CC BY
31
Гса https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-193-9-60-72
Эрадикационная терапия хеликобактериоза при помощи пробиотиков: проблемы и перспективы
Ермоленко Е.И.1, Молостова А.С.1, Гладышев Н.С.2 3
1 ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12, Россия
2 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 197101, ул. Мира, д. 14, Санкт-Петербург, Россия
3 Санкт-Петербургский государственный университет, Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9
Для цитирования: Ермоленко Е. И., Молостова А. С., Гладышев Н. С. Эрадикационная терапия хеликобактериоза при помощи пробиотиков: проблемы и перспективы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;193(9): 60-72. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-193-9-60-72
Н Для переписки: Ермоленко Елена Игоревна, д.м.н., заведующий лабораторией биомедицинской микроэкологии, отдел молекулярной
Ермоленко Елена Игоревна микробиологии; ОНСЮ: 0000-0002-2569-6660
¡[email protected] Молостова Анастасия Сергеевна, врач-гастроэнтеролог Медицинского научного центра; ОНСЮ: 0000-0002-7925-7743
Гладышев Никита Сергеевич, научный сотрудник, лаборатория идентификации патогенов; студент образовательной программы «Лечебное дело», медицинского факультета; ОНСЮ: 0000-0003-2732-5676
Резюме
В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации терапии заболеваний желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori, в связи с нарастанием устойчивости возбудителя к антибиотикам и наличия побочных эффектов стандартной терапии. Для ее оптимизации предлагается использование пробиотиков в качестве дополнения к стандартным схемам лечения или в качестве монотерапии. В обзоре приведены результаты исследований антихеликобактерной активности в системах in vitro и in vivo, а также оценка клинической эффективности различных пробиотических штаммов микроорганизмов при эрадикационной терапии. Рассмотрены некоторые механизмы действия пробиотиков при терапии заболеваний, ассоциированных с HP. Указаны проблемы и перспективы использования персонифицированной терапии хеликобактериоза пробиотиками и аутопробиотиками на основе штаммов, полученных из желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: Helicobacter pylori,Lactobacillusspp., Enterococcussp.,Saccharomycesboulardii, пробиотики, аутопробиотики Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-193-9-60-72 ЦФ
BY-NC-SA
Eradication therapy of helicobacteriosis with probiotics, problems, and prospects
E.I. Ermolenko1, A.S. Molostova1, N.S. Gladyshev23
1 Institute of Experimental Medicine, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376r, Russia
2 Saint Petersburg Pasteur Institute, 14, str. Mira, 197101, Saint-Petersburg, Russia
3 Saint Petersburg State University, 7-9 Universitetskaya Emb., St Petersburg 199034, Russia
For citation: Ermolenko E. I., Molostova A. S., Gladyshev N. S. Eradication therapy of helicobacteriosis with probiotics, problems, and prospects. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;193(9): 60-72. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-193-9-60-72
Elena I. Ermolenko, PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory of Biomedical Microecology; Professor, Faculty of Medical H Corresponding author:
microbiology, Department of Medical Microbiology; ORCID: 0000-0002-2569-6660, ResearcherlD: E-1420-2014, Scopus Author ID: Elena I. Ermolenko
13004322500 [email protected] u
Anastasiia S. Molostova, Gastroenterologist of Medical research center; ORCID:0000-0002-7925-7743
Nikita S. Gladyshev, Research Associate, Laboratory of Pathogen Identification; student of the educational program "General
Medicine", Faculty of Medicine; ORCID: 0000-0003-2732-5676, Scopus Author ID: 57221052753
Summary
Currently, there is an urgent question of optimizing the treatment of stomach diseases associated with Helicobacter pylori, due to the increasing resistance of the pathogen to antibiotics and the presence of side effects of standard therapy. To optimize it, it is proposed to use probiotics as an additional or monotherapy. The review presents the results of studies of anti-helicobacter activity by in vitro and in vivo systems, as well as an assessment of the clinical effectiveness of various probiotic strains of microorganisms in eradication therapy. Several mechanisms of action of probiotics in the treatment of HP-related diseases are discussed. The problems and prospects of using personalized therapy of helicobacteriosis with probiotics and autoprobiotics, based on strains obtained from the gastrointestinal tract, are indicated.
Keywords: Helicobacter pylori, Lactobacillus spp, Enterococcus sp, Saccharomyces boulardii, probiotics, autoprobiotics Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Введение
Колонизация организма Helicobacter pylori (HP) может привести к развитию не только гастрита, но и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, рака желудка. В ряде случаев хеликобактериоз может служить причиной внежелудочной патологии [1-3]. До сих пор некоторыми авторами хеликобактерии рассматриваются в качестве представителей микробиоценоза желудка с положительным влиянием на организм (4, 5). Несмотря на то, что HP признан канцерогеном, в основном он выявляется у больных, страдающих гастритом и значительно реже при раке желудка, MALT-лимфоме и язвенной болезни [6]. На этом основаны сомнения о необходимости терапии в той форме, которая сейчас проводится в Российской Федерации и мире [1]. Абсолютными показаниями для эрадикационной терапии хеликобакте-риоза в РФ являются: MALT-лимфома, язвенная болезнь, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных средств [7]. В большинстве случаев используются схемы, рекомендованные международными и российскими сообществами [7-9], в которые включены:
ингибиторы протонной помпы, препараты висмута и 2-3 антибиотика, назначающиеся на срок от 10 до 14 дней. Следует признать, что к настоящему времени накоплена информация о случаях недостаточной эффективности и большом количестве побочных эффектов указанной терапии: дисбиоз кишечника, нарушение пищеварения, аллергические реакции и другие [10-14].
Одним из направлений оптимизации схем антихеликобактерной терапии является дополнительное использование в ее составе про-биотиков, возможность применения которых указана в общепринятых стандартах лечения заболеваний, ассоциированных с НР. Однако в консенсусе Маастрихт V EHMSG отмечено, что не все пробиотики могут обеспечивать эради-кацию НР и снижать частоту возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемые стандартной терапией. В связи с этим существует мнение, что пробиотические штаммы с высокой антихеликобактерной активностью должны быть отобраны на основе клинической эффективности [8]. Тем
не менее до сих пор не дано рекомендаций о направлениях поиска таких штаммов и ни один из используемых пробиотиков не может быть предложен в качестве универсального или даже оптимального средства для эрадикационной терапии хеликобактериоза.
Целями настоящего обзора явились анализ результатов исследований антихеликобактерной активности различных пробиотических штаммов в экспериментальных условиях in vitro и in vivo, а также оценка эффективности эрадикационной терапии хеликобактериоза с применением пробиотиков.
1. Антихеликобактерная активность пробиотиков in vitro
Одними из наиболее доступных лабораторных методов определения антихеликобактерной активности пробиотиков являются исследования влияния про-
1.1. Исследование влияния пробиотиков
В таблице 1 приведены исследования антагонистической активности пробиотических микроорганизмов в отношении HP при культивировании хеликобактерий на твердых и жидких питательных средах с учетом ингибирования роста индикаторных культур. Антихеликобактерный эффект оценивали на различных по составу питательных
биотических культур, их аутолизатов, супернатантов и отдельных метаболитов на рост HP, с использованием питательных сред и клеточных культур.
на рост НР на питательных средах
средах, внося пробиотические культуры микроорганизмов, их аутолизаты, супернатанты или бактериоцины в нижний слой двухслойного агара или на поверхность сред в виде капель.
Результаты оценивали по зонам задержки роста, уреазной активности и количеству колониеобразу-ющих единиц пробиотических культур, вызываю-
Таблица 1.
