штаммов E. coli продуцировали БЛРС, но формально были оценены как чувствительные к цефепиму (0,9%) и цефтибутену (1,2%).
Из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны (нитрофурантоин - 98,2%) и цефтибутен - 92,7% (см. выше данные по распространенности БЛРС). Среди вышеперечисленных препаратов активностью более 90% в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae обладал только фосфомицин (92,1%), а для цефти-бутена и нитрофурантоина этот показатель составил 88,5 и 86,4% соответственно. Чувствительностью к цефиксиму обладали 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacteriaceae.
Из парентеральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали кар-бапенемы: к имипенему и меропенему не было выявлено устойчивых штаммов, эртапенем был активным в отношении 99,1% штаммов. Также высокую активность в отношении уропатогенной
Таблица 6. Чувствительность штаммов Е. coli, выделенных у взрослых пациентов с осложненными и неосложненными внебольничными ИМП в России в 2010 2011 гг.
Неосложненные ИМП (п= 129) Осложненные ИМП (и=173) Уровень р***
Антибиотики МПК„0, EUCAST CLSI МУК МПК1 EUCAST CLSI МУК .. (критерий
_мг/л_2012_2012 4.2.1890 04 мг/л_2012_2012 4.2.1890 04 Манна-Уитни U)
Аминопенициллины
Ампициллин 256 62,0 62,0 62,0 256 46,8 46,8 46,8 0,0197
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 64 64,3 НП НП 256 53,7 НП НП 0,1441
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 16 НП 72,8 72,8 32 НП 65,8 65,8 0,0959
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 68,2 НП НП 256 53,1 НП НП 0,0574
Пиперациллин 128 63,5 64,3 НП 128 50,8 52,6 НП 0,1343
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 95,3 98,4 НП 8 91,3 95.3 НП 0,9474
Цефалоспорины*
Цефотаксим 0,13 97,6 97,6 98,4 256 86,1 86,1 89,0 0,0828
Цефоперазон 4 НП 96,1 96,1 256 НП 84,9 84,9 0,0094
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 2 НП НП НП 4 НП НП НП 0,0174
Цефтазидим 0,5 96,8 97,6 97,6 16 86,1 89,0 89,0 0,0006
Цефиксим 1 94,5 94,5 94,5 32 81,5 81,5 81,5 0,0002
Цефтибутен 1 98,4 99,2 99,2 8 87,8 91,3 91,3 0,6066
Цефепим 0,13 96,8 98,4 98,4 8 89,0 90,7 90,7 0,0194
Карбапенемы
Имипенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 0,6675
Меропенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 0,3236
Эртапенем 0,03 100 100 100 0,03 98,3 99,4 100 0,2827
Аминогликозиды
Амикацин 4 100 100 100 4 97,6 99,4 99,4 0,7649
Гентамицин 8 89,1 89,9 89,9 32 88,4 89,0 89,0 0,9299
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 512 НП 85,2 85,2 512 НП 68,7 68,7 0,0328
Ципрофлоксацин 8 89,1 89,1 89,1 64 72,2 72,2 72,2 0,0108
Левофлоксацин 4 89,1 89,1 89,1 16 72,2 72,8 72,8 0,0226
Другие
Ко-тримоксазол 128 78,2 78,2 78,2 128 67,6 67,6 67,6 0,0585
Нитрофурантоин 32 99,2 98,4 98,4 32 97,1 93,0 93,0 0,2948
Фосфомицин 8 98,4 98,4 98,4 8 98,2 98,8 98,8 0,8788
Фуразидин** 2 НП НП НП 4 НП НП НП 0,2631
Примечание. * частота продукции БЛРС при ИМП: неосложнеиных - 2,3% / осложненных - 13,9%; ** неосложненные - Ч - 99,2%; У/Р - 0,8%; осложненных -4-93,1%; Р - 6,9%; *** статистическая разница оценивалась между группами осложненных и неосложнеиных ИМП.
Рис. 2. Структура возбудителей внебольничных ИМП, выделенных у детей и подростков до 18 лет в России в 2010-2011 гг. (n=233) (в %) * Acinetobacter spp. - 0,5%; E. faecium - 0,4%;
** K. oxytoca - 1,8%; E. cloacae - 1,3%; P. vulgaris - 1,3%; C. farmeri - 0,4%; S. marcescens - 0,4%; R. ornithinolytica - 0,4%;
кишечной палочки продемонстрировали амика-цин (98,2%) и пиперациллин/тазобактам (93,3%). Чувствительностью к гентамицину обладали 89,4% штаммов E. coli и 85,2% всех штаммов семейства Enterobacteriaceae.
В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наиболее активными оказались карбапенемы. Чувствительными к пипера-циллину/тазобактаму и амикацину были 89,9 и 95,4% штаммов соответственно. В целом, для всех антибиотиков показатели резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей резистентности для штаммов E. coli и составили: для ампициллина - 54,6%, для пиперациллина - 44,1%, для ампициллина/сульбактама - 43,6%, для амокси-циллина/клавуланата - 43,9%, для триметоприма/ сульфаметоксазола - 26,9%, для ципрофлоксацина и левофлоксацина - 22,1 и 21,6% соответственно.
Обращает на себя внимание, что при интерпретировании результатов по критериям CLSI и МУК 4.2.1890 04 процент чувствительных к амоксицил-лину/клавуланату штаммов E. coli был несколько выше, чем при использовании критериев EUCAST (68,9% по сравнению с 58,3%). При этом разница в проценте резистентных штаммов E. coli была еще более значительной (9,2% по критериям CLSI и МУК 4.2.1890 04 и 41,7% согласно критериям EUCAST).
Предполагая, что данные по чувствительности уропатогенов, выделенных у взрослых при осложненных и неосложненных внебольничных ИМП, могут отличаться, они были проанализированы отдельно (табл. 6).
Для всех антибиотиков, за исключением имипе-нема и меропенема, к которым устойчивых штаммов выделено не было, чувствительность E. coli, выделенных у взрослых с осложненными ИМП, была ниже таковой для неосложненных ИМП. Так,
чувствительными к ампициллину при осложненных и неосложненных ИМП были 46,8 и 62% штаммов соответственно. Чувствительность к амокси-циллину/клавуланату и ампициллину/сульбакта-му также была ниже в группе пациентов с осложненными ИМП: 53,7% в сравнении с 64,3% и 53,1% в сравнении с 68,2%. К ципрофлоксацину и левоф-локсацину чувствительны при неосложненных ИМП оказались по 89,1% штаммов E. coli, в то время как при осложненных ИМП эта доля была значительно ниже -72,2%. Доля БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli составила 13,9% при осложненных ИМП и 2,3% при неосложненных ИМП. К нитро-фурантоину сохраняли чувствительность 97,1% и 99,2% штаммов E. coli при осложненных и неослож-ненных ИМП соответственно. Практически одинаково высокую активность в отношении изолятов, полученных при осложненных и неосложненных ИМП, помимо карбапенемов, продемонстрировали также фосфомицин, амикацин и пиперациллин/ тазобактам. Снижение уровня чувствительности в группе осложненных ИМП по сравнению с неос-ложненными ИМП было статистически достоверно (р<0,05) для ампициллина, всех фторхинолонов и всех цефалоспоринов, кроме цефтибутена.
