CC BY
44
Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций*к цефтаролину в Российской Федерации*
Р.С. Козлов1, М.В. Сухорукова1, С.В. Сидоренко2, М.В. Эйдельштейн1,
Е.Ю. Склеенова1, Н.В. Иванчик1, А.В. Микотина1, В.В. Гостев2, И.В. Лазарева2, О.С. Калиногорская2, М.О. Волкова2, А.В. Дехнич1
1 НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия
2 ФГБУ «НИИ детских инфекций» ФМБА, Санкт-Петербург, Россия
Цель. Определить in vitro активность цефта-ролина и других клинически применяемых анти-микробых препаратов в отношении ключевых бактериальных возбудителей инфекций человека в различных регионах РФ.
Материал и методы. В исследование было включено 2778 бактерий, выделенных из клинического материала, полученного от госпитализированных пациентов (взрослых и детей) в 36 городах Российской Федерации с 2008 по 2012 гг. Среди протестированных изоля-тов: 1000 — Staphylococcus aureus (включая 612 MRSA), 954 — Streptococcus pneumoniae, 338 — бета-гемолитические стрептококки, 85 — Haemophilus influenzae, 401 — представители Enterobacteriaceae, в основном ESBL-отрицательные штаммы E.coli (n=259) и K. pneumoniae (n=50); остальные 88 штаммов были представлены Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Morganella spp., Proteus spp. и Serratia spp. Идентификация всех штаммов проводилась с использованием Microflex LT MALDI Biotyper System. Минимальные подавля-
ющие концентрации (МПК) антимикробных препаратов определялись в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) методом серийных разведений.
Результаты. К цефтаролину были чувствительны 89,7% протестированных штаммов S. aureus (100% — среди MSSA, 83,2% — среди MRSA), 100% — бета-гемолитических стрептококков, 99,5% — S. pneumoniae, 75,8% — Enterobacteriaceae и 98,8% — H. influenzae.
Выводы. Результаты проведенного исследования демонстрируют высокую in vitro активность цефтаролина в отношении ключевых бактериальных возбудителей. В этой связи цеф-таролин может быть рекомендован в качестве препарата выбора в терапии внебольничной пневмонии и инфекций кожи и мягких тканей на территории РФ.
Ключевые слова: цефтаролин, цефало-спорины, чувствительность, Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae.
Контактный адрес:
Роман Сергеевич Козлов
Эл. почта: [email protected]
* Исследование NCT01700842 (www.dinicaltrials.gov)
In vitro Ceftaroline Activity against Major Bacterial Pathogens n Russia: Results of Multicenter Study*
R.S. Kozlov1, M.V. Sukhorukova1, S.V. Sidorenko2, M.V. Edelstein1, E.Yu. Skleenova1, N.V. Ivanchik1, A.V. Mikotina1, V.V. Gostev2, I.V. Lazareva2, O.S. Kalinogorskaya2,
M.O. Volkova2, A.V. Dekhnich1
1 Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
2 Research Institute of Children's Infections, Saint-Petersburg, Russia
Background. Ceftaroline is a new broad-spectrum cephalosporin with in vitro activity against Gram-positive pathogens, including MRSA, and common Gram-negative pathogens. It is approved for the treatment of acute complicated bacterial skin and skin-structure infections (SSSIs) and community-acquired bacterial pneumonia.
Objective. To determine in vitro activity of ceftaroline and other clinically available antimicrobials against major bacterial pathogens from different regions of Russian Federation.
Materials and Methods. A total of 2778 consecutive, non-duplicate isolates were collected during multicentre microbiological in vitro study from 36 geographically distinct cities of Russia during 2008-2012. Only isolates considered to be clinically significant by microbiologist or clinical practice specialist were included in the study. Among tested strains 1000 were Staphylococcus aureus (including 612 MRSA), 954 — Streptococcus pneumoniae, 338 — beta-hemolytic streptococci, 85 — Haemophilus influenzae, 401 — Enterobacteriaceae, mainly ESBL-negative strains of E.coli (n=259) and K. pneumoniae (n=50); the remaining 88 strains were represented by Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Morganella spp., Proteus spp., Serratia
* Study NCT01700842
Введение
Новый представитель цефалоспоринов V поколения цефтаролин обладает природной активностью в отношении широкого спектра грамполо-жительных и грамотрицательных бактериальных возбудителей инфекций человека, включая некоторые «проблемные» с точки зрения антибиотикорезистентности микроорганизмы, в том числе резистентные к метициллину штаммы Staphylococcus aureus и резистентные к пенициллину штаммы Streptococcus pneumoniae [1]. Как и другие в-лактамы, цефтаролин ингибирует транспепти-дазную активность пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), в результате чего нарушается последний этап биосинтеза клеточной стенки грамположи-тельных и грамотрицательных бактерий [2]. Кроме того, в отличие от других в-лактамов, цефтаролин характеризуется высокой аффинностью к ПСБ2а у S. aureus и к ПСБ2Х у S. pneumoniae, что обуслав-
spp. All the isolates were subsequently confirmed using Microflex LT MALDI Biotyper System. The isolates were stored in glycerol-supplemented tryptic soy broth (TSB) at -70 °C until analysis. Minimum inhibitory concentrations (MICs) of antimicrobials were determined by the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) broth microdilution method.