Исследование антихеликобактерной активности пробиотических штаммов бактерий на питательных средах
Пробиотические бактерии
Результаты
Ссылка
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Pediococcus pentosaceus, Bifidobacterium bifidum Ингибирование роста (L. acidophilus на трех штаммах HP, L. casei - все штаммы HP) [20]
Lactobacillus salivarius, L. casei, L. acidophilus Ингибирование роста (L. salivarius с повышенной продукцией молочной кислоты) [21]
L. acidophilus, L. brevis, L. actobacillus bulgaris, L. delbrueckii, L. casei, L. fermentum, L. paracasei, L. reuteri, L. salivarius Ингибирование роста (лактобациллы и их аутолизаты) [22]
Bacillus subtilis Ингибирование роста [23]
Weisella confusa Ингибирование роста [24]
6 штаммов L. reuteri Штаммоспецифическое ингибирование роста и связывания HP с гликолипидами [25]
L. casei Ингибирование роста [26-28]
L. gasseri Ингибирование роста [29]
7 штаммов L. plantarum Штаммоспецифическое ингибирование роста (культуры лактобацилл, их лизаты и супернатанты) [16]
3 вида LactoBacillus spp., 2 вида Lactococcus spp., 4 вида Streptococcus spp., 2 штамма Bacillus spp., 3 вида Enterococcus spp., Saccharomyces cerevisiae, 8 видов Staphylococcus spp., два штамма Escherichia coli Штаммоспецифическое ингибирование роста (максимальная активность у лактобацилл и у всех стафилококков) [19]
Pediococcus acidilactici Ингибирование роста [30]
7 штаммов L. reuteri, 6 штаммов L. fermentum Штаммоспецифическая коаггрегация [31]
Saccharomyces boulardii, L. reuteri, L. acidophilus Ингибирование роста [32]
Кислотоустойчивый штамм Lactobacillus johnsonii, полученный из желудочного сока человека Ингибирование роста [15]
L. delbrueckii Ингибирование роста супернатантами [33]
L. plantarum, L. rhamnosus Ингибирование роста (культуры лактобацилл и их супернатанты) [34]
L. acidophilus, L. rhamnosus, L. reuteri, L fermentum, L. plantarum и 2 штамма L. casei Ингибирование роста (живые бактерии и супер-натанты) [35]
L. acidophilus, L. salivarius, Clostridium butyricum, Bacillus licheniformis, Bifidobacterium infantis, B. longum and L. bulgaricus Ингибирование роста (супернатанты и живые бактерии, кроме B. licheniformis) [17]
L. rhamnosus и L. acidophilus Ингибирование роста (в том числе HP с множественной лекарственной устойчивостью) [36]
L. casei, L. paracasei, L. acidophilus, B. lactis, Streptococcus thermophilus Ингибирование роста (живые бактерии и супер-натанты) [37]
L. acidophilus LB Ингибирование роста Изменение морфологии, влияние на клеточную [38]
стенку и цитоплазматическую мембрану
E. faecium L3, Lactobacillus plantarum 8R-A3, E. coli M17, Bifidobacterium bifidum + E. faecium Штаммоспецифическое ингибирование роста всех культур антагонистов кроме E. coli M17 [18, 39]
E. coli M17
E. faecium + Bifidobacterium sp.
E. faecium L3
Рисунок 1.
Распространенность штаммов, чувствительных к действию пробиотических штаммов клинических изолятов хеликобактерий (использованы метод двухслойного агара и капельный метод, 20 штаммов).
L. plantarum 8RA3
B. subtilis
/ / / / / / / / / / # # #
% НР
щих антихеликобактерный эффект. Большинство имеющихся исследований касались бактерий рода Lactobacillus, которые принадлежали к видам L. acidophilus, L. reuteri, L. casei, L. rhamnosus. Обращала на себя внимание высокая эффективность L. casei, многие штаммы бактерий, принадлежавших к этому виду, обладали способностью ингибировать рост НР. Также была выявлена ан-тихеликобактерная активность и у других видов лактобацилл, в том числе у кислотоустойчивого штамма L. johnsonii, выделенного из желудочного сока человека [15]. Подчеркнем, что зависимости принадлежности к определенным видам пробиотических лактобацилл и их антихеликобактерной активности выявлено не было. В то же время были выявлены штаммовые особенности лактобацилл. Например, 7 штаммов L. plantarum существенно отличались по антагонистической активности между собой [16]. Помимо лактобацилл, антихеликобактерной активностью обладали: Weisella confusa, Bacillus subtilis, B. licheniformis, Pediococcus acidilactici, Enterococcus spp., Streptococcus spp., E. coli, Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum и грибы (Saccharomyces boulardii и S. cerevisiae). В отдельных публикациях отмечено отсутствие ингибирования роста хеликобактерий B. licheniformis [17] и Е. coli M17 [18], а также высокая антагонистическая активность в отношении HP лактобацилл, энтерококков и стафилококков различных видов [19].
В наших исследования так же, как и в работах других авторов выявлены специфические особенности в чувствительности HP к пробиотикам. С использованием двухслойного агара [40] и капельного метода нанесения культур пробиоти-ков (B. subtilis, L. plantarum 8RA3, E. faecium L3, E. faecium и Bifidobacterium sp., E. coli M17) на 20 клинических изолятах хеликобактерий [18] показано (рисунок 1), что максимально эффективным был штамм E. faecium L3 и смесь штаммов энтерококка и бифидобактерий, входящих в состав пробиотического препарата бифиформ.
Все описанные эффекты влияния пробиотических культур на хеликобактерии при совместном культивировании в питательной среде, с большой долей вероятности были связаны с продукцией
(таблица 2): бактериоцинов, перекиси водорода, органических кислот. Известны некоторые механизмы действия указанных соединений. Так, молочная и другие органические кислоты, выделяемые молочнокислыми бактериями, вызывают повреждение клеток HP, действуя в качестве протонных носителей, которые индуцируют ациди-фикацию цитоплазмы и накопление токсичного аниона в клетках микроорганизма [15,20,33,41,42]. Перекись водорода, образуя активные формы кислорода, вызывает окислительное повреждение мембранных липидов белков, и ДНК [43]. Выявлены антихеликобактерные эффекты бактериоцинов: BH5 бактериоцин лактококков, бакте-риоцин PL9001 W. confuse, бактериоцин B. subtilis, антикумацины (A, B и C); энтероцины CRL639, EntB, EnxB, L50A и L50 B бактериоцин класса 2, гликолипидсвязывающие протеины L. reuteri TM 105 пексигаган, писцидинтилапии (TP4) PGLa-AM1 [17, 18, 33-35, 44-46].
Наибольшая специфичность действия про-биотиков обусловлена их способностью продуцировать бактериоцины. Так, при исследовании активности энтероцинов доказана выраженная способность пробиотического штамма E. faecium L3 у которого в геноме обнаружены гены, кодирующие несколько бактериоцинов, в том числе EntB и EnXb, ингибировать рост НР [39]. С эффектами бактериоцинов связывают активность и других пробиотиков, определяя спектры действия отдельных антимикробных пептидов, выделенных из супернатантов или химически синтезированных на основе выявленных ранее аминокислотных последовательностей [44,50].
Принципиально новый механизм, обуславливающий выведение хеликобактерий из организма, был выявлен in vitro при выявлении способности лактобацилл вызывать агрегацию штаммов возбудителя за счет коадгезии культур. Описана штаммоспецифическая агрегация хеликобактерий [31] при взаимодействии с нежизнеспособными культурами лактобацилл (Lactobacillus reuteri, L. fermentum), по-видимому, имеющая место и в организме и способствующая снижению адгезии и быстрому выведению возбудителя.
Таблица 2. Фактор Продуцент Механизм Ссылка
Метаболические факторы пробиотических культур, влияющие на рост Helicobacterpylori на питательной среде Молочная кислота Лактобациллы, энерококки и другие молочнокислые бактерии Повреждение H. pylori Действуя в качестве протонных носителей, которые индуцируют ацидификацию цитоплазмы и накопление токсичного аниона в клетках микроорганизма. Подавление активности уреа-зы H. pylo ri. [20, 21, 27, 33, 41, 42] [47]
Перекись водорода Перекись-продуцирующие лактобациллы Окислительное повреждение белков, мембранных липидов и ДНК, образуя активные формы кислорода. [43]
BH5 бактериоцин лактококков, бактериоцин PL9001 W. confuse, бактериоцин B B. subtilis, (ан-тикумацины) A, B, C; энтеро-цин CRL639 Lactococcus spp., В. subtilis, W. confusa, Enterococcus spp. Порообразующие бактериоци-ны, разрушение цитоплазма-тической мембраны хелико-бактерий. [18, 22-24, 48]
Гликолипидсвязывающие протеины L. reuteri TM 105 Lactobacillus reuteri Ингибирование роста. [33]
Энтероцины
EntB, EnxB6 L50A и L50 B
E. faecium
Пороформирующие бактери-оцины, разрушение цито-плазматической мембраны хеликобактерий.