Дети и подростки до 18 лет
В субполяции детей и подростков до 18 лет было собрано 233 штамма уропатогенов, из которых 175 (75,1%) было выделено от больных женского пола и 58 (24,9%) от больных мужского пола. Средний возраст девочек составил 8,5 ± 5,0 лет, мальчиков - 4,4±5,4 лет. В этой категории пациентов общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae и частота выделения E. coli были несколько выше, чем в среднем в субпопуляции взрослых. Эти показатели составили 94,0 и 68,2% соответственно (рис. 2).
о о
СП 00
сч
Л
Л
о
сч
00 и О
Л
Л
Л
Л
о
сч
Н
00 <
О Р м
о ^ й ^
КС
с
к и К н О К чо К н
К <
с с с с
00 нгн ю ■
К К К
^ С ю 2 к ю
О О Г--сп" (£>" го"
С
к
а с
с с с с
ОТ м Г^ 1—1—1 1—1—1 1—1—1 ^ 1_Ц ^ 1_Ц 1_Ц 1_Ц
о С
к
Ю оо д 00" Ю ич 00 00 нч
сп ю со -<-" о" сч"
ю ю о" о"
С
.
С ю С й
« С т ^ т о и т К I4" ^^ сч о"
(О О Г--
сТ о" го"
С С оо и
к 2 к го
Ю О С Ю Ю Г0 -гн о" -г-н" К о" о" сч"
ю о"
ю ю о" о"
го . С го ю
о" СП К СП
ю го го го
С ,оооо Щ сч" сч"
С С оо 2 К К Г-"
ю С С о о Щ Щ ю
го сч"
Спи Щ г-- ю
ю о"
С К
СП СП
о" о"
ю сч . сч го
сч сч ю ю ю ю ю
ю ю и и сч сч сч сч сч
ю сч сч ю ю .
сч сч о о . . . .
о" о" о" о" о" о . . . . . . .
. . . .
т т т сч оо сч сч 1 ' сч и
сч ю оо оо
о
о"
ю
сч и
о"
го го о о о о
го о ^ о о" о"
2 £ 1П ^
сч
сч го
о о и
го го о о о" о"
ю ю сч сч о" о"
Л
к к ч ч к я к к
си К О
к к
3
л л К к
л л ч ч
аЗ
. Н
^ ^ И
щ щ аз
Л Л ЧО
Ч Ч Л И И
Л Н
И Л ЧО
о
к к ч ч к я к
о
и и о о
< < < <
к к ч ч к
я я
Л Л & &
си си
к к к к с с
Л
к
к &
о к
о О
ч
Л
си
С
Л н и
Л ЧО Л
ч
си си
* к
к
2 н К ^ о чо ■" К
си К си К Л
ЧО &
л
л ч к
со О И
к
ч ^
о к к
| | I 1 1 1 1 1 1 1 1
<U<U<U<U<U<U<U
С С С С С С С
си К си К
О &
си
л к о ч о к к
X &
о н
к
3 к о
4 о к к
сч ю СЧ и
т- 00 С 2 - К
СП ю
сч" ю" ю" СП . . . г--" сч" ю" . и" го"
СП . СП . и и и СП . . СП СП СП . СП
. с с С сч СП ю ю .
СП к г--" к го" ю" ю" К сч" ю" ю" СП . . СП г--" сч" ю" т—1 го"
. . СП . . . СП . СП . . . СП СП . . СП СП СП . СП
ю о"
сч с С С сч . и ю . с . .
СП к сч" К К г--" ю" . . СП г--" к ю"
. . . . . . СП . . . . СП . . и и СП СП . . СП СП . . СП
. С К
т- оо С 2 - К
. С К
4 С К
ю сч сч
сч т—1 сч
ю
го сч ю
. .
ю сч СЧ и
сч сч го го
К Л н
2 го
к
§ * я § -
I X
к к
Щ си
< 1-ч
К К Я
л о и о ч
о &
к к я
л о и о ч
о т
Ч
к
к _ С Ч
к
ч к
0 о со н
Я К
У ^ § £
1 ф
& & -ё а
ч Н о а о к о ^ Ьй К © ©
к * к *
я 5 к &
о ^
Таблица 8. Чувствительность штаммов Е. coli, выделенных от детей и подростков до 18 лет с внебольничными ИМП в России в 2010 2011 гг. (п=159)
Антибиотики мпк90, мг/л Диапазон МПК, мг/л EUCAST 2012 CLSI 2012 МУК 4.2.1890 04
Ч, % У/Р, % р, % Ч, % У/Р, % р, % Ч, % У/Р, % р, %
Аминопенициллины
Ампициллин 256 2-256 61,6 - 38,4 61,6 1,9 36,5 61,6 1,9 36,5
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 1-256 67,9 - 32,1 НП НП НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 1-128 НП НП НП 75,4 14,5 10,1 75,4 14,5 10,1
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 1-256 69,1 - 30,9 НП НП НП НП НП НП
Пиперациллин 128 1-128 66,0 - 34,0 66,0 4,5 29,5 НП НП НП
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 0,5-128 96,2 1,3 2,5 97,4 1,9 0,7 НП НП НП
Цефалоспорины*
Цефотаксим 0,25 0,06-256 93,1 - 6,9 93,1 - 6,9 94,3 - 5,7
Цефоперазон 16 0,06-256 НП НП НП 92,4 - 7,6 92,4 - 7,6
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 4 0,06-64 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Цефтазидим 0,5 0,06-128 92,4 3,8 3,8 96,3 0,6 3,1 96,8 1,9 1,3
Цефиксим 1 0,06-32 91,8 - 8,2 91,8 0,6 7,5 91,8 0,6 7,5
Цефтибутен 1 0,06-256 96,2 - 3,8 98,7 - 1,3 98,7 - 1,3
Цефепим 0,5 0,06-256 93,7 0,6 5,7 95,0 2,5 2,5 95,0 2,5 2,5
Карбапенемы
Имипенем 0,06 0,06-0,13 100 - - 100 - - 100 - -
Меропенем 0,06 0,03-0,13 100 - - 100 - - 100 - -
Эртапенем 0,03 0,03-0,13 100 - - 100 - - 100 - -
Аминогликозиды
Амикацин 4 1-8 100 - - 100 - - 100 - -
Гентамицин 1 0,25-256 92,4 - 7,6 92,5 0,6 6,9 92,5 0,6 6,9
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 8 1-512 НП НП НП 92,5 - 7,5 92,5 - 7,5
Ципрофлоксацин 0,03 0,03-64 95,0 - 5,0 95,0 1,2 3,8 95,0 1,2 3,8
Левофлоксацин 0,06 0,03-16 95,5 0,6 3,9 96,2 - 3,8 96,2 - 3,8
Другие
Ко-тримоксазол 128 0,13-256 83,0 - 17,0 83,0 - 17,0 83,0 - 17,0
Нитрофурантоин 64 2-512 96,2 - 3,8 89,9 6,3 3,8 89,9 6,3 3,8
Фосфомицин 4 0,5-64 98,7 - 1,3 100 - - 100 - -
Фуразидин** 16 1-128 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Примечание. * частота продукции БЛРС - 6,3%; ** Ч - 94,3%; У/Р - 3,8%; Р - 1,9%.