Results. Overall susceptibility rates to ceftaroline were 89,7% for S. aureus (100% for MSSA and 83,2% for MRSA — when using EUCAST or CLSI breakpoints; 0% for MSSA and 0,8% MRSA — when using PK/PD suggested breakpoint of <2 mg/l for susceptible strains), 100% for beta-hemolytic streptococci, 99,5% for
S. pneumoniae, 75,8% for Enterobacteriaceae (resistant strains were mainly non-E.coli and non-K. pneumoniae AmpC-producing isolates,), 98,8% — for H. influenzae.
Conclusion. The results of the study demonstrate that ceftaroline has high in vitro activity against key bacterial pathogens and could be considered as an option for the therapy of community-acquired bacterial pneumonia and SSSIs in Russia.
Key words: ceftaroline, cephalosporins, susceptibility, Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae.
ливает активность препарата в отношении мети-циллинорезистентных штаммов S. aureus (MRSA) и резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae (PRP) соответственно [2-4].
Цефтаролин активен в отношении грамотри-цательных бактерий, в числе которых большинство представителей семейства Enterobacteriaceae, а также такие типичные возбудители респираторных инфекций как Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. При этом цефтаролин не активен в отношении продуцентов в-лактамазрасширенного спектра (ESBL), гиперпродуцентов AmpC в-лактамаз и продуцентов карбапенемаз. Препарат малоактивен в отношении большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных неферментирующих бактерий [3-5].
Целью данного исследования явилось изучение активности цефтаролина в сравнении с другими часто используемыми антимикробными препаратами в отношении выделенных в различных реги-
онах Российской Федерации клинических изо-лятов S. aureus (включая MRSA), S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, представителей других видов рода Streptococcus, H. influenzae, представителей семейства Enterobacteriaceae, не продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра.
Материал и методы____________________________
Источники бактериальных изолятов. В исследование было включено 2778 изолятов бактерий, выделенных из клинического материала, полученного от госпитализированных пациентов (взрослых и детей) в 36 городах Российской Федерации в 2008-2012 гг.
Выделение и первичная идентификация бактериальных изолятов проводились в локальных клинических микробиологических лабораториях центров — участников исследования. Распределение исследованных изолятов в соответствии с источниками их выделения и локализацией инфекции представлено в табл. 1. Окончательная видовая идентификация изолятов и определение их чувствительности к цефтаролину и другим антимикробным препаратам проводились в центральных лабораториях: НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ, Смоленск) и ФГБУ «НИИ детских инфекций» (НИИДИ, Санкт-Петербург).
Видовая идентификация и хранение изолятов. Все исследованные изоляты были идентифицированы до вида методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции/ионизации — времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS) с использованием системы Microflex LT и программного обеспечения MALDI Biotyper v.3.0 (Bruker Daltonics, Германия). В качестве критерия надежной видовой идентификации использовались рекомендуемые значения «Score» >2,2. Для
видовой идентификации изолятов S. pneumoniae дополнительно использовался тест чувствительности к оптохину (Becton Dickinson, США). До проведения анализа изоляты хранили при температуре -70 °С в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 30% глицерина.
Определение чувствительности к антимикробным препаратам. Определение чувствительности S. aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae проводили методом разведений в агаре Мюллера-Хинтон (Oxoid, Великобритания; Becton Dickinson and Company, Франция), Streptococcus spp. — методом последовательных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон (Oxoid, Великобритания) с добавлением 5% лизированной лошадиной крови; H. influenzae — методом последовательных разведений в бульоне Haemophilus Test Medium (HTM) (Becton Dickinson and Company, Франция) в соответствии с требованиями стандартов ISO 20776-1:2006 / ГОСТ Р ИСО 20776-12010 [6, 7]. Интерпретация результатов определения чувствительности проводилась на основании пограничных значений минимальных подавляющих концентраций (МПК), установленных Институтом по клиническим и лабораторным стандартам США (CLSI, 2014) [8]. Для контроля качества определения чувствительности использовали штаммы: Escherichia coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, Haemophilus infleunzae ATCC 49247.
Для оценки продукции ESBL у энтеробактерий проводили параллельное определение МПК окси-иминоцефалоспоринов (цефотаксима, цефтазиди-ма и цефепима) и их комбинаций с клавулановой кислотой в фиксированной коцентрации 4 мг/л. При наличии >8-кратного снижения МПК одного или
Таблица 1. Распределение изолятов в соответствии с источниками выделения и локализацией инфекции
Локализация инфекции S. pneumoniae Streptococcus spp. H. influenzae Enterobacteriaceae S. aureus
количество изолятов, %
Нижние дыхательные пути 73,74 - 74,12 11,5 18,07
Верхние дыхательные пути 10,46 - 18,82 1,5 0,11
Сердце и сосуды 0,1 - - 3 12,23
Мочевые пути 0,1 - - 69,75 1,23
Кожа и мягкие ткани 0,1 97,34 11,75 55,67
Кости и суставы 0,1 2,66 - - 4,83
Центральная нервная система 0,94 - - - 1,35
Другие источники 1,57 - 7,06 2,5 2,47
Носительство
(верхние дыхательные пути) 12,87 - - - 4,04
более из указанных ЦС в присутствии клавулановой кислоты результат теста оценивали как положительный [9]. В случаях, если значения МПК хотя бы одного из оксииминоцефалоспоринов составляли 1 — >256 мг/л и снижались менее, чем в 8 раз при добавлении клавуланата, для выявления возможной продукции ESBL дополнительно использовали метод двойных дисков [10]. Изоляты, продуцирующие ESBL, в исследование не включались.