Неидентифицированные соединения бактерий
Ингибирование роста.
[18,49]
(17, 22,3436, 44-46)
1.2. Исследование антихеликобактерной на культуре клеток
Дополнительные возможности для изучения влияния пробиотиков на HP дают исследования на культуре клеток. В таблице 3 представлены результаты оценки антихеликобактерной активности при культивировании хеликобактерий на культуре клеток, полученных из желудка, карциномы, аденокарцино-мы желудка и кишечника в присутствии живых пробиотических бактерий и их супернатантов. В ряде случаев были выявлены штаммоспецифические особенности в действии пробиотиков, проявляющиеся при анализе уреазной активности, адгезивности, бактериостатического и бактерицидного эффектов. Однако большинство исследований касались лишь одного или нескольких (до трех) пробиотических штаммов различных видов в силу технических сложностей проведения эксперимента. Использование культуры тканей для оценки антихеликобактерного действия пробиотиков оказалось более трудоемким методом по сравнению с оценкой антагонистической активности на питательных средах. Кроме того, не следует исключать токсичность пробиотических культур и их метаболитов для культуры клеток. Ингибирование роста HP на культуре клеток также сложнее оценить, так как используется слишком «богатая» среда для культивирования, в которой антагонизм культур проявляется, как правило, в меньшей степени. Тем не менее, удалось обнаружить некоторые особенности действия пробиотических бактерий на HP при их совместном культивировании на культуре клеток.
Было обнаружено отсутствие ингибирования адгезии у целого ряда пробиотических культур Bifidobacterium lactis, B. bifidum, B. longum, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus, Lactococcus lactis, Enterococcus faecalis, в отличие от культуры Pediococcus pentosaseus. В то же время
активности пробиотиков
все перечисленные штаммы обладали способность снижать уреазную активность HP, что косвенно могло свидетельствовать об ингибировании роста хеликобактерий [48]. Также отличия во влиянии на изменение количественного содержании НР были обнаружены при сравнении действия штаммов лактобацилл и их супернатантов [38,53]. Выявлены преимущества по данному эффекту у L. fermentum и L. acidophilus по сравнению L. casei.
При сравнении эффектов штаммов Lactobacillus rhamnosus, Propionibacterium freudenreichii, Bifidobacterium breve, Escherichia coli была выявлена способность штаммов L. rhamnosus и P. freudenreichii и их комбинации ингибировать разрушение клеточной мембраны HP [52].
На основании приведенных данных можно констатировать принципиальную возможность действия живых культур на адгезию, рост и жизнеспособность хеликобактерий. Использование различных условий проведения эксперимента не позволило выявить общие тенденции в действии пробиотиков, хотя в отдельных исследованиях обнаружены различия в анализируемых эффектах, исследуемых при одинаковых условиях проведения экспериментов штаммов.
Нельзя исключить, что ингибирование роста и повреждение мембраны HP происходило в соответствии с теми же механизмами, что и при культивировании на питательных средах хеликобактерий в присутствии метаболитов пробиотических культур. Безусловным преимуществом использования культур тканей является возможность оценки влияния пробиотиков на способность НР прикрепляться к поверхности эпителиальных клеток.
Ингибирование адгезии хеликобактерий про-биотическими культурами может происходить
Клеточные культуры (происхождение, название) Пробиотические бактерии Результаты Ссылка
Аденокарцинома желудка (Kato III), карцинома желудка (MKN-45) и клетки желудка гно-тобиотических мышей (BALB/c) Lactobacillus salivarius, L. brevis, L. acidophilus, E. faecalis, Staphy-lococcus aureus. Ингибирование адгезии. [51]
Слизь-продуцирующая клеточная культура желудка (HT29-MTX) Lactobacillus acidophilus, L. casei. Ингибирование адгезии Инги-бирование роста (супернатант культуры L. acidophilus). [38]
Карцинома желудка (MKN-45) Clostridium butyricum. Ингибирование адгезии. [41]
Клетки рака желудка (MNK45) Weisella confusa. Ингибирование адгезии. [24]
2 штамма Lactobacillus rhamno- Ингибирование адгезии. Штаммы L. rhamnosus и P. freudenreichii и их комбинация ингибировала разрушение клеточной мембраны.
Колоректальная аденокарци-нома (Caco-2) sus, Propionibacterium freud-enreichii, Bifidobacterium breve, Escherichia coli. [52]
Эпителиальные клетки человека (SGC7901) Lactobacillus gasseri, L. plantarum. Ингибирование роста (живые культуры антагонистов и их супернатанты). [36]
Аденокарциномы желудка (AGS, MNK-45) Bifidobacterium lactis, B. bifidum, B. longum, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. rhamno-sus, Lactococcus lactis, Pediococcus pentosaseus, Enterococcus faecalis. Ингибирование адгезии (P. pentosaseus). Ингибирование уреазной активности. [48]
Аденокарцинома желудка (AGS), Saccharomyces boulardii, Lactoba-аденокарцинома (HuTo 80) cillus reuteri, L. acidophilus. Ингибирование адгезии. [32]
Аденокарцинома желудка (AGS) и колоректальная адено-карцинома (Caco-2) Lactobacillus fermentum и L. casei. Ингибирование роста (штамм L. fermentum действовал более эффективно, чем L. casei). [53]
Клеточная культура рака желудка (AGS, BCRC 60102) Lactobacillus plantarum, L. rham-nosus. Ингибирование адгезии. [34]
Таблица 3.
Исследование антихели-кобактерная активность пробиотических штаммов бактерий на клеточных культурах
благодаря конкуренции за сайты прикрепления к эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка [54]. Действительно, некоторые штаммы LactoBacШus spp. с высокой адгезивностью напрямую конкурируют с НР за связь с гликолипидами слизистой оболочки желудка со специфичными адгезионными белками, локализующимися на апикальной поверхности эпителиоцитов [25].
Другой механизм связан с влиянием лактоба-цилл на уменьшение экспрессии гена БаЬА, кодирующего адгезин самого НР [10]. Пробиотические культуры могут изменять структуру рецепторов,
к которым тропны НР. Так, Sakarya и соавторы показали, что 5. ЬоиШатсШ обладают способностью удалять а-2,3-связанную сиаловую кислоту, что, в свою очередь, мешает адгезии к ней хеликобактерий [32]. Некоторые пробиотические бактерии, например, L. rhamnosus и L. рЫЫатит, могут стимулировать экспрессию генов МиС2 и МиСЗ, отвечающих за выработку муцина, который обладает выраженными антиадгезивными свойствами в отношении НР [55]. Имеет место также прямая конкуренция за рецепторы адгезии между пробиотическими микроорганизмами и НР [56].