Аналогично субпопуляции взрослых, частота выделения E. coli у детей с неосложненными ИМП была выше, чем у детей с осложненными (71,2% по сравнению с 65,1%). В структуре возбудителей осложненных ИМП были штаммы P. aeruginosa (2,3%), которых у детей с неослож-ненными ИМП выделено не было.
При анализе нозологических форм у детей и подростков до 18 лет наиболее часто встречался острый пиелонефрит - в 42,1% случаев, доля обострений хронического пиелонефрита, острого цистита и обострений рецидивирующего цистита составила 37,8, 12,4 и 7,7% соответственно. Осложненные ИМП имели место у 55,4% пациентов, неосложненные - у 28,3% пациентов, в 16,3% случаев в индивидуальных регистрационных картах не было достаточно информации, чтобы отнести инфекции в ту или иную группу.
Для этой субпопуляции пациентов полученные результаты суммарной устойчивости штаммов семейства Enterobacteriaceae и штаммов E. coli представлены в табл. 7 и табл. 8 соответственно.
В результате исследования «ДАРМИС» у детей и подростков до 18 лет также была отмечена высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (38,4%), пиперациллину (34,0%), ампициллину/сульбактаму (30,9%), амок-сициллину/клавуланату (32,1%) и триметоприму/ сульфаметоксазолу (17,0%), хотя в целом эти показатели были ниже, чем у взрослых. Уровень резистентности к фторхинолонам у детей составил 5,0 и 3,9% для ципрофлоксацина и левофлоксацина соответственно.
В субпопуляции детей и подростков до 18 лет продукция БЛРС у выделенных штаммов встречалась реже, чем в субпопуляции взрослых. Она составила 12,3% среди штаммов семейства Enterobacteriaceae и 6,3% среди штаммов E. coli. По критериям EUCAST чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 85,8-91,8% для штаммов семейства Enterobacteriaceae и 91,8-96,2% для штаммов E. coli.
Таким образом, часть штаммов E. coli продуцировали БЛРС, но формально были оценены как чувствительные к цефтибутену (2,5%).
Как и у взрослых, у детей и подростков до 18 лет из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,7%), нитрофурантоин (96,2%) и цефтибутен (96,2%) (см. выше данные по распространенности БЛРС). Эти показатели в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae составили 90,4, 85,0 и 91,8% соответственно.
Из парентеральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали карба-
пенемы и амикацин, к которым не было выявлено устойчивых штаммов. Также высокую активность в отношении уропатогенной кишечной палочки продемонстрировал пиперациллин/тазобактам - 96,2% чувствительных штаммов. Чувствительностью к цефиксиму обладали 91,8% штаммов E. coli и 85,8% представителей всего семейства Enterobacteriaceae. Для парентеральных цефалоспоринов III-IV поколения уровень чувствительности варьировал в диапазоне от 92,4 до 93,7% (см. выше данные по распространенности БЛРС). Чувствительностью к гентамицину обладали 92,4% штаммов E. coli и 88,6% от всех штаммов семейства Enterobacteriaceae.
В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наиболее активными оказались карбапенемы. Чувствительными к пипера-циллину/тазобактаму и амикацину были 92,6 и 97,7% штаммов соответственно. Как и в субпопуляции взрослых, в данной возрастной группе пациентов показатели резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей резистентности штаммов E. coli и составили: для ампициллина - 50,3%, для пиперациллина - 36,5%, для ампициллина/сульбактама - 39,3%, для амокси-циллина/клавуланата - 39,8%, для триметоприма/ сульфаметоксазола - 21,5%, для ципрофлоксацина - 7,3% и для левофлоксацина - 5,1% резистентных штаммов.
В субпопуляции детей и подростков до 18 лет также при интерпретировании результатов по критериям CLSI и МУК 4.2.1890 04 процент резистентных к амоксициллину/клавула-нату штаммов E. coli был заметно ниже, чем при использовании критериев EUCAST (10,1% по сравнению с 32,1%).