Результаты исследования_____________________
Результаты определения чувствительности (распределение МПК, МПК50, МПК90,% штаммов по категориям чувствительности) исследованных изолятов к цефтаролину и другим АМП представлены в табл. 2-8.
Staphylococcus aureus. Цефтаролин продемонстрировал активность в отношении 89,7% включенных в исследование изолятов S. aureus. Максимальная МПК цефтаролина — 4 мг/л — была обнаружена у 5 (0,5%) изолятов; МПК, равная 2 мг/л — у 98 (9,8%) изолятов (см. табл. 2). Все нечувствительные к цеф-таролину изоляты S. aureus (n=103, 10,3%) были метициллинорезистентыми (см. табл. 3). В исследованной популяции метициллиночувствитель-ных штаммов S. aureus (MSSA) значение МПК50 и МПК90 цефтаролина были равны 0,5 мг/л (см. табл. 4); в популяции MRSA значение МПК50 цефта-ролина оказалось на одно разведение выше — 1 мг/л, значение МПК90 было равным 2 мг/л. Активность цефтаролина в отношении MRSA была сравнима с активностью ванкомицина, линезолида и триме-топрима/сульфаметоксазола (МПК90 — 2 мг/л для всех 3 препаратов) и значительно выше активности фторхинолонов, аминогликозидов, макролидов и линкозамидов. У 3 изолятов MRSA значение МПК ванкомицина было равно 4 мг/л (умеренно резистентные). Все умеренно резистентные к ванкоми-цину изоляты были чувствительны к цефтаролину (МПК 1 мг/л) и линезолиду.
Streptococcus pneumoniae. Чувствительность к цефтаролину выявлена у 99,5% изолятов S. pneumoniae, включенных в исследование ЦЕРБЕРУС. Цефтаролин продемонстрировал наиболее высокую активностью из всех изученных в рамках исследования в-лактамных антибиотиков: МПК50 и МПК90 цефтаролина в отношении представителей данного вида составляла 0,125 и 1 мг/л соответственно по сравнению с аналогичными показателями для пенициллина и амоксициллина — 0,5 и 8 мг/л соответственно, для цефтриаксона — 0,25 и 4 мг/л соответственно (см. табл. 5).
В ходе исследования было обнаружено 5 изо-лятов S. pneumoniae, нечувствительных к цефтаро-
■в
я
vo
о
а
и
s
S
s
н
я
я
5
а
4
5
я
S
ч
о
а
л
н
•©-
о
ИГ
и
о
о
о
S
£
3
3
>5
х
О
н
х
X
о
«
X
X
н
о
о
X
X
PS
4)
Н
X
X
н
о
X
>3
ST
CN
Я
ХГ
S
VO
а
Н
С О <У> с S СО 00 СО ._н СЛ LO СЛ СЛ LO гЛ О! СЛ ^ LO со со сл СЛ СЛ LO о ^ сл
о ю с LO . xf СЛ СЛ LO ^ СО ^ СО О о 0,06 0,5 16 0,25
Категории чувствительности* Рч CQ о н я ч о со Я \о ох о со сч со о 4j4fO т-н СО ю со со со 3.4 0,5 60.4 41,0
Рч кО х о X I I °° о о 1 1 о 00 СО 1 of СО ЧГ
сг О to °- 00 05 of ю~ in Э оо o' О) Ч to “ п ш СО LO со" of со" Xf СО 00 СО LO
СО LO О! с-ч оо X 1 04 го го 1 1 to ^ 1 1 erf ю СО
00 О! о X lo т 1 ° 00~ 1 КО КО , , 00 со 1 1 е-" о"
хг со ш о X °ffl° 1 of 2 1 1 LO о
О! со to toO О ^ 1 1 2 ел"
со ° o‘° ° ro n СО 00 -н" 1 Of О"
Значения МПК, мг/л 00 _ _ _ _ in 00 О О О О 0~ СЛ _ ХГ Ч-Н о" ° of Ч-Н
хг CQ о н я ч о со Я \о ох п П о ^ ^ о о о со о ч-н LO 00 ^0 of о"