2. Антагонистическая активность пробиотиков в отношении HP in vivo
Лишь анализ взаимодействия пробиотиков и HP в системе in vivo дает полноценную информацию о прямом и опосредованном влияниях пробиотиков на хеликобактерную инфекцию. Как видно из литературных источников (таблица 4), не только вероятность элиминации возбудителя, но и сли-зеобразование, иммуномодуляция, влияние на микробиоту, функции пищеварительной системы могут быть проанализированы на биологической модели HP-инфекции. Чаще всего для этих целей используются лабораторные мыши гнотобион-ты (GF) или животные без условно-патогенных бактерий (SPF). Следует отметить, что моделирование инфекции HP достаточно затруднено из-за низкой патогенности для животных, штаммов, выделенных от человека. В силу этих причин введение хеликобактерий как правило проводилось многократно и в высоких дозах, в ряде случаев
с предварительной обработкой глюкокортикои-дами для снижения иммунитета и антибиотиками. Однако применяемые модели существенно отличались друг от друга по схемам введения возбудителя и пробиотиков. Кроме того, использовались различные линии экспериментальных животных, в основном мышей. При этом доказано, что высокое содержание лактобацилл, энтерококков, бактероидов, бифидобактерий в желудке в составе естественного микробиоценоза снижает вероятность развития хеликобактерной инфекции и степень ее проявления [51]. Методы оценки количественного содержания возбудителя также существенно отличались друг от друга. Для оценки эффективности эрадикации НР-инфекции были использованы: уреазный тест, выявления антигенов, генов НР, бактериологическое исследования биоптатов желудка.
Таблица 4.
Исследование антихеликобактерной активности пробиотических штаммов бактерий на биологических моделях
Примечания:
*SPF - животные без патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; **GF - гнотобионты
Пробиотические штаммы Модель Результаты Ссылка
Наличие в желудке индигенных
Lactobacillus salivarius, L. brevis BALB/c (8РБ* и ОБ**) мыши лактобацилл предотвращает колонизацию слизистой H. pylori Введение L. salivarius вызывает снижение количества H. pylori. [51]
Наибольшая колонизация лактоба-
циллами слизистой оболочки желудка
наблюдалось у мышей, которым
Lactobacillus salivarius, L. casei, L. acidophilus BALB/c (ОБ**) мыши вводили L. salivarius. Титр антител к HP и уреазная активность в биоптатах у мышей, которым вводили L. salivarius был меньше, в сравнении с остальными. [21]
Clostridium butyricum (ОБ**) мыши Уменьшение количества HP. [41]
Уменьшение количества как устойчи-
Lactobacillus gasseri BALB/c (ОБ**) мыши вых, так и чувствительных к клари-тромицну H. pylori. [29]
Lactobacillus casei C57BL/6 (8РБ*) мыши Уменьшение количества HP и признаков воспаления. [27]
Bifidobacterum bifidum BALB/c (8РБ*) мыши Профилактический и терапевтический антихеликобактерный эффект. [46]
Pediococcus acidilactici C58BL/6 (8БР*) мыши Снижение популяции H. pylori. [30]
Профилактика дисбиотических
Lactobacillus plantarum C57BL/6J (8РБ*) изменений микробиоты желудка, воспалительного процесса [57]
Применение только L. rhamnosus или
Lactobacillus acidophilus, L. plantarum и L. rhamnosus C57BL/6 (8РБ*) мыши сочетание всех лактобацилл - наиболее выраженный антихеликобактерный эффект. Снижение признаков воспаления. [58]
Снижение количества H. pylori с мно-
Lactobacillus rhamnosus BALB/c мыши жественной лекарственной устойчивостью. Ингибирование адгезии, инвазии и воспалительной реакции. [59]
и L. acidophilus
Снижение количества H. pylori (анта-
гонистическая активность L. casei была
Lactobacillus fermentum, выше, чем при совместном исполь-
L. casei, L. rhamnosus и их С57BL/6 мыши зовании исследуемых пробиотиков [60]
сочетания и остальных лактобацилл в отдельности). Подавление экспрессии гена vacA. Противовоспалительный эффект.
Lactobacillus fermentum Мвгюпвз ы^шсыШыз Снижение количества H. pylori. [61]
В представленных выше исследованиях, была доказана способность пробиотических Lacto-Bacillus spp., Bifidobacterium bifidum, Pediococcus acidilactici, Clostridium butyricum, Enterococcus spp. снижать популяцию хеликобактерий в желудке и кишечнике у инфицированных животных.
Как и в случае изучения эффектов пробиотиков в системе in vitro при использовании биологических
моделей были обнаружены специфические особенности пробиотических штаммов. Это касалось не только антихеликобактерной активностью, отмеченной в большинстве статей, но и в ингибированием адгезии и инвазии [36], снижением лейкоцитарной инфильтрации, уменьшением продукции провоспа-лительных цитокинов, в частности, IL-8 [57, 58, 60], подавлением экспрессии генов патогенности НР [36].
В. Оценка действия пробиотиков в клинических исследованиях
Обычно исследованию эффективности пробиотиков в клинической практике предшествует изучение их свойств в системах in vitro и in vivo. Препараты с доказанной эффективностью и безопасностью про-
ходят стадии клинических исследований. В данном случае эффективность пробиотиков оценивают, как средство монотерапии, либо как дополнение к стандартной схеме эрадикации HP-инфекции.
Пробиотики в качестве дополнительной терапии
Стандартная терапия с дополнительным введением эрадикации НР. Отмечены лишь тенденции, отме-пробиотиков приводила к исчезновению побочных ченные практически в каждой публикации. Также эффектов. Однако отсутствуют статистически зна- не существует общих стандартов исследования чимые доказательства улучшения эффективности клинической эффективности пробиотических пре-
паратов, в связи с чем полученные в исследованиях данные не поддаются совокупному статистическому анализу. Тем не менее в этой ситуации можно проследить определенные тенденции (таблица 5).
При сравнении антихеликобактерной активности, наибольшую эффективность продемонстрировали Lactobacillus casei DN-114001, Lactobacillus reuteri, а также комплекс штаммов, включающий бактерии видов Lactobacillusgasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum [62, 63]. В то же время в работе Lionetti и соавторов показаны результаты, в которых другой штамм Lactobacillus reuteri был менее эффективным. При исследовании Lactobacillus acidophilus получены противоречивые результаты (64-66).
Добавление Saccharomyces boulardii к стандартной эрадикационной терапии приводило к увеличению доли успешной эрадикации от 5% до 12,8% в различных исследованиях [67-70].
Использование штаммов Bacillus subtilis и Bacillus clausii приводило к усилению эрадикационно-го эффекта на 12% и 4%, соответственно. (71, 79). Применение пробиотического штамма Enterococcus faecium L3 приводило к увеличению доли успешной эрадикации на 15% [71]. Комплексы пробиотиче-ских штаммов оказывали положительное влияние на исход терапии [52,72-74]. При использовании штамма Lactobacillus rhamnosus GG значимого усиления эрадикационного эффекта выявлено не было [69, 75, 76].
Пробиотический штамм Длительность курса (день) Эрадикационный эффект применения пробиотиков*(%) Ссылка
Lactobacillus rhamnosus GG 7 i 0,9 [76]
L actobacillus rhamnosus GG 14 t 3,3 [75]
L actobacillus rhamnosus GG 14 i 3,8 [69]
L actobacillus casei DN-114001 14 t 27,2 [62]
Lactobacillus casei 28 18 t [77]
Lactobacillus reuteri 14 t 20 [63]
Lactobacillus reuteri 20 t 5 [78]
Lactobacillus johnsonii La1 28 t 6 [64]
Lactobacillus acidophilus LB 14 t 6,5 [65]
Lactobacillus acidophilus 14 t 18,8 [66]
Lactobacillus gasseri 28 t 11,1 [79]
Saccharomyces boulardii 14 t 11,4 [67]
Saccharomyces boulardii 28 t 12,8 [68]
Saccharomyces boulardii 14 t 5 [69]
Saccharomyces boulardii 28 t 8,4 [70]
Bacillus clausii 14 t 4 [80]
Таблица 5.
Влияние терапии различными пробиотиками в сочетании со стандартной терапией на эрадикацию Helicobacter pylori
Примечания:
* - разница между долями больных (%) с успешной эра-дикацией хеликобактериоза, после стандартной терапии с использованием пробио-тиков и без их введения. Светло-серым выделены ячейки, соответствующие штаммам пробиотиков, с эффектом эрадикации от 10% до 19,9%. Темно-серым отмечены ячейки, соответствующие штаммам пробиотиков, с эффектом эрадикации более 19,9%.