При анализе результатов определения чувствительности штаммов E. coli, выделенных у детей и подростков до 18 лет с осложненными и неослож-ненными ИМП (табл. 9), одинаково максимальную активность в обеих группах продемонстрировали карбапенемы и амикацин, к которым не было выделено резистентных штаммов. Одинаковую чувствительность в обеих группах показал амоксициллин/ клавуланат - 70,2%. Однако, если в субпопуляции взрослых почти для всех антибиотиков была характерна более высокая чувствительность E. coli при неосложненных ИМП, то в субпопуляции детей и подростков до 18 лет полученные результаты различались. Для фосфомицина и всех цефалоспо-ринов (за исключением цефтибутена) чувствительность штаммов E. coli при осложненных ИМП была ниже таковой при неосложненных ИМП. При этом для аминопенициллинов, ампициллина/сульбакта-ма, фторхинолонов, нитрофурантоина, гентамици-
Таблица 9. Чувствительность штаммов Е. coli, выделенных у детей и подростков до 18 лет с осложненными и неосложненными внебольничными ИМП в России в 2010 2011 гг. (в %)
Неосложненные ИМП (п= =47) Осложненные ИМП (п= =84) Уровень р*** (критерий Манна-Уитни U)
Антибиотики мпк90, мг/л EUCAST 2012 CLSI 2012 МУК 4.2.1890 04 мпк90, мг/л EUCAST 2012 CLSI 2012 МУК 4.2.1890 04
Аминопенициллины
Ампициллин 256 59,5 59,5 59,5 256 64,2 64,2 64,2 0,8067
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 70,2 НП НП 64 70,2 НП НП 0,7225
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 НП 76,5 76,5 16 НП 77,3 77,3 0,7315
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 70,2 НП НП 256 71,4 НП НП 0,9885
Пиперациллин 128 65,9 65,9 НП 128 67,8 67,8 НП 0,5877
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 8 91,4 95,7 НП 4 98,8 98,8 НП 0,2584
Цефалоспорины*
Цефотаксим 0,13 97,8 97,8 100 0,25 91,6 91,6 92,8 0,5359
Цефоперазон 8 НП 95,7 97,8 16 НП 91,6 91,6 0,8160
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 4 НП НП НП 2 НП НП НП 0,7533
Цефтазидим 0,5 97,8 97,8 97,8 0,5 90,4 95,2 96,4 0,4341
Цефиксим 1 93,6 93,6 93,6 1 91,6 91,6 91,6 0,1414
Цефтибутен 0,5 95,7 97,8 97,8 1 96,4 100 100 0,7279
Цефепим 0,25 97,8 100 100 0,25 92,8 92,8 92,8 0,8742
Карбапенемы
Имипенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 0,9102
Меропенем 0,06 100 100 100 0,06 100 100 100 0,7661
Эртапенем 0,03 100 100 100 0,03 100 100 100 0,9694
Аминогликозиды
Амикацин 4 100 100 100 4 100 100 100 0,1597
Гентамицин 1 93,6 93,6 93,6 1 94,0 94,0 94,0 0,5910
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 4 НП 93,6 93,6 4 НП 96,4 96,4 0,9636
Ципрофлоксацин 0,03 95,7 95,7 95,7 0,03 97,6 97,6 97,6 0,8761
Левофлоксацин 0,06 95,7 97,8 97,8 0,06 97,6 97,6 97,6 0,8855
Другие
Ко-тримоксазол 128 76,5 76,5 76,5 128 88,0 88,0 88,0 0,5327
Нитрофурантоин 64 91,4 85,1 85,1 32 98,8 91,6 91,6 0,5375
Фосфомицин 4 100 100 100 8 97,6 100 100 0,4160
Фуразидин** 32 НП НП НП 8 НП НП НП 0,6746
Примечание. * - частота продукции БЛРС при ИМП: Ч - 97,6%; У/Р - 1,2%; Р - 1,2%; *** - статистическая
неосложненных - 0,0% / осложненных - 8,3%; ** - неосложненных - Ч - 89,4%; У/Р -разница оценивалась между группами осложненных и неосложненных ИМП.
8,5%; Р - 2,1%; осложненных -
Рис. 3. Структура возбудителей внебольничных ИМП, выделенных у беременных в России в 2010-2011 гг. (n=152) (в %)
на и триметоприма/сульфаметоксазола ситуация была обратной (см. табл. 9).
Доля БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli при осложненных ИМП была 8,3%, в то время как при неосложненных ИМП у детей и подростков до 18 лет не было выявлено E. coli с продукцией БЛРС. Формальные показатели чувствительности к цефалоспоринам III-IV поколения составила 90,4-96,4% при осложненных ИМП и 93,6-97,8% при неосложненных ИМП. К нитрофурантоину сохраняли чувствительность 98,8 и 91,4% штаммов E. coli при осложненных и неосложненных ИМП соответственно. Практически одинаково высокую активность в отношении изолятов, полученных при осложненных и неосложненных ИМП, помимо карбапенемов, продемонстрировали также фосфомицин, амикацин и пиперациллин/тазобак-там. Различия в уровне чувствительности в группе осложненных ИМП по сравнению с неосложнен-ными ИМП у детей и подростков до 18 лет были статистически недостоверны (р>0,05).
Беременные
В субпопуляции беременных было собрано 152 штамма. Средний возраст пациенток в этой группе составил 28,1±5,8 лет со средней продолжительностью беременности 23,7±9,9 недель. Среди нозологических вариантов внебольничных ИМП доля бессимптомной бактериурии составила 47,4%, инфекций верхних отделов мочевых путей - 38,2%, а инфекций нижних отделов мочевых путей -14,4%. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae в структуре возбудителей вне-больничных ИМП в этой субпопуляции составила 88,8%, а доля E. coli - 65,8%. (рис. 3). Данные по чувствительности микроорганизмов к антибиотикам приведены в табл. 10 и 11.
Полученные данные свидетельствуют о довольно высокой частоте выделения штаммов E. coli, резистентных к аминопенициллинам и ингиби-торозащищенным пенициллинам: к ампициллину
- 48,0%, пиперациллину - 41,0%, амоксициллину/ клавуланату - 43,0%, ампициллину/сульбактаму
- 38,0%. Относительно высокий уровень резистентности отмечался к триметоприму/сульфаметокса-золу - 19,0%. Уровень резистентности к фторхи-нолонам (ципрофлоксацину и левофлоксацину) составил по 15%.
В субпопуляции беременных доля штаммов, продуцирующих БЛРС, среди штаммов E. coli была выше, чем среди штаммов семейства Enterobacteriaceae и составляла 16,0 и 14,8% соответственно. По критериям EUCAST чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 81,4-88,8% для штаммов семейства Enterobacteriaceae и 82,0-91,0% для штаммов E. coli. Таким образом, 7,0% штаммов E. coli, которые продуцировали БЛРС, формально были оценены как чувствительные к цефтибутену.
Из пероральных препаратов в субпопуляции беременных наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин, нитрофурантоин и цефтибутен - 97,0, 99,0 и 91,0% соответственно.
В субпопуляции беременных штаммов, устойчивых к карбапенемам, выделено не было. Высокую активность среди парентеральных препаратов в отношении уропатогенной кишечной палочки продемонстрировал амикацин - 94,0% чувствительных штаммов. К пиперациллину/тазобактаму чувствительными оказались 87,0% штаммов E. coli. Чувствительностью к гентамицину обладали 89,0% штаммов E. coli и 88,2% всех штаммов семейства Enterobacteriaceae.