О! °Я. со ч-н °i со со Е ®~ ®~ СП ® ® LO 00 со" of со"
- ‘'Я -я _ X го оо £2 го ° ^ 04 СП О LO 00 х S °° -4'
LO o' Г-~ О ^ т -Я 00 o' X 2 2 О С4 CN ^ О Ю О! Л со ел
LO Ol o' О Ю Н и ^ го of 8,3 22,2 5,8 29,2
LO Ol o' ^ t- X _ о ® о" оО ° го 2 00 , - (vf ..О 1 СО 00 хг 0]
со о o' IXOI 'Я О. со , , ^ о 1 1 ю °
со о о' | 1 2- 1 со" 1 1 а я * о 2 s \Х. я з ^ а х к о ч § s О Я О 5 S о Я а о о s ё й & £ s g g s ft« « s а
Антибиотик § к §- £ к £ || 15 § 1 s 1 а ° s щ 1 i 11 ^ 1 иД^он
s
а
с
S
а
я
X
го п <v 2 а
CQ
3 н
S о Е н
X oj <V CQ
а X
.1н* ^ О
^ 3 о S го
Ч Си U
VO tf S Н . R
&
С
Я
го
я
ев Й
2 S О.Й4 В. 5
Ь Я
O’ и
Клин микробиол антимикроб химиотер • 2015, Том 17, № 3
Таблица 3. Чувствительность изолятов MRSA (п=612) к цефтаролину и другим антимикробным препаратам
Антибиотик Значения МП К, мг/л Категории чувствительности* МПК, мг/л
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 Ч УР Р мпк50 мпк90
% изолятов % ИЗОЛЯТОВ
Ванкомицин - - 0,2 2,3 9,2 69,6 18,3 0,5 0 0 0 0 0 - 99,5 0,5 0 1 2
Гентамицин - - 0,7 2,8 9,2 1,6 0,2 0,2 0 0,2 2,3 14,7 13,4 54,9 14,5 0 85,5 256 256
Клиндамицин - 30,6 13,4 1,6 0,2 0 0,2 0 0 0 0 0 54,1 - 45,8 0,2 54,1 128 128
Линезолид 0,3 0 0 1,0 3,6 46,1 41,5 7,5 0 0 0 - - - 100,0 - 0 1 2
Оксациллин - - 0 0 0 0 0 0,8 2,6 5,1 14,2 14,7 9,0 53,6 0 - 100,0 256 256
Тетрациклин - - 21,9 9,0 8,3 1,6 1,0 1,0 4,7 16,5 28,4 7,5 - 41,8 1,0 57,2 32 64
Т риметоприм / сульфа-метоксазол (1:19)** 21,9 39,4 9,5 13,1 1,6 3,3 5,7 3,4 0,3 1,8 _ _ _ _ 94,4 _ 5,6 0,06 2
Цефтаролин - 0,5 2,8 17,0 20,8 42,2 16,0 0,8 - 0 0 0 0 83,2 16,0 0,8 1 2
Ципрофлоксацин - - - 1,5 0,7 1,1 1,3 1,8 3,1 14,5 31,9 25,7 12,7 5,7 3,3 1,3 95,4 32 128
Эритромицин - - 18,8 11,4 2,3 2,6 1,8 2,5 1,5 1,0 3,3 0,5 0,5 53,9 32,5 6,9 60,6 256 256
Примечание. См. табл. 2.
Таблица 4. Чувствительность изолятов MSSA (п= 388) к цефтаролину и другим антимикробным препаратам
Антибиотик Значения МП К, мг/л Категории чувствительности* МПК, мг/л
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ч УР Р мпк50 мпк90
% изолятов % ИЗОЛЯТОВ
Ванкомицин - - - 4,1 15,7 79,9 0,3 0 0 0 0 0 0 - 100,0 0 0 1
Гентамицин - - 0,8 20,1 68,0 6,2 0,5 0 0 0 0,5 1,3 1,0 1,5 95,6 0 4,4 0,5 1
Клиндамицин - 73,2 23,5 0,3 0 0 0 0 0 0 0 0 3,1 - 96,9 0 3,1 0,06 0,125
Линезолид 0 0 0 1,3 0,3 64,2 30,4 3,9 0 0 0 - - - 100,0 - 0 1 2
Оксациллин - - 9,3 38,4 44,8 5,9 1,5 - - - - - - - 100,0 - 0 0,5 0,5
Тетрациклин - - 6,7 49,5 27,6 7,2 0 0 0,5 0,5 3,9 2,8 1,3 - 91,0 0,5 8,5 0,25 1
Т риметоприм /сульфа-метоксазол (1:19)** 8,5 84,8 5,9 0,8 0 0 0 0 0 0 _ _ _ _ 100,0 0 0 0,06 0,06
Цефтаролин - 0,8 8,0 30,4 58,0 2,8 0 0 0 - - - - - 100,0 0 0 0,5 0,5
Ципрофлоксацин - - - 12,6 56,2 20,1 5,9 1,8 1,3 1,0 0,3 0,5 0 0,3 88,9 5,9 5,2 0,5 2
Эритромицин - - 29,9 57,2 1,8 0,5 0 0,5 0,5 0,5 1,8 0,3 0 7,0 88,9 1,0 10,1 0,25 8
Примечание. См. табл. 2.