Bacillus subtilis 30 t 12 [71]
Bifidobacterium infantis 7 t 14,1 [81]
Enterococcus faecium L3 30 t 15 [71]
Bifidobacterium animalis, Lactobacillus casei 90 t 7,9 [72]
Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus LC, Propionibacterium freudonreichinii, Bifidobacterium breve 28 t 12,2 [82]
Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 30 t 22 [71]
Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium 21 t 10 [73]
Монотерпия пробиотиками
Значительно меньшее количество работ посвящено описанию монотерапии хеликобактерио-за. Несмотря на то, что данный вариант терапии является единственным возможным способом эрадикации при устойчивости НР к антибиотикам или невозможности назначения стандартной терапии. Данные об эффективности эрадикации НР при использовании различных пробиотиков без добавления компонентов стандартной терапии представлены в таблице 6.
В основном имеются данные об эффективности монотерапии пробиотическими штаммами лакто-бацилл, энтерококков и сахаромицетов. Следует
отметить усиление эффективности эрадикации пробиотического штамма Lactobacillus gasseri OLL 2716 при увеличении длительности его применения [83-85]. Схожая тенденция прослеживалась при применении Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri [86-89]. В работе Rosania и соавторов была показана высокая эффективность мультиштам-мового комплекса, содержащего стрептококки, лактобациллы и бифидобактерии, при введении его коротким курсом [90]. Максимальный процент эрадикации наблюдался при использовании штаммов Enterococcus faecium L3 и Bacillus subtilis в 50% и 41% случаев.
Таблица 6.
Эффективность эрадикации монотерапии пробиоти-ками при заболеваниях гастродуоденальной зоны, ассоциированных с хелико-бактериозом.
Примечания:
Светло-серым выделены ячейки, соответствующие штаммам пробиотиков, с эффектом эрадикации от 10% до 19,9%. Темно-серым отмечены ячейки, соответствующие штаммам пробиотиков, с эффектом эрадикации более 19,9%.
Пробиотические штаммы Длительность курса (день) Эрадикационный эффект применения пробиотиков* (%) Ссылки
Lactobacillus gasseri OLL 2716 365 29,3 [83]
Lactobacillus gasseri OLL2716 48 0 [84]
Lactobacillus gasseri OLL2716 48 0 [85]
Lactobacillus reuteri 60 14,3 [86]
Lactobacillus reuteri ATCC55730 28 0 [87]
Lactobacillus acidophilus 48 6,5 [88]
Lactobacillus johnsonii 21 0 [91]
Saccharomyces boulardii 48 11,8 [88]
Saccharomyces boulardii 30 0 [89]
Enterococcus faecium L3 30 39 [74]
Enterococcus faecium L3 30 50 [92]
Bacillus subtilis 30 41 [74]
Streptococcus termophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterum brevis, Lactobacil-lus paracasei, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus delbrueckii 10 дней 32,2 [90]
Проблемы и перспективы
Использование эффективных антихеликобактер-ных пробиотических препаратов является важным направлением в терапии и профилактике хеликобактерной инфекции. Доказано отсутствие взаимосвязи между устойчивостью HP к антибиотикам и пробиотикам [37], что может позволить использование пробиотиков в случае антибиоти-корезистентности рассматриваемого возбудителя.
Однако остается не ясным, какие пробиотики являются наиболее эффективными. В обзоре приведены данные о наиболее исследованных пробиотических штаммах в системе in vitro и in vivo, раскрывающие не только феноменологические особенности их антихеликобактерной активности, но и некоторые механизмы действия.
В результате анализа приведенных в данном обзоре данных к наиболее перспективным про-биотическим микроорганизмам можно отнести лактобациллы, принадлежащие к видам L. casei, L. johnsonii, энтерококки (E. faecium), Bacillus subtilis и Saccharomyces boulardii. В то же время, необходимы дополнительные исследования с учетом штам-мовых особенностей клинических изолятов HP и пробиотических бактерий.
Как никогда становится актуальным персональный подбор пробиотических средств. В исследовании антихеликобактерной активности пробиотиков отсутствуют методологические стандарты, которые необходимо регламентировать. В качестве рутинных методов оценки антагонистической активности пробиотиков к НР могут быть предложены метод двухслойного агара и капельный метод уже описанные ранее [18, 49].
Назначение эффективных специально подобранных после исследований in vitro или на основании мета-анализа результатов клинических наблюдений пробиотических препаратов является перспективным направлением в терапии и профилактике хеликобактерной инфекции. Разнообразие штаммов, различия в дозировках, продолжительности
приема препаратов и жизнеспособности пробиотических бактерий в организме и вне его при испытаниях также существенно затрудняют выбор оптимального варианта терапии пробиотиками. Одним из примеров комплексного исследования пробиотика рекомендованного для эрадикацион-ной терапии штамма может быть характеристика штамма Ь. para.ca.sei СЫСМ 1-1572, приведенная в статье Торшина и соавторов [93]. В работе представлены результаты систематического анализа перспективного штамма Ь. casei ВО (Ь. paracasei С^СЫ 1-1572, Ь. paracasei ВО), который хорошо выживает в условиях агрессивной среды желудка, тормозит рост патогенных бактерий и проявляет терапевтическое действие при язвенном колите и эрадикации НР.
Остро стоит вопрос не только об их особенностях действия отдельных пробиотиков на НР, но и продолжительность их введения, колеблющаяся от 7 до 90 дней (в редких случаях до года). Вынужденное увеличение продолжительности приема пробиотиков связано с тем, пробиотиче-ские штаммы являются чужеродными для иммунной системы пациента и сравнительно быстро выводятся из организма. Однако длительный прием пробиотиков может не только не усилить их эффективность, но и даже вызывать побочные эффекты. Аутопробиотики, индигенные штаммы облигатных представителей микробиоты (лакто-бацилл, энтерококков, бифидобактерий) являются обнадеживающей альтернативой пробиотиков. Аутопробиотические энтерококки могут быть выделены из фекалий и из биоптатов желудка хозяина и после проращивания в тех же дозах, что и пробиотики, введены в его организм перорально [39, 94]. Антихеликобактерный эффект такой моно-и комплексной терапии гастритов, ассоциированных с НР, выявлен в пилотных исследованиях, проведенных в ФГБУН «Институте экспериментальной медицины» [95].
Заключение
Таким образом, специально подобранные пробио-тики и аутопробиотики, обладающие антихелико-бактерным эффектом к большинству клинических изолятов НР или штамму, выделенному от пациента, способны усиливать эффект стандартной терапии и быть рекомендованы в качестве монотерапии.
Несмотря на сравнительно низкую эффективность указанные подходы становятся единственно верными в целях провести эрадикацию возбудителя без побочных эффектов и преодолеть проблемы, связанные с его антибиотикорезистентностью.
Литература | References
1. Mezmale L., Coelho L. G., Bordin D., Leja M. Review: Epidemiology of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2020;25(S1):6-10. doi: 10.1111/hel.12734
2. Zamani M., Ebrahimtabar F., Zamani V., et al. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(7):868-76. doi: 10.1111/apt.14561
3. Gladyshev N.S., Molostova A. S., Svarval A. V., et al. Gastric and extragastric diseases associated with Helicobacter pylori infection. Health-the base of human potential:problems and ways to solve them. 2019;1(6):14. (in Russ.)
Гладышев Н.С., Молостова А. С., Сварваль А. В., и со-авт. Желудочные и внежелудочные заболевания, связанные с инфекцией Helicobacter pylori. Здоровье -основа человеческого потенциала. 2019;1(6):14.
4. Chernin V.V., Bondarenko V. M., Chervinets V. M., et al. [Helicobacter pylori as an integral part of the micro-biocenosis of the mucous microflora of the esophago-gastroduodenal zone in health and disease]. Eksp Klin Gastroenterol. 2001; (8):66-72. (in Russ.)
Чернин В.В., Бондаренко В. М., Червинец В. М., и соавт. Helicobacter pylori как составная часть микробиоценоза мукозной микрофлоры эзо-фагогастродуоденальной зоны в норме и патологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2001; (8):66-72.