Следует отметить, что в субпопуляции беременных среди возбудителей внебольничных ИМП были выявлены единичные штаммы семейства Enterobacteriaceae, устойчивые к карбапенемам. Таким образом, чувствительными к имипенему, меропенему и эртапенему были 99,3; 99,3 и 98,6% штаммов соответственно. В целом в субпопуляции беременных существенной разницы в показателях резистентности для штаммов всех представите-
Таблица 10. Чувствительность штаммов ЕпЬегоЬасЬепасеае, выделенных у беременных с внебольничными ИМП в России
в 2010 2011 гг. (п=135)
Антибиотики мпк90, мг/л Диапазон МПК, мг/л ЕиСАЗТ 2012 СЬ81 2012 МУК 4.2.1890 04
Ч,% У/Р,% р,% Ч,% У/Р,% Р,% Ч,% У/Р,% Р,%
Аминопенициллины
Ампициллин 256 1-256 42,9 - 57,1 42,9 3,0 54,1 42,9 3,0 54,1
Амоксициллин/клавуланат (2 мг/л) 256 0,5-256 58,6 - 41,4 НП НП НП НП НП НП
Амоксициллин/клавуланат (2:1) 32 1-128 НП НП НП 64,4 16,4 19,2 64,4 16,4 19,2
Ампициллин/сульбактам (4 мг/л) 256 1-256 63,7 - 36,3 НП НП НП НП НП НП
Пиперациллин 128 0,25-128 58,5 4,5 37,0 62,9 2,2 34,9 НП НП НП
Пиперациллин/тазобактам (4 мг/л) 32 0,25-128 86,6 2,3 11,1 88,8 4,5 6,7 НП НП НП
Цефалоспорины*
Цефотаксим 256 0,06-256 83,8 - 16,2 83,7 - 16,3 83,7 - 16,3
Цефоперазон 256 0,06-256 НП НП НП 78,6 2,2 19,2 78,6 2,2 19,2
Цефоперазон/сульбактам (1:1) 16 0,06-64 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Цефтазидим 4 0,06-256 84,4 6,0 9,6 90,4 0,7 8,9 91,1 0,7 8,2
Цефиксим 16 0,06-32 81,4 - 18,6 81,5 2,2 16,3 81,5 2,2 16,3
Цефтибутен 2 0,06-256 88,8 - 11,2 92,6 3,0 4,4 92,6 3,0 4,4
Цефепим 16 0,06-256 82,9 3,0 14,1 87,4 4,5 8,1 87,4 4,5 8,1
Карбапенемы
Имипенем 0,06 0,06-0,5 99,3 - 0,7 99,3 - 0,7 99,3 - 0,7
Меропенем 0,13 0,03-4 99,3 0,7 - 99,3 - 0,7 100 - -
Эртапенем 0,03 0,03-16 98,6 0,7 0,7 98,6 0,7 0,7 99,3 - 0,7
Аминогликозиды
Амикацин 8 0,5-512 92,5 2,3 5,2 94,8 - 5,2 94,8 - 5,2
Гентамицин 32 0,25-256 88,2 - 11,8 88,1 - 11,9 88,1 - 11,9
Хинолоны и фторхинолоны
Налидиксовая кислота 512 1-512 НП НП НП 81,5 - 18,5 81,5 - 18,5
Ципрофлоксацин 8 0,03-128 86,7 - 13,3 86,7 - 13,3 86,7 - 13,3
Левофлоксацин 8 0,03-16 86,7 - 13,3 86,6 3,0 10,4 86,6 3,0 10,4
Другие
Ко-тримоксазол 128 0,13-256 81,5 - 18,5 81,5 - 18,5 81,5 - 18,5
Нитрофурантоин 128 4-512 84,5 - 15,5 80,0 4,4 15,6 80,0 4,4 15,6
Фосфомицин 32 0,5-512 93,3 - 6,7 96,3 1,5 2,2 96,3 1,5 2,2
Фуразидин** 32 1-128 НП НП НП НП НП НП НП НП НП
Примечание. * частота продукции БЛРС - 14,8%; ** Ч - 88,1%; У/Р - 5,2%; Р - 6,7%
О ^
Я 3
л
л
л
с
к и К н о К чо К н
К <
С с с с
ьн Г"* I—|—I I—|—I I—|—I
1-й 1-Ц 1-Ц |_Ц
С С С С
^ сч
С С С С
СЧ ьн СО ин 1-Т-1 1-1-1
I—^—I С.0 |—1—| |—1—| |—1—|
С о о о
^ ^ Д 43" ^ со" [-"
О, С
Щ чЧ сч" Сч"
о о о
ю т—1 сч" ю т—1 СП
■н сч ■н ■н
о С о о, о о о о о о о о о
00 К со" сч" ю" о о о ио да" 00 ю" ио т—1 оо" 00
00 СП 00 СП 00 СП 00 00 00 00 СП СП
о,
® С ® £ К $
С ® ®
® С ® С ® ®
к ° " "
® С о о о о
тН Щ тЧ сч" Сч" 43"
®
С
СЧ 1-4 Ш 1-Ц
С
3- С
с к
® о
сч" сч"
С С ®
К Щ оо
®
о, с о, С С о о
сч" к сч К К сч" сч
ю ю ю 00 00 00 00 СП 00
о о 00 43
ю ю сч Ю
сч сч сч
сч сч
ю ю
о о ™ о оо ю ю й ю сч $
СЧ СЧ 1 ' СЧ н ^
СЧ
о 43 со
о 43 со
о о о о
о о
ю ю оо сч сч сч
о о г о о
® ® ®
® ® ®
ю со ю
с^ сч
®"
о со со
® о
сп"
СП 00
о
сч ю о
С К
С К
сч сч ^
ю
3 3
®" °
о о со
л К К
ч ч к я к к
си К О
к к
л К л
ч ^
т л Ч
и К
к ч ч к я к
о и о
Е- 3
Л
Я л
Ч н
^ и
т л
л чо
Ч л
И ч ^
о К
ч ч к я к к
и
Л ЧО
о
< < < <
к к
ч ч
к .
я я
Л Л
& &
си си
к к
к к
с с
Л
к
к &
о к
о О
ч
Л
си
И Л ЧО Л
ч ^
о
К
си К Л
ЧО &
л
л ч к
со О И
к
ч
[ч
о к к
М & Л К ^ §
£ ё ё И § х§ §
о о о н К н си
| | I 1 1 1 1 1 1 1 1
^ ^ ^ С? с? с? ^
к
щ я
к Щ о 5
Л н
^ £ 2 го
к я
& к
Я 3
И сч
Л
к о ч о к к
X &
о н
3
К о
4 о к к X
о о С К
^ С К
ио т—1 ю" т—1
■н сч ■н ■н
о о С К
® ® ® ® 00 С ®0 сч сч ® ио ® ® ® ® ® ® ® ио 00 ® ио ио ® ® 00
ю 00 00 СП 00 СП 00 СП 00 00 00 СП СП
С С С
К к 0^" 0^" ю" К ю" ио с^4
С К
С
к
®
ио ио
00 00 00 СП СП
й £ ^^ 00
со
(О
сч со
К
си 1-1
К К Я
л о И о ч
си К
[ч
^
Л
Ч
Е м
к ^
а
ч о со Л О
И о
к а н
о
К
к о
к ^ : ^ § "к л н ^
§ к
^ Л
н о & К О ^
К © ©
лей семейства Enterobacteriaceae и штаммов E. coli выявлено не было, за исключением ампициллина (48,0% резистентных штаммов E. coli и 57,1% резистентных штаммов семейства Enterobacteriaceae) и нитрофурантоина (1,0% резистентных штаммов E. coli и 15,5% резистентных штаммов семейства Enterobacteriaceae).