Ко
Ко
Антибиотикорезистентность
Р. С. Козлов и соавт. Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций к цефтаролину в РФ
Клин микробиол антимикроб химиотер • 201 5, Том 1 7, № 3
Антибиотик Значения МПК, мг/л Категории чувствительности* МПК, мг/л
0,008 0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ч УР Р ■ мпк50 мпк90
% изолятов % ИЗОЛЯТОВ
Амоксициллин - - 79,9 4,2 4,3 1,0 2,7 3,8 1,8 1,7 0,6 0 0 0 0 - 97,7 1,7 0,6 0,03 0,5
Ванкомицин** - - 1,4 2,8 15,2 45,2 30,6 4,3 0,5 0 0 0 0 0 - - 99,5 - - 0,25 0,5
Клиндамицин - - 78,4 9,9 2,2 0,4 0 0,2 0,3 0,5 0,2 0,3 0,8 3,4 3,2 - 91,0 0 9,0 0,03 0,125
Левофлоксацин - - - 1,3 3,5 16,7 50,6 26,2 1,8 0 0 0 0 0 - - 100,0 0 0 0,5 1
Линезолид** - - - - 4,4 21,7 51,4 17,7 4,8 0 0 0 0 0 - - 100,0 - - 0,5 1
Моксифлоксацин - 1,3 15,6 45,8 31,7 5,3 0,3 0 0 0 0 0 0 0 - - 100,0 0 0 0,06 0,125
Пенициллин - - 72,0 8,2 4,6 3,0 2,7 3,0 2,6 2,7 0,9 0,1 0 0 - - 96,2 2,7 1,0 0,03 0,5
Тетрациклин - - - - 37,2 22,9 2,6 2,0 3,1 3,8 6,8 11,6 8,1 1,9 0 0 64,7 3,1 32,2 0,25 16
Хлорамфеникол - - - - 1,2 1,8 8,2 28,8 33,8 9,4 7,9 6,4 1,5 0,9 0,2 0 83,1 - 16,9 2 8
Цефтаролин** 73,8 9,5 5,0 4,1 3,1 2,7 1,3 0,3 0,1 0,1 0 - - - - - 99,5 - - 0,008 0,06
Цефтриаксон 23,1 37,7 17,9 5,8 3,4 3,2 2,3 3,8 1,2 0,6 0,8 0,1 0,1 - - - 97,2 1,2 1,7 0,015 0,25
Эритромицин - - 77,1 4,1 1,7 1,7 1,2 1,6 1,5 2,3 0,7 1,0 1,2 4,6 1,4 - 84,6 1,2 14,3 0,03 4
Примечание. * — см. табл. 2;
Таблица 6. Чувствительность изолятов /Тгемолитических стрептококков (и=338) к цефтаролину и другим антимикробным препаратам
Антибиотик Значения МПК, мг/л Категории чувствительности* МПК, мг/л
0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 Ч УР Р ■ мпк50 мпк90
% изолятов % ИЗОЛЯТОВ
Ванкомицин** - - - 0 0 0,7 47,7 51,0 0,7 0 0 0 0 0 0 - 100,0 - - 0,5 0,5
Клиндамицин - - 9,8 84,3 3,8 1,2 0 0,3 0 0,3 0 0 0 0 0,3 0 99,1 0,3 0,6 0,03 0,03
Левофлоксацин - - - 0 0 4,1 23,1 59,5 12,1 1,2 0 0 0 0 0 0 100,0 0 0 0,5 1
Линезолид** - - - - 0,3 0,6 14,5 58,9 25,4 0,3 0 0 0 0 0 - 100,0 - - 0,5 1
Пенициллин** - 53,8 1,2 43,2 0,3 1,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100,0 - - 0,008 0,03
Тетрациклин - - - - - 44,4 1,2 0,3 1,2 3,3 5,3 16,9 24,9 2,7 0 47,0 3,3 49,7 4 32
Цефтаролин** 95,8 3,6 0,6 0 0 0 0 0 0 - - - - - - - 100,0 - - 0,004 0,004
Эритромицин - - 28,4 56,5 2,7 2,1 1,8 1,5 2,7 2,4 1,5 0,6 0 0 0 0 91,4 1,5 7,1 0,03 0,25
Примечание. * и ** — см. табл. 5.
Антибиотикорезистентность
222 Р. С- Козлов и соавт. Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций к цефтаролину в РФ
я
я
vo
о
а
я
s
S
s
н
я
я
S
и
X
а
ч
s
х
я
я
ч
о
а
я
н
•©-
Я’
я
ю
00
5.
?!
f
х
О
н
X
о
п
S
X
н
о
о
X
X
PS
V
н
X
X
н
о
X
sr
г-
X
хг
S
VO
X
н
с
х о
X X
£ й
о ч
О CL) (L Н
н s
X CQ
^ н о CQ
^5
с
X
X
X
го
с
ы
с
Рц
м
X
н
о
X
VQ
X
н
X
<
LO <£>
о’ ^
щ Й
сч
Щ
o'
LO
o'
00 00 N О 00 о
х ч м
X
4
5
к й м к о g
III
о LO ^ o'
О сч 'Ч. о Г о
о о 'Ч. о Г о со in
о о о 'Ч. сч" сч"
*^г о Г о о о Ю со"
со in Н4" о о 'Ч. сч"
О! 00 *^г LO СП LO со о Ю со
LO со СЧ о о' о in Ю of
О! 00~ of Ю со сч сч о in сч
сч сч сч tn 'Ч. сч" сч сч
сч сч 00~ сч оо~ of
о сч сч" 1 'Ч. сч"
X
X
ч
м
X
X
о
Он
н
ао
Е-н
X
Он Ч
X о о
ао
х о
м
я g
Он ао
н я
ю ю ю
ООО
®~ о~ о~
ю ю S оо 5 ™ J 8 ®. о o' ° о"
О!
o' °
? §
о
СЧ
с О о о о
ООО
^ о о о
о о о о
Щ
со'
00
00
со
in
^ о
СЧ
О Щ o' o'
О LO in' со 00 00
х
&
о *
rfc>
ч
о * м *
X 5
X X
dJ к
-& U
X X X
х
К У
§ 1 Он Ф Н аЗ О
о н Он
-0н -0н X
о о X
X
X !=г 1=Г 1=Г
сл
я
о
я
(Я
я
я
X
я
я
я
ч
VQ
ч
S
S
о.
в
лину в соответствии с действующими критериями интерпретации CLSI с МПК цефтаролина 1 мг/л (n=3), 2 мг/л (n=1) и 4 мг/л (n=1).