5. Tsimmerman Ya. S. Has the discovery of Helicobacter pylori actually made a revolution in gastroenterology?. Klinicheskaya Meditsina. 2013;91(8):13-21. (in Russ.) Циммерман Я. С. Действительно ли «Открытие» Helicobacter pylori стало«Революциейв гастроэнтерологии». Клиническая Медицина. 2013;91(8):13-21.
6. Goh K.L., Chan W. K., Shiota S., Yamaoka Y. Epidemiology of Helicobacter pylori Infection and Public Health Implications. Helicobacter. 2011;16(S1):1-9. doi: 10.1111/j.1523-5378.2011.00874.x
7. Ivashkin V.T., Mayev I. V., Lapina T. L., et al. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;28(1):55-70. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70
Ивашкин В.Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнад гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):107-11.
8. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence consensus report. Gut. 2017;66(1):6-30. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312288
9. Lazebnik L.B., Tkachenko E. I., Abdulkhakov R. A., et al. [Standards for diagnosis and treatment of acid
and Helicobacter pylori-associated diseases]. Eksp Klin Gastroenterol. 2013;(5):3-11. Russian. PMID: 24501939.
Лабезник Л.Б., Ткаченко Р. А., Обдулхаков Р. А., и соавт. Стандарты диагностики и лечения кислотоза-висимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013;(5):3-11.
10. Savoldi A., Carrara E., Graham D. Y., et al. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions. Gastroenterology [Internet]. 2018;155(5):1372-1382.e17. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.007
11. Yang X., Wang J. X., Han S. X., Gao C. P. High dose dual therapy versus bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication treatment: A systematic review and meta-analysis. Med (United States). 2019;98(7):1-7. doi: 10.1097/MD.0000000000014396
12. Kostrzewska M., Swidnicka-Siergiejko A., Olszanska D., et al. The effect of omeprazole treatment on the gut microflora and neutrophil function. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017;41(5):575-84. doi: 10.1016/j. clinre.2017.01.004
13. Nagai S., Mimuro H., Yamada T., et al. Role of Peyer's patches in the induction of Helicobacter pylori-induced gastritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(21):8971-6. doi: 10.1073/pnas.0609014104
14. Suzuki H., Nishizawa T., Hibi T. Helicobacter pylori eradication therapy. Future Microbiol. 2010;5(4):649-648. doi: 10.2217/FMB.10.25
15. Aiba Y., Nakano Y., Koga Y., et al. A highly acid-resistant novel strain of Lactobacillus johnsonii No. 1088 has antibacterial activity, including that against Helicobacter pylori, and inhibits gastrin-mediated acid production in mice. Microbiologyopen. 2015;4(3):465-74. doi: 10.1002/ mbo3.252
16. Rokka S., Pihlanto A., Korhonen H., Joutsjoki V. In vitro growth inhibition of Helicobacter pylori by lactobacilli belonging to the Lactobacillus plantarum group. Lett Appl Microbiol. 2006;43(5):508-13. doi: 10.1111/j.1472-765X. 2006.01998.x
17. Song H., Zhou L., Liu D., et al. Probiotic effect on Helicobacter pylori attachment and inhibition of inflammation in human gastric epithelial cells. Exp Ther Med. 2019;1551-62. doi: 10.3892/etm.2019.7742
18. Baryshnikova N., Ermolenko E., Svarval A., et al. Enterococcus faecium L-3 in Eradication of Helicobacter pylori: In-vivo and In-vitro. Int J Clin Med Microbiol Res Artic Open. 2017;1(123):1-4. doi: 10.15344/24564028/2017/123
19. López-Brea M., Alarcón T., Domingo D., Díaz-Regañón J. Inhibitory effect of Gram-negative and Gram-positive microorganisms against Helicobacter pylori clinical isolates. JAntimicrob Chemother. 2008;61(1):139-42. doi: 10.1093/jac/dkm404
20. Midolo P.D., Lambert J. R., Hull R., et al. In vitro inhibition of HelicobacterpyIori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria. J Appl Bacteriol. 1995;(79):475-9. doi: 10.1111/j.1365-2672.1995.tb03164.x
21. Aiba Y., Suzuki N., Kabir A. M.A., et al. Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model. Am J Gastroenterol. 1998;93(11):2097-101. doi: 10.1016/S0002-9270(98)00481-X
22. Lorca G.L., Wadström T., Font de Valdez G., Ljungh Ä. Lactobacillus acidophilus autolysins inhibit Helicobacter pylori in vitro. Curr Microbiol. 2001;42(1):39-44. doi: 10.1007/s002840010175
23. Pinchuk I. V., Bressollier P., Verneuil B., et al. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtilis 3 is due to secretion of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(11):3156-61. doi: 10.1128/AAC.45.11.3156-3161.2001
24. Nam H., Ha M., Lee E., Lee Y. Effect of Weissella confusa Strain PL9001 on the Adherence and Growth. Appl Environ Microbiol. 2002;68(9):4642-4645. doi: 10.1128/ AEM.68.9.4642-4645.2002
25. Mukai T., Asasaka T., Sato E., et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri. FEMS Immunol Med Microbiol. 2002;32(2):105-10. doi: 10.1111/j.1574-695X.2002.tb00541.x
26. Cats A., Kuipers E. J., Bosschaert M. A.R., et al. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk drink in Helicobacter pylori-colonized subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(3):429-35. doi: 10.1046/j.1365-2036.2003.01452.x
27. Sgouras D., Maragkoudakis P., Petraki K., et al. In Vitro and In Vivo Inhibition of Helicobacter pylori by Lactobacillus casei Strain Shirota. Appl Environ Microbiol. 2004;70(1):518-26. doi: 10.1128/AEM.70.1.518-526.2004
28. Enany S., Abdalla S. In vitro antagonistic activity of lactobacillus casei against Helicobacter pylori. Brazilian J Microbiol. 2015;46(4):1201-6. doi: 10.1590/S1517-838246420140675
29. Ushiyama A., Tanaka K., Aiba Y., et al. Lactobacillus gasseri OLL2716 as a probiotic in clarithromycin-resistant Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18(8):986-91. doi: 10.1046/j.1440-1746.2003.03102.x
30. Kaur B., Garg N., Sachdev A., Kumar B. Effect of the oral intake of probiotic pediococcus acidilactici BA28 on Helicobacter pylori causing peptic ulcer in C57BL/6 mice models. Appl Biochem Biotechnol. 2014;172(2):973-83. doi: 10.1007/s12010-013-0585-4
31. Holz C., Busjahn A., Mehling H., et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study. Probiotics Antimicrob Proteins [Internet]. 2015;7(2):91-100. doi: 10.1007/s12602-014-9181-3
32. Sakarya S., Gunay N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for a2,3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells. APMIS. 2014;122(10):941-50. doi: 10.1111/apm.12237
33. Boyanova L., Gergova G., Markovska R., et al. Bacteriocin-like inhibitory activities of seven Lactobacillus delbruec-kii subsp. bulgaricus strains against antibiotic susceptible and resistant Helicobacter pylori strains. Lett Appl Microbiol. 2017;65(6):469-74. doi: 10.1111/lam.12807
34. de Korwin J. D., Ianiro G., Gibiino G., Gasbarrini A. Helicobacter pylori infection and extragastric diseases in 2017. Helicobacter. 2017;22:1-8. doi: 10.1111/hel.12411
35. Rezaee P., Kermanshahi R. K., Falsafi T. Antibacterial activity of lactobacilli probiotics on clinical strains of Helicobacter pylori . Iran JBasic Med Sci. 2019;22(10):1118-24. doi: 10.22038/ijbms.2019.33321.7953
36. Chen X., Liu X. M., Tian F., et al. Antagonistic activities of Lactobacilli against Helicobacter pylori growth and infection in human gastric epithelial cells. J Food Sci. 2012;77(1). doi: 10.1111/j.1750-3841.2011.02498.x
37. Saracino I.M., Pavoni M., Saccomanno L., et al. Antimicrobial efficacy of five probiotic strains against Helicobacter pylori. Antibiotics. 2020;9(5):1-10. doi: 10.3390/ antibiotics9050244
38. Coconnier M.H., Lievin V., Hemery E., Servin A. L. Antagonistic activity against Helicobacter infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB. Appl Environ Microbiol. 1998;64(11):4573-80. doi: 10.1128/AEM.64.H.4573-4580.1998
39. Suvorov A., Karaseva A., Kotyleva M., et al. Autoprobiotics as an approach for restoration of personalised microbiota. Front Microbiol. 2018;9(SEP):1-9. doi: 10.3389/fmicb.2018.01869
40. Ermolenko E.I., Zhdan-Pushkina S. Kh., Suvorov A. N. In vitro interaction between candida albicans and l ac-tobacillus plantarum. Eksperimentalnaya mikologiya. 2004;6(2):49-54. (in Russ.)