Обсуждение результатов
Для эффективной терапии ИМП необходимо учитывать фармакодинамические характеристики препаратов, а именно их концентрацию в очаге инфекции и тканевую концентрацию, тяжесть основного и сопутствующих заболеваний, возможные нежелательные побочные явления и токсические эффекты антибиотиков. Однако выбор стартовой эмпирической терапии в первую очередь определяет именно чувствительность уропатогенов. При этом нужно иметь в виду, что для интерпретации результатов определения чувствительности могут использоваться разные критерии, которые могут существенно различаться. Для интерпретации результатов определения чувствительности, полученных в данном исследовании, использовались критерии Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -EUCAST) пересмотра 2012 г. С целью сравнения в табл. 12 приведены критерии EUCAST с 2009 по 2012 гг. и критерии CLSI (до 2000 г. NCCLS) c 2000 по 2012 гг. Критерии, официально принятые в РФ, приведены ранее в табл. 3.
В России применимость рекомендаций EAU 2012 г. издания (табл. 13) следует рассматривать через призму современных данных по антибио-тикорезистентности возбудителей ИМП в нашей стране.
При внебольничных инфекциях нижних отделов мочевых путей в качестве препаратов выбора в рекомендациях EAU указаны фосфомицин и нитрофурантоин. В соответствии с полученными в ходе исследования результатами высокой активности этих препаратов, данные рекомендации обоснованы и для использования в России. Фосфомицин, широко используемый уже более двух десятилетий, не вызывает значительного повышения уровня резистентности уропатогенов к другим классам препаратов в связи с особым механизмом действия. Узкий спектр показаний для фосфомицина ограничивает возможность его применения при других системных инфекциях, закрепляя за ним прочное место в терапии ИМП нижних отделов мочевых путей. Нитрофурантоин вследствие высокой активности, продемонстрированной в иссле-
довании, также может применяться при стартовой эмпирической терапии инфекций нижних отделов мочевых путей в России. Отдельного рассмотрения заслуживает другой препарат из группы производных нитрофурана - фуразидин. Выше было отмечено, что для него не существует утвержденных критериев интерпретации чувствительности. Ориентируясь на критерии чувствительности, использованные ранее в других публикациях, чувствительность E.coli к фуразидину составила для взрослых 96,0%, для детей и подростков до 18 лет - 94,3%, для беременных - 98,0%. Таким образом, фуразидин наряду с нитрофурантоином также может быть отнесен к препаратам выбора при лечении инфекций нижних отделов мочевых путей.
Среди альтернативных препаратов в рекомендациях EAU указаны фторхинолоны (ципрофлокса-цин, левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин). Однако в связи с тенденцией к резкому повышению уровня резистентности уропатогенов (и не только уропатогенов) к фторхинолонам в России, имеет смысл резервировать использование препаратов этой группы для терапии более серьезных инфекций, чем цистит, особенно острый неослож-ненный цистит, чтобы сохранить этот важнейший класс антибиотиков в лечении ИМП. В целом, при лечении инфекций нижних отделов мочевых путей эффективность и безопасность применения фторхинолонов и фосфомицина сопоставимы, а некоторые проведенные метаанализы и систематические обзоры не всегда могут отражать реальную картину ввиду методологических и других ошибок [19]. Также в рекомендациях EAU в качестве альтернативной опции лечения острого неослож-ненного цистита мы видим представителя цефало-споринов - цефподоксим. В связи с ограниченной доступностью этого препарата в нашей стране, в качестве альтернативных препаратов для лечения инфекций нижних отделов мочевых путей в РФ могут быть предложены другие пероральные цефа-лоспорины III поколения (цефтибутен, цефиксим). Однако следует помнить, что избыточное применение цефалоспоринов может привести к селекции продуцентов БЛРС и к утрате актуальности этой группы препаратов при более тяжелых инфекциях. Если же все-таки принято решение об использовании пероральных цефалоспоринов, то наиболее оптимальным в этом случае представляется цефти-бутен, поскольку степень гидролиза этого цефало-спорина многими БЛРС минимальна [20].
В рекомендациях EAU отдельно отмечено, что триметоприм/сульфаметоксазол, длительно используемый как препарат выбора при лечении острого цистита в большинстве стран мира, в насто-
Таблица 12. Динамика изменений критериев интерпретации результатов определения чувствительности Е^егоЬа^епасеае по показателям МПК (в мг/л)
Цефотаксим
Цефтазидим
Имипенем
Меропенем
Эртапенем
Рекомендации Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р>
NCCLS 2000 8 64 8 32 4 16 4 16 - -
CLSI 2005 8 64 8 32 4 16 4 16 2 8
CLSI 2009 8 64 8 32 4 16 4 16 2 8
CLSI2010 1 4 4 16 4 16 4 16 2 8
CLSI 2011 1 4 4 16 1 4 1 4 0,25 1
CLSI 2012 1 4 4 16 1 4 1 4 0,5 2
Рекомендации
Ампициллин, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам
Цефтазидим
Цефепим
Налидиксовая кислота
Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р> Ч< Р>
EUCAST 2009 - 8 1 8 1 8 16 16
EUCAST 2010 - 8 1 4 1 4 16 16
EUCAST 2011 - 8 1 4 1 4 - -
EUCAST 2012 8 8 1 4 1 4 - -
ящее время может применяться только в регионах с уровнем устойчивости E. coli менее 20%. Таким образом, в соответствии с полученными результатами, в России этот препарат также не может быть рекомендован в качестве стартовой эмпирической терапии.