^-Гемолитические стрептококки. Цефта-ролин продемонстрировал чрезвычайно высокую активность в отношении S. pyogenes и других Д-гемолитических стрептококков. Все включенные в исследование изоляты были чувствительны к цефтаролину, МПК90 составляла 0,004 мг/л, что на несколько порядков ниже по сравнению с соответствующим показателем для других АМП, в том числе пенициллина (см. табл. 6).
H. т/1ие^ае. Доля чувствительных к цефтаролину изолятов H. influenzae составила 98,8%, а МПК50 и МПК90 — 0,03 и 0,06 мг/л соответственно, что сравнимо с аналогичными показателями для цефтриаксона и фторхинолонов (ципрофлоксацин) (см. табл. 7). Выявлен 1 изолят H. influenzae, нечувствительный к цефтаролину, значение МПК для которого составило 2 мг/л.
Enterobacteriaceae. Большинство из 401 включенного в исследование изолята представителей семейства Enterobacteriaceae составляли ESBL-отрицательные штаммы E. coli (n=259) и K. pneumoniae (n=50)•,остальные 88 штаммов были представлены Citrobacter spp. (C. braakii — 2, C. farmeri — 1, C. freundii — 4, C. koseri — 1), Enterobacter spp. (E. aerogenes — 2, E. agglome-rans — 1, E. asburiae — 5, E. cloacae — 25, E. saka-zakii — 1), Klebsiella spp. (K. ornithinolytica — 1, K. oxytoca — 6), Morganella morganii (3), Proteus spp. (P. mirabilis — 18, P. vulgaris — 1), Serratia spp. (S. liq-uefaciens — 1, S. marcescens — 20).
В отношении энтеробактерий выявлена вариабельная активность цефтаролина. Доля чувствительных изолятов составила 75,8%, его МПК50 и МПК90 — 0,125 и 32 мг/л соответственно. Большинство нечувствительных к цефтаролину изолятов относилось к видам микроорганизмов, для которых характерна продукция хромосомных AmpC Д-лактамаз; эти штаммы также были нечувствительными к цефтазидиму и/или цефотаксиму (наиболее вероятно вследствие продукции AmpC). В то же время подавляющее большинство штаммов E. coli и K. pneumoniae (не являвшихся продуцентами AmpC Д-лактамаз и ESBL) были чувствительны к цефтаролину и цефалоспоринам III—IV поколений.
Обсуждение результатов______________________
В данном исследовании проводилась оценка активности цефтаролина в сравнении с другими клинически используемыми антимикробными препаратами в отношении внебольничных и нозокоми-
Я
н
Л
а
л
с
«
а
с
л
я
vo
о
а
я
s
S
s
н
я
я
а
4
5
я
я
ч
о
а
я
н
•©-
о
Я’
Я
о
•ч1
3.
?!
3.
«
?!
С
5S
■Hi
«
?!
Я5
2
£
rs
bq
се
oa
н
о
«
4)
2
v
о
oa
о
н
0?
X
о
п
5
А
н
о
о
X
А
X
4)
Н
X
X
н
о
X
ST
00
се
ХГ
S
X
VO
се
Н
о <У> со о'
МПК СО со Ю СЧ со Ю СЧ со LO СЧ XI со X 00 XI со oi со X со 0,06
ьс с S о ю ьс с X 00 х со - со о о’ LO XI о’ со о о' 0,125 LO XI о’ 0,125 0,125 со о о"
* X н х о СО CQ О Ю 00 со СЧ 60,5 со of о’ со^ XI о со 00~ 00 сч со^ сч
о о £ й о х о о о н н s се X О к-о Н X X О со X 00 л о х" lO X" XI о’ о со^ LO со LO LO » о"
и ^ Н О CQ >>~3 X О \о ох СЧ о’ со со 00 Ю Ю IO со сч СО о of со со со о о’ о 80,2 ю х" 00 00 LO сч" 97,5
со Ю СЧ о ю" СЧ со" Ю of со о о' 1 1 о in о XI in
00 СЧ о о Г СЧ LO со 00 о со 1 1 о in о со^ сч о^ со"
X со io со т Г-" со со 1 1 о о о Г 00 со"
СЧ со СО х со IO io XI о’ X со XI о о о Г о о Г ю о Г X ю" о
со со о Г in о *х io о о со^ со^ XI о’ СО X о
[-Г £ 00 о Г-" 24,4 со^ х" io X XI о’ LO о’ XI of о Г LO со о о Г сч" LO о"
С S х CQ О Н X X о со" со Cl СЧ LO к lO X XI о’ о со~ LO о' ю о со со" сч о"
X о X се СЧ со X \о ох СО о Г со о оо" LO о Г 00 IO XI о’ ю о Г со^ со^ in 00 о
X со - со о’ in о Г 00 со of X сч гС со^ о Г X ю х~ LO LO СО сч" о"
Ю о’ СХ о Г о’ о 00 о’ о о Г lO X со^ 00 о Г о LO of со_ сч" сч^
0,25 о Г о о LO со" XI о Г XI of 00 о Г 00 со X со^ со LO со со со" lO
0,125 1 1 о X X of X о^ LO 69,9 XI 00 гС XI LO со" со LO со"
0,06 1 1 XI of со 1 о' LO of сч in сч сч о"
СО о о’ 1 1 X о’ LO 1 о 00
м
X
н
о
X
VQ
X
н
X
<
X
X
X
g
к й
u s
О X
се
I-Q
X
>>~3
CQ <
s:
Он х X о
р й
о
м
X g
Он
Е- £
о
X X
X
.. Вч Ф
се се о
н Он
X
К
X
X
X
X
се
о
м
о
X
©-1 ©-1 ©-1 ©-1 X
о о о о X
1=Г 1=Г 1=Г 1=Г 1=Г
S
S
о.