Ермоленко Е.И., Ждан-Пушкина С.Х., Суворов А. Н. Взаимодействие Candida albicans и Lactobacillus plantarum in vitro. Экспериментальная микология. 2004;49-54.
41. Takahashi M., Taguchi H., Yamaguchi H., et al. Studies of the effect of Clostridium butyricum on Helicobacter pylori in several test models including gnotobiotic mice. J Med Microbiol. 2000;49(7):635-42. doi: 10.1099/00221317-49-7-635
42. Poppi L.B., Rivaldi J. D., Coutinho T. S., et al. Effect of Lactobacillus sp. isolates supernatant on Escherichia coli O157: H7 enhances the role of organic acids production as a factor for pathogen control. Pesqui Vet Bras. 2015;35(4):353-9. doi: 10.1590/S0100-736X2015000400007
43. Batdorj B., Trinetta V., Dalgalarrondo M., et al. Isolation, taxonomic identification and hydrogen peroxide production by Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis T31, isolated from Mongolian yoghurt: Inhibitory activity on food-borne pathogens. J Appl Microbiol. 2007;103(3):584-93. doi: 10.1111/j.1365-2672.2007.03279.x
44. Neshani A., Zare H., Akbari Eidgahi M. R., et al. Review of antimicrobial peptides with anti-Helicobacter pylori activity. Helicobacter. 2019;24(1). doi: 10.1111/hel.12555
45. Tsai C.C., Huang L. F., Lin C. C., Tsen H. Y. Antagonistic activity against Helicobacter pylori infection in vitro by a strain of Enterococcus faecium TM39. Int J Food Microbiol. 2004;96(1):1-12. doi: 10.1016/j.ijfoodmi-cro.2003.10.019
46. Chenoll E., Casinos B., Bataller E., et al. Novel probiotic Bifidobacterium bifidum CECT 7366 strain active against the pathogenic bacterium Helicobacter pylori. Appl Environ Microbiol. 2011;77(4):1335-43. doi: 10.1128/ AEM.01820-10
47. Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics. JNutr. 2007;137(3):1-7. doi: 10.1093/jn/137.3.812S
48. Kim J.E., Kim M. S., Yoon Y. S., et al. Use of selected lactic acid bacteria in the eradication of Helicobacter pylori infection. J Microbiol. 2014;52(11):955-62. doi: 10.1007/ s12275-014-4355-y
49.
50.
51.
52.
53.
54
55.
56.
57.
58.
59.
60
61.
62.
63.
Ermolenko E., Varsin S., Baryshnikova N., et al. Gastrointestinal Dysbiosis Accompanied of Helicobacter pylori Infection and its Correction by Probiotic. J Clin Gastroenterol Treat. 2018;4(1):1-6. doi: 10.23937/2469-584X/1510055
Ermolenko E.I. [Bacteriocins of enterococcus: problems and prospects uses (literature review)]. Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2009;11(3):78-93. (in Russ.)
Ермоленко Е. И. Бактериоцины Энтерококков: Проблемы И Перспективы Использования (Обзор Литературы). Вестник Санкт-Петербургского Университета Серия 11 Медицина. 2009;11(3):78-93. Kabir A.M.A., Aiba Y., Takagi A., et al. Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnoto-biotic murine model. Gut. 1997;41(1):49-55. doi: 10.1136/ gut.41.1.49
Myllyluoma E., Ahonen A. M., Korpela R., et al. Effects of multispecies probiotic combination on Helicobacter pylori infection in vitro. Clin Vaccine Immunol. 2008; 15(9):1472-82. doi: 10.1128/CVI.00080-08
Salas-Jara M.J., Sanhueza E. A., Retamal-Díaz A., et al. Probiotic Lactobacillus fermentum UCO-979C biofilm formation on AGS and Caco-2 cells and Helicobacter pylori inhibition. Biofouling. 2016;32(10):1245-57. doi: 10.1080/08927014.2016.1249367
Ji J., Yang H. Using probiotics as supplementation for Helicobacter pylori antibiotic therapy. Int J Mol Sci. 2020;21(3). doi: 10.3390/ijms21031136
Van Den Brink G. R., Tytgat K. M.A.J., Van Der Hulst R. W.M., et al. H pylori colocalises with MUC5AC in the human stomach. Gut. 2000;46(5):601-7. doi: 10.1136/gut.46.5.601
Alvi S., Javeed A., Akhtar B., et al. Probiotics for cure of Helicobacter pylori infection: A review. IntJ Food Prop. 2017;20(10):2215-22. doi: 10.1080/10942912.2016.1233432
Pan M., Wan C., Xie Q., et al. Changes in gastric mi-crobiota induced by Helicobacter pylori infection and preventive effects of Lactobacillus plantarum ZDY 2013 against such infection. J Dairy Sci. 2016;99(2):970-81. DOI:10.3168/jds.2015-10510
Asgari B., Kermanian F., Hedayat Yaghoobi M., et al. The Anti- Helicobacter pylori Effects of Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, and L. rhamnosus in Stomach Tissue of C57BL/6 Mice. Visc Med. 2020;36(2):137-43. doi: 10.1159/000500616
Zhang M., Zhang C., Zhao J., et al. Meta-analysis of the efficacy of probiotic-supplemented therapy on the eradication of H. pylori and incidence of therapy-associated side effects. Microb Pathog. 2020;147(March):104403. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104403
Chen Y.-H., Tsai W.-H., Wu H.-Y., et al. Probiotic LactoBacillus spp. act Against Helicobacter pylori -induced Inflammation. J Clin Med. 2019;8(1):90. doi: 10.3920/BM2017.0160
Merino J.S., García A., Pastene E., et al. Lactobacillus fermentum UCO-979C strongly inhibited Helicobacter pylori SS1 in Meriones unguiculatus. Benef Microbes. 2018;9(4):625-7. doi: 10.3920/BM2017.0160 Sykora J., Valeckova K., Amlerova J., et al. Effects of a Specially Designed Fermented Milk Product Containing Probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the Eradication of H. py lori in Children. J Clin Gastroenterol. 2005;39(8):692-8. doi: 10.1097/01. mcg.0000173855.77191.44
Ojetti V., Bruno G., Ainora M. E., et al. Impact of Lactobacillus reuteri supplementation on anti-He-
licobacter pylori levofloxacin-based second-line therapy. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012. doi: 10.1155/2012/740381
64. Felley C.P., Corthesy-Theulaz I., Rivero J. L.B., et al. Favourable effect of an acidified milk (LC-1) on Helicobacter pylori gastritis in man. EurJGastroenterolHepatol. 2001;13(1):25-9. doi: 10.1097/00042737-20010100000005
65. Francesco V.D., Stoppino V., Sgarro C., Faleo D. Lactobacillus aciduphilus administration to omeprazole / amoxycillin-based double in Helicobacter pykwi eradication added therapy. Dig Liver Dis. 2000;32(8):746-7. doi: 10.1016/s1590-8658(00)80343-6
66. Du Y.Q., Su T., Fan J. G., et al. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2012;18(43):6302-7. doi: 10.3748/wjg.v18.i43.6302
67. Cindoruk M., Erkan G., Karakan T., et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pylori therapy: A prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Helicobacter. 2007;12(4):309-16. doi: 10.1111/j.1523-5378.2007.00516.x
68. Hurduc V., Plesca D., Dragomir D., et al. A randomized, open trial evaluating the effect of Saccharomyces boulardii on the eradication rate of Helicobacter pylori infection in children. Acta Paediatr Int J Paediatr. 2009;98(1): 127-31. doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.00977.x
69. Cremonini F., Di Caro S., Covino M., et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: A parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol. 2002;97(11):2744-9. doi: 10.1016/S0002-9270(02)05480-1
70. Song M.J., Park D. Il, Park J. H., et al. The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2010;15(3):206-13. doi: 10.1111/j.1523-5378.2010.00751.x
71. Uspenskiy Yu.P., Baryshnikova N. V. [Optimization of treatment of diseases associated with Helicobacter pylori infection, taking into account modern recommendations]. Aktualnyye voprosy ozdorovleniya detey i podrostkov s pomoshchyu statsionarzameshchayushchikh tekhnologiy. 2016;37-48. (in Russ.)