При внебольничных неосложненных инфекциях верхних отделов мочевых путей в качестве препаратов выбора в рекомендациях EAU приводятся фторхинолоны - ципрофлоксацин и левофлокса-цин, к которым в настоящее время, по данным нашего исследования, сохраняет чувствительность 89,1% штаммов E. coli. Несмотря на снижающуюся in vitro активность фторхинолонов в отношении уропатогенов при сравнении с результатами проведенных 7-10 лет назад многоцентровых исследований, препараты этой группы, за исключением норф-локсацина, можно рассматривать как опцию для стартовой терапии при неосложненном пиелонефрите. Интересным является то, что в сравнительных исследованиях левофлоксацина и дорипенема при пиелонефрите было показано, что даже при 13% уровне резистентности к фторхинолонам левоф-локсацин был более эффективен, чем дорипенем, к которому не определялось резистентных штаммов [21]. Сохранение клинической и микробиологической эффективности фторхинолонов даже в случаях инфекции, вызванной устойчивым in vitro штаммом, можно объяснить тем, что активность этих препаратов прежде всего зависит от концентрации. А концентрации этих препаратов в моче и ткани почек значительно превышают концентрации
в сыворотке крови, тогда как критерии интерпретации чувствительности к ним разрабатываются на основании сывороточных концентраций [22]. Кроме того, в большом количестве исследований было показано отсутствие существенных различий между препаратами этой группы (ципрофлокса-цином, левофлоксацином, офлоксацином) в клинической и бактериологической эффективности, а также профиле безопасности при назначении курсами длительностью 7 суток и более. Следует отметить, что в настоящее время норфлоксацин в силу его фармакокинетических особенностей не может применяться для лечения острого пиелонефрита, как и фосфомицин трометамол и нитрофураны, которые не создают достаточных концентраций в почечной паренхиме.
При остром неосложненном пиелонефрите легкой и средней степени тяжести, как правило, назначаются пероральные формы антимикробных препаратов, тогда как при тяжелых формах (лихорадка, выраженные симптомы интоксикации) лечение начинают парентеральными формами с последующим переходом на ступенчатую терапию per os.
Представленные в рекомендациях EAU в качестве альтернативы цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефепим), пиперациллин/тазобактам, аминогликозиды (гентамицин, амикацин) и карба-пенемы (эртапенем, имипенем, меропенем, дори-пенем) сохраняют в настоящее время достаточно высокую активность в отношении 85-100% штаммов E. coli, вызывающей острый неосложненный
Таблица 13. Рекомендации Европейской Урологической Ассоциации (EAU) по лечению ИМП, 2012 [14]
Антибиотики Суточная доза Длительность терапии
Острый неосложненный цистит
Препараты выбора: фосфомицин нитрофурантоин 3 г 50 мг х 4р Однократно 7 дней
Альтернативные препараты: ципрофлоксацин левофлоксацин норфлоксацин офлоксацин цефподоксим 250 мг х 2р 250 мг х 2р 400 мг х 2р 200 мг х 2р 100 мг х 2р 3 дня
При уровне локальной резистентности E. coli < 20% 160/800 мг х 2р 3 дня
триметоприм/сульфаметоксазол
Острый неосложненный пиелонефрит легкой и средней степени
Препараты выбора: ципрофлоксацин левофлоксацин левофлоксацин 500-750 мг х 2р 250-500 мг х 1р 750 мг х 1р 7-10 дней 7-10 дней 5 дней
Альтернативные препараты: цефподоксим цефтибутен 200 мг х 2р 400 мг х 1р 10 дней
При известной чувствительности возбудителя 160/800 мг х 2р 500/125 мг х 3р 14 дней
(не в качестве эмпирической терапии): триметоприм/сульфаметоксазол амоксициллин/клавуланат
Острый неосложненный пиелонефрит тяжелой степени
Препараты выбора: ципрофлоксацин левофлоксацин левофлоксацин 400 мг х 2р 250-500 мг х 1р 750 мг х 1р Ступенчатая терапия: при улучшении состояния пациента парентеральная терапия может быть заменена на пероральную до окончания 1-2-недельного курса терапии
Альтернативные препараты: цефотаксим (не монотерапия) цефтриаксон цефтазидим (не монотерапия) цефепим амоксициллин/клавуланат (не монотерапия) пиперацилллин/тазобактам гентамицин (не монотерапия) амикацин (не монотерапия) эртапенем имипенем/циластатин меропенем дорипенем 2 г х 3р 1-2 г х 1р 1-2 г х 3р 1-2 г х 2р 1,5 г х 3р 2,5-4,5 г х 3р 5 мг/кг х 1р 15 мг/кг х 1р 1 г х 1р 0,5/0,5 г х 3р 1 г х 3р 0,5 г х 3р
Осложненные ИМП
Препараты выбора: фторхинолоны ингибиторозащищенные аминопенициллины цефалоспорины II-III поколения аминогликозиды
Альтернативные препараты (в случае неэффективности первоначальной терапии):
фторхинолоны (если не использовались при стартовой терапии) ингибиторозащищенные уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам) цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью карбапенемы аминогликозиды + фторхинолоны аминогликозиды + ингибиторозащищенные пенициллины флуконазол или амфотерицин В (при выявлении Candida)
Окончание табл. 13
Не рекомендованы в качестве эмпирической терапии: аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) триметоприм/сульфаметоксазол (только при известной чувствительности возбудителя) фосфомицин
Острый цистит и бессимптомная бактериурия беременных
Фосфомицин Нитрофурантоин* Амоксициллин Амоксициллин/клавуланат Цефалексин Триметоприм/сульфаметоксазол** 3 г 100 мг X 2р 500 мг X 2р 500 мг X 2р 500 мг X 3р 160/800 мг X 2р однократно 3-5 дней 3-5 дней 3-5 дней 3-5 дней 3-5 дней
* - с осторожностью при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы; ** - с осторожностью в I и III триместре;
Острый пиелонефрит беременных
Цефтриаксон Азтреонам Пиперациллин/тазобактам Цефепим Имипенем/циластатин Ампициллин + гентамицин 1-2 г в/в или в/м X 1р 1 г в/в X 2-3р 3,375-4,5 г в/в X 4р 1 г в/в X 2р 500 мг в/в X 4р 2 г в/в X 4р + 3-5 мг/кг на 3 введения
пиелонефрит. Учитывая, что указанные выше препараты представлены в основном парентеральными формами, за исключением цефтибутена, они обоснованно могут использоваться для стартовой терапии тяжелых форм острого неосложненного пиелонефрита. В ходе исследования «ДАРМИС» выявлено снижение активности ингибиторозащи-щенных аминопенициллинов и триметоприма/ сульфаметоксазола в отношении кишечной палочки (63,7-70,2% и 67,6-83,0% чувствительных штаммов) во всех исследованных популяциях. Поэтому их на сегодняшний день в нашей стране нельзя рекомендовать для эмпирической терапии внеболь-ничных форм ИМП.
Внебольничные осложненные ИМП имеют ряд существенных отличий от неосложненных ИМП. Так при осложненных ИМП в этиологической структуре возрастает роль других представителей ЕпЬегоЬасЬепасеае, чаще выделяются полирезистентные штаммы, отмечается неэффективность начальной терапии, выше склонность к рециди-вированию и риск развития тяжелых осложнений (уросепсис). Важной особенностью при осложненных внебольничных ИМП является необходимость проведения всем пациентам бактериологического исследования мочи. Одной из причин, определяющих низкую эффективность антибиотикотерапии, является высокая частота формирования микробных биоплёнок на тканевом детрите, слущенных клетках уроэпителия, инородных телах (камни, катетеры). В таких обстоятельствах антибактери-
альная терапия адъювантна, тогда как устранение осложняющего фактора имеет решающее значение.