в
альных штаммов наиболее важных бактериальных возбудителей инфекций человека, выделенных в различных регионах РФ.
В целом, цефтаролин был одним из наиболее активных антимикробных препаратов в отношении двух наиболее частых возбудителей внебольничных респираторных инфекций — S. pneumoniae и H. influenzae: 99,5 и 98,8% протестированных штаммов были чувствительны к данному препарату. Несмотря на то что для пенициллинорезистентных штаммов пневмококков отмечались более высокие значения МПК цеф-таролина, для большинства из них значения МПК оставались в диапазоне чувствительности к данному препарату. Значения МПК90 цефтаролина для S. pneumoniae были в 2 раза ниже значений МПК90 мок-сифлоксацина, в 4 раза — цефтриаксона, в 8 раз — пенициллина, в 16 раз — левофлокса-цина и линезолида. В отношении H. influenzae значения МПК90 цефтаролина были такими же, как у цефотаксима и ципроф-локсацина, а по сравнению с амоксицилли-ном/клавуланатом и ампициллином — в 30 и 1000 раз ниже соответственно. В сопоставимом по дизайну исследовании, проведенном в 2013 г. в США, все протестированные штаммы S. pneumoniae и H. influenzae были чувствительны к цефтаролину, а соотношение значений МПК50 и МПК90 цефтаролина и препаратов сравнения были сопоставимы с результатами, полученными в нашем исследовании [11, 12].
Как в нашем исследовании, так и опубликованных ранее зарубежных работах цефтаролин был высокоактивен в отношении такого важного возбудителя инфекций кожи и мягких тканей, как S. pyogenes, все штаммы которого были чувствительны к препарату при МПК50/90 0,004 мг/л.
При тестированнии S. aureus значения МПК50 и МПК 90 цефтаролина составили 0,5 и 2 мг/л соответственно. По значениям МПК50/90 активность цефтаролина в отношении MRSA была эквивалентной таковой ванкомицина и линезолида, а в отношении MSSA — выше в 2-4 раза. В целом, схожие результаты были получены в многоцентровых международных исследованиях [11-13].
Чувствительными, умеренно резистентными и резистентными к препарату были 89,7, 9,8 и 0,5% штаммов S. aureus соответственно. При этом отмечались различия
Я
н
Л
а
л
с
а>
а
с
л
я
vo
о
а
я
я
S
я
н
я
я
я
U
а
Я
X
X
X
о
а
X
н
-е-
4)
Я"
£
го
CN
а
а
к
S«i
о
ч!
О
г
♦S
X
о
н
X
X
о
п
X
X
н
о
о
X
X
X
4)
Н
X
X
н
о
X
ST
а>
х
я
s
я
VO
а
Н
С
х о х х £ Й
о ч
[-ч CL) (L Н Н S
CQ
Ы н
о
CQ
!>~3
X
С
х
X
X
(L
X
а
X
со
с
а*
м
X
н
о
X
VO
X
н
X
<
СО СО LO LO О! О!
СО 00 Щ О!
О СЮ
чр" аГ г-" аГ
со со
со
Щ сч г-*
СЧ СЧ w~ 00
О ^ ‘
00 СО 'Х
о" оо" Г-" о Г
СЧ ^ ч-н LO
СО СЧ
о" о Г
Щ Чр
СЧ Чр LO
^ ^ со
o' О чр ° T-н СО
ио ас сч со
СО" СО СО LO
СО чр СО
сч г-* г-*
О! О! со
СО СО 00 Ю Ю С1
d С1 гн
Г- LO
о Г К
о
О o'
со со о К о Г I o'
О! ^
LO чр СО
Я чр чр ~ LO
^ со °г
° ^ СО
СЧ ~
О!
О!
LO О
in o' о
СЧ чр_ о Г- чр_
о Г o' со со o'
СО Щ
X
X
я
X
S
а
н
X
Л
S Ч I х о X
0-2 X
£Х аЗ X
X О з ^
О М Е О
н о S a
2 н к а
5 5 1) Н
Он аз 4) <L
н -©- 1=г 1=г
-’i со чр со 2 сч o' Чр"
Ч 00 о о ^ Чр" со" о"
Ч-Н С0_ С0_ ч-н тгн сч СЮ С0_
со" чр" чр" со" аГ о Г гС т-Г
С0_ СЧ Чр о
чр" О Г о" о"
2
Я
а
а
в чувствительности между MSSA и MRSA изоля-тами S. aureus. Так, все штаммы MSSA были чувствительны к цефтаролину при значениях МПК50/90 0,5 мг/л. В то же время 16 и 0,8% изолятов MRSA были умеренно устойчивы и резистентны к цефтаролину соответственно. Максимальное значение МПК для MRSA (1 штамм) составило 4 мг/л. В целом, значения МПК цефтаролина были в 2-4 раза выше для MRSA в сравнении с MSSA. Однако при этом необходимо пояснить, что вышеуказанные цифры по частоте устойчивости к цефтаролину S. aureus получены при интерпретации результатов определения чувствительности с использованием рекомендованного CLSI пограничного значения МПК для чувствительных штаммов <1 мг/л (т.е. все штаммы с МПК 1 мг/л и менее расценивались как чувствительные, при МПК 2 мг/л — как умеренно устойчивые, а при МПК 4 мг/л и выше — как резистентные к цефтаролину).