Успенский Ю.П., Барышникова Н. В. Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, с учетом современных рекомендаций. Актуальные вопросы оздоровления детей и подростков с помощью стационарзамещающих технологий. 2016;37-48.
72. Goldman C.G., Barrado D. A., Balcarce N., et al. Effect of a probiotic food as an adjuvant to triple therapy for eradication of Helicobacter pylori infection in children. Nutrition. 2006;22(10):984-8. doi: 10.1016/j. nut.2006.06.008
73. Kornienko E.A., Minina S. N. Probiotics in the treatment of Helicobacter pylori infection. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2015;(14):69-72. (In Russ.). doi: 10.21518/2079-701X-2015-14-69-72.
Корниенко Е.А., Минина С. Н. Пробиотики в лечении инфекции Helicobacter pylori. Медицинский совет. 2015;(14):69-72.
74. Suvorov A.N., Baryshnikova N. V., Svarval A. V., Niyazov R. M. Possibilities of some probiotic strains in the eradication of Helicobacter pylori in vitro and in vivo. Pharmateca. 2018; (2): 74-8. doi: 10.18565/phar-mateca.2018.2.74-78
Суворов А.Н., Барышникова Н. В., Сварваль А. В., Ниязов Р. М. Возможности некоторых пробиоти-
ческих штаммов в эрадикации Helicobacter pylori in vitro и in vivo. Фарматека. 2018;(2):74-8.
75. Armuzzi A., Cremonini F., Ojetti V., et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: A pilot study. Digestion. 2001;63(1):1-7. doi: 10.1159/000051865
76. Szajewska H., Albrecht P., Topczewska-Cabanek A. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial: Effect of lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48(4):431-6. doi: 10.1097/MPG.0b013e318182e716
77. Sahagun-Flores J.E., Löpez-Pena L.S., de la Cruz-Ramirez Jaimes J., et al. Eradication of Helicobacter pylori: triple treatment scheme plus Lactobacillus vs. triple treatment alone. Cir Cir. 2007 Sep-Oct;75(5):333-6. Spanish. PMID: 18158878.
78. Lionetti E., Miniello V. L., Castellaneta S. P., et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children: A randomized placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(10):1461-8. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.03145.x
79. Deguchi R., Nakaminami H., Rimbara E., et al. Effect of pretreatment with Lactobacillus gasseri OLL2716 on first-line Helicobacter pylori eradication therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(5):888-92. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06985.x
80. Nista E.C., Candelli M., Cremonini F., et al. Bacillus clau-sii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: Randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(10):1181-8. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02274.x
81. Dajani A.I., Abu Hammour A. M., Yang D. H., et al. Do probiotics improve eradication response to Helicobacter pylori on standard triple or sequential therapy? Saudi J Gastroenterol. 2013;19(3):113-20. doi: 10.4103/13193767.111953.
82. Myllyluoma E., Veijola L., Ahlroos T., et al. Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy - A placebo-controlled, doubleblind randomized pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(10):1263-72. doi: 10.1111/j. 1365-2036.2005.02448.x.
83. Boonyaritichaikij S., Kuwabara K., Nagano J., et al. Long-term Administration of Probiotics to Asymptomatic Pre-school Children for Either the Eradication or the Prevention of Helicobacter pylori Infection. Helicobacter. 2009;14(3):202-7. doi: 10.1111/j.1523-5378.2009.00675.x.
84. Sakamoto I., Igarashi M., Kimura K., et al. Suppressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) on Helicobacter pylori infection in humans. JAntimicrob Chemother. 2001;47(5):709-10. doi: 10.1093/jac/47.5.709
85. Shimizu T., Haruna H., Hisada K., Yamashiro Y. Effects of Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) on Helicobac-ter pylori infection in children. J Antimicrob Chemother. 2002;50(4):617-8. doi: 10.1093/jac/dkf157.
86. Dore M.P., Cuccu M., Pes G. M., et al. Lactobacillus reuteri in the treatment of Helicobacter pylori infec-
tion. Intern EmergMed. 2014;9(6):649-54. doi: 10.1007/ s11739-013-1013-z.
87. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S. P., et al. Inhibition of Helicobacter pylori infection in humans by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 and effect on eradication therapy: A pilot study. Helicobacter. 2008;13(2):127-34. doi: 10.1111/j.1523-5378.2008.00593.x.
88. Gotteland M., Poliak L., Cruchet S., Brunser O. Effect of regular ingestion of Saccharomyces boulardii plus inulin or Lactobacillus acidophilus LB in children colonized by Helicobacter pylori. Acta Paediatr Int J Paediatr. 2005;94(12):1747-51. doi: 10.1111/j.1651-2227.2005. tb01848.x.
89. Namkin K., Zardast M., Basirinejad F. Saccharomyces boulardii in Helicobacter pylori eradication in children: A randomized trial from Iran. Iran J Pediatr. 2016;26(1):1-5. doi: 10.5812/ijp.3768.
90. Rosania R., Minenna M. F., Giorgio F., et al. Probiotic multistrain treatment may eradicate Helicobacter pylori from the stomach of dyspeptics: A placebo-controlled pilot study. Inflamm Allergy - Drug Targets. 2012;11(3):244-9. doi: 10.2174/187152812800392698.
91. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M., et al. Acid inhibition on the first day of dosing: Comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(12):1507-14. doi: 10.1046/j.1365-2036.2003.01496.x
92. Simanenkov V.I., Suvorov A. N., Zakharova L. B., et al. Method for treatment of chronic Helicobacter pylori - associated gastritis with preparation "Laminolakt". 2005. p. 1-6. (in Russ.)
Симаненков В.И., Суворов А. Н., Захарова Л. Б., et al. Способ лечения хронического H.pylori-ассоциированного гастрита препаратом ламинолакт. 2005. p. 1-6.
93. Torshin Y., Gromova O. A., Maksimov V. A., et al. Analysis of the strain-specifi c eff ects of lactobacilli L. casei DG (L. paracasei CNCM I-1572) and the possibility of their use in clinical practice. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;162(2):151-8. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-151-158. Торшин И.Ю., Громова О. А., Максимов В. А., Захарова И. Н., Малявская С. И. Анализ штамм-специфичных эффектов лактобацилл L. casei DG (L. paracasei CNCM I-1572) и возможность их применения в клинической практике. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;(2):151-158
94. Tyagi A.K., Prasad S. Commentary: Probiotic and technological properties of LactoBacillus spp. strains from the human stomach in the search for potential candidates against gastric microbial dysbiosis. Front Microbiol. 2015;6(MAY):1-3. doi: 10.3389/fmicb.2015.00433.
95. Ermolenko E.I., Molostova A. S., Kolobov A. N., et al. [Antagonistic activity of probiotics and bacteriocins against Helicobacter pylori]. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2019; 2:18-18.1. (in Russ.)
Ермоленко Е.И., Молостова А. С., Колобов А. Н., et al. Антагонистическая активность пробиотиков и бактериоцинов в отношении Helicobacter pylori. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2019; 2:18-18.1.