Перечисленные в рекомендациях EAU препараты выбора - фторхинолоны, цефалоспори-ны III поколения и аминогликозиды, исключая ингибиторозащищенные пенициллины (см. выше), могут быть использованы для начальной терапии внебольничных осложненных ИМП в нашей стране. Хотя, по данным нашего исследования, чувствительность E. coli к фторхинолонам составляет порядка 70%, тогда как, например в странах Азиатско-Тихоокеанского региона, она едва превышает 50% [23], препараты данной группы, обладающие концентрационнозависимой фарма-кокинетикой, высокой почечной элиминацией и высокой способностью проникать в биоплёнки, нельзя рассматривать как утратившие значение. Способностью проникать в биоплёнки обладает и фосфомицин, но он в силу своих фармакокинети-ческих особенностей в монотерапии может применяться только при осложенных ИМП нижних отделов МВП. Цефалоспорины II-III поколения и аминогликозиды (в комбинации с другими препаратами), сохраняющие свою высокую активнось в отношении E. coli, вызывающей внебольничные осложненные ИМП (более 86,1-97,6% чувствительных штаммов), обоснованно могут быть использованы для эмпирической терапии этих инфекции.
Предлагаемые EAU при внебольничных осложненных ИМП верхних отделов МВП, в случае неэффективности первоначальной терапии, в каче-
стве альтернативы ингибиторозащищенные уреидо-пенициллины (пиперациллин/тазобактам), цефа-лоспорины с антисинегнойной активностью, карба-пенемы, аминогликозиды (в комбинации с другими препаратами) сохраняют свою высокую активность в отношении 85-100% штаммов кишечной палочки, поэтому также могут быть использованы в условиях наших российских клиник. Безусловно, что для стартовой терапии тяжелых форм ИМП до получения обязательного при этих формах инфекций результатов микробиологического исследования мочи предпочтение следует отдавать карбапенемам как наиболее активным из всех групп препаратов. И поскольку при внебольничных ИМП не нужна активность против синегнойной палочки, наиболее оптимальным выбором среди карбапенемов является эртапенем.
Выбор антимикробных препаратов при разных формах внебольничных ИМП у беременных ограничивается ещё профилем безопасности препаратов, разрешенных для применения во время беременности. Оценивая рекомендации EAU по лечению ИМП в данной субпопуляции, следует
отметить, что имеющаяся в настоящее время общая тенденции снижения чувствительности кишечной палочки к ингибиторозащищенным аминопени-циллинам (56-70% чувствительных штаммов), не позволяет их использовать для эмпирической терапии внебольничных ИМП у беременных. Тогда как в целом, несмотря на наметившееся в данной субпопуляции снижение чувствительности кишечной палочки к цефалоспоринам III поколения в сравнении с полученными восемь лет назад данными в исследовании АРИМБ, изданные в 2004 г. рекомендации по лечению ИМП у беременных сохраняют свою актуальность и в настоящее время [12]. Отличием является отсутствие в них обладающего высокой активностью (в отношении 87% штаммов) пиперациллина/тазобактама для лечения острого пиелонефрита. Данный препарат также может быть рекомендован для лечения у беременных внеболь-ничных ИМП верхних отделов МВП. Если же говорить о терапии бессимптомной бактериурии и цистита у беременных, то несомненно в качестве препарата выбора наиболее оптимален фосфоми-цина трометамол.
Литература
1. Hooton T.M. Uncomplicated urinary tract infection. New Engl J Med 2012; 366:1028-37.
2. Kahlmeter G., ECO.SENS. An international survey on the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003; 51:69-76.
3. Nicole L. Epidemiology of urinary tract infections. Infect Med 2001; 18:153-62.
4. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health 1990; 80:331-3.
5. Shapiro E.D. Infections of the urinary tract. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:165-8.
6. MacLean A.B. Urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents 2001; 17:273-277.
7. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., Johnson J.R., Schaeffer A.J., Stamm W.E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29(4):745-58.
8. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2:13-17.
9. Многоцентровое исследование резистентности возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей (UTIAP-3). Научный отчет НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2006.
10. Рафальский В.В., Страчунский Л.С. и др. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России. Урология 2006; 5:34-37.
11. Коровина H.A., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей. Клин микробиол антимикроб химиотер 2002; 4: 337-46.
12. Рафальский В.В., Кулаков В.И., Анкирская А.С., Страчунский Л.С., Шевелев А.Н. и др. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных. Клин микробиол антимикроб химиотер 2004; 3:218-24.
13. Schito G.C., Naber K.G., Botto H., Palou J., Mazzei T., Marchese A. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34:407-13.
14. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., et al. Guidelines on urological infections. Uroweb 2012. (http://www.uroweb.org/fileadmin/guidelines/2012_ Guidelines_large_text_print_total_file.pdf).
15. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 2.0 (from 2012-01-01).
16. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-second information supplement. CLSI document M100-S22. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.
17. Методические указания МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам».
18. Изучение чувствительности к фурамагу возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей. Научный отчет о НИР ФГУП «Государственного научного центра по антибиотикам». Москва, 2006 (http://www.olainfarm.ru/texts/files/furamag/ sidorenko.pdf).
19. Палагин И.С. Современные аспекты выбора антимикробных препаратов при острых неосложненных циститах. Клин микробиол антимикроб химиотер 2009; 11(4): 327-34.
20. Bedenic B., Vranes J., Suto S., Zagar Z. Bactericidal activity of oral /З-lactam antibiotics in plasma and urine versus isogenic Escherichia coli strains producing broad-and extended-spectrum b-lactamases. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:479-87.
21. Naber KG, Llorens L, Kaniga K, Kotey P, Hedrich D, Redman R. Intravenous doripenem at 500 milligrams versus levofloxacin at 250 milligrams, with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(9):3782-92.
22. Miller LG, Mehrotra R, Tang AW. Does in vitro fluoroquinolone resistance predict clinical failure in urinary tract infections? Int J Antimicrob Agents 2007; 29(5):605-7.
23. Lu P.L., Liu Y.C., Toh H.S., et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibility profiles of Gram-negative bacteria causing urinary tract infections in the Asia-Pacific region: 2009-2010 results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Int J Antimicrob Agents 2012; 40 (Suppl):S37-43.