Критерии чувствительности к цефтаролину для S. aureus, рекомендуемые Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), такие же — <1 мг/л; однако отсутствует категория «умеренной чувствительности» и штаммы с МПК 2 мг/л и более расцениваются как резистентные. В то же время есть работы, результаты которых предполагают внесение изменений в данные интерпретационные критерии. Так, на XXV Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ECCMID 2015) были представлены данные, демонстрирующие, что, по-видимому, наиболее адекватной пограничной концентрацией, исходя из моделирования фармакокинетических и фармакодинамических параметров, является значение < 2 мг/л для режима дозирования 600 мг 2 раза/сут и < 4 мг/л — для режима дозирования 600 мг 3 раза/сут [14]. При использовании таких критериев в нашем исследовании количество устойчивых к цефтаролину MRSA составило бы 0,8 и 0% соответственно.
In vitro активность цефтаролина против представителей семейства Enterobacteriaceae (все протестированные штаммы не являлись продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра), как и по результатам международных исследований [11, 15], была сопоставима с активностью цефалоспори-нов III поколения (цефотаксима и цефтазидима) и несколько ниже, чем у цефепима — в основном за счет природных продуцентов бета-лактамаз класса С, таких как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serrattia spp., Morganella spp.
Таким образом, анализируя результаты проведенного исследования и данные опубликован-
ных зарубежных работ [11-13, 15-17], можно заключить, что цефтаролин является потенциально высокоактивным препаратом для терапии внебольничных инфекций дыхательных путей,
а также осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных S. aureus (включая MRSA), Streptococcus spp. и ESBL-негативными штаммами энтеробактерий.
Настоящее иследование финансировалось компанией "АстраЗенека", Россия. Авторы имели полный доступ ко всем данным и несут ответственность за содержание настоящей рукописи и решение о предоставлении таковой к публикации.
Литература
1. Козлов Р.С., Голуб А.В. Цефтаролин — sui generis. Клин микробиол антмимикроб химиотер 2013; 15:12430.
2. Ishikawa T., Matsunaga N., Tawada H., et al. TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties. Bioorg Med Chem 2003;11:2427-37.
3. Iizawa Y., Nagai J., Ishikawa T., et al. In vitro antimicrobial activity of T-91825, a novel anti-MRSA cephalosporin, and in vivo anti-MRSA activity of its prodrug, TAK-599. J Infect Chemother 2004; 10:146-56.
4. Sader H.S., Fritsche T.R., Kaniga K., et al. Antimicrobial activity and spectrum of PPI-0903M (T-91825), a novel cephalosporin, tested against a worldwide collection of clinical strains. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3501-12.
5. Mushtaq S., Warner M., Ge Y., Kaniga K., LivermoreD.M. In vitro activity of ceftaroline (PPI-0903M, T-91825) against bacteria with defined resistance mechanisms and phenotypes. J Antimicrob Chemother 2007; 60(2):300-11.
6. ISO 20776-1:2006 «Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices — Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases».
7. Национальный стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни».
8. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-First Informational Supplement. CLSI document M100-S24, Wayne, PA: 2014.
9. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
testing (EUCAST). EUCAST guideline for the detection of resistance mechanisms and specific resistance of clinical and/or epidemiological importance. V 1.02013. Available at URL: http://www.eucast.org/resistance_ mechanisms/
10. Эйдельштейн М.В. Выявление бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий с помощью фенотипических методов. Клин микроби-ол антимикроб химиотер 2001; 3(2):183-9.
11. Sader H.S., Farrell D.J., Mendes R.E., Flamm R.K., Castanheira M., Jones R.N. Antimicrobial activity of ceftaroline tested against bacterial isolates causing respiratory tract and skin and skin structure infections in US medical centers in 2013. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2015; 82:78-84.
12. Flamm R., Sader H., Farrell D., Jones R. Summary of cef-taroline activity against pathogens in the United States, 2010: report from the assessing worldwide antimicrobial resistance evaluation (AWARE) surveillance program. Antimicrob Agent Chemother 2012; 56: 2933-40.
13. Jones R., Mendes R., Sader H. Ceftaroline activity against pathogens associated with complicated skin and skin structure infections: results from an international surveillance study. J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl 4): iv17-31.
14. Li J., Singh R., Ambler J. Probability of target attainment (PTA) and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/ PD) breakpoint for ceftaroline fosamil 600 mg every 12 h and every 8 h against Staphylococcus aureus. 25th ECCMID, Copenhagen 2015, P1384.
15. Karlowsky J.A., Adam H.J., Baxter M.R., et al. In vitro activity of ceftaroline-avibactam against gram-negative and gram-positive pathogens isolated from patients in Canadian hospitals from 2010 to 2012: results from the CANWARD surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:5600-11.
16. Flamm R.K., Sader H.S., Jones R.N. Ceftaroline activity against organisms isolated from respiratory tract infections in USA hospitals: results from the AWARE Program, 2009-2011. Diagn Microbiol Infect Dis 2014; 78:437-42.
17. Pfaller M.A., Flamm R.K., Sader H.S., Jones R.N. Cefta-roline activity against bacterial organisms isolated from acute bacterial skin and skin structure infections in United States medical centers (2009-2011). Diagn Microbiol Infect Dis 2014; 78:422-8.
