CC BY
44
Циркин В.И., Демина I Ï.JL, Сизова Е.Н., Хлыбова С.В., Куншин А.А.,
Ю.А. Пенкина Ю.А., Р.Ю. Кашин Р.Ю..
ЭНДОГЕННЫЙ АКТИВАТОР СОКРАТИМОСТИ МИОЦИТОВ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (обзор литературы и данных собственных исследований)
ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава, г. Киров
Список сокращений: АГ - артериальная гипертензия, АГ II и III ст. - АГ II стадии и АГ III стадий; АД - артериальное давление; АР -адренорецепторы (а-АР; Р-АР); ПДФ - продукты деградации фибрина; СА - сократительная активность, СДМ- сократительная деятельность матки, - ЭАСМ - эндогенный активатор сократимости миоцитов.
Роль ионов Са в патогенезе эссенциаль-ной гипертензии. Многие авторы считают, что избыточное содержание ионов Са2+ в миоцитах сосудов приводит к росту их тонуса, а тем самым к повышению периферического сопротивления и артериального давления [16,24,37,59]. Действительно, показано, что при АГ (в том числе у спонтанно-гипертензивных крыс) повышен базальный уровень ионов Са2* в миоцитах сосудов [74], в кардиомиоцитах [15], в тромбоцитах [37,48], лимфоцитах [19,49], эритроцитах [13,79]. При этом выявлена корреляции между величиной АД и уровнем ионов Са2+ в тромбоцитах [37,48]. Повышенный базальный уровень ионов Са2' в тромбоцитах выявляется и при гипертензии у беременных женщин [68].
Рост внутриклеточной концентрации ионов Са2+ может быть результатом уменьшения скорости их выведения из цитоплазмы кальциевыми насосами плазматической мембраны и сар-коплазматического ретикулума, в том числе за счет снижения ресинтеза АТФ [2,24]. Он также может быть следствием избыточного поступления в миоциты из внеклеточного пространства и внутриклеточных депо [2,24,37,65]. Очевидно, что при АГ оба этих механизма могут иметь место. Действительно, показано, что у спонтанно-гипертензивных крыс на 30% снижен предельный уровень поглощения ионов Са2+ митохондриями, а скорость выхода из митохондрий, наоборот, повышена на 30% [2,24]. При АГ повышен вход ионов Са2+ в клетки при воздействии известных активаторов Са-проницаемо-сти, в том числе ангиотензина II, вазопрессина, АДФ, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоцитарного фактора роста [37,46]. Предполагается также, что при АГ в крови появляется фактор, повышающий Са-проницаемость
миоцитов сосудов [17,42,62,64,67,73,80,81]. Так, Lindner A. et ai. [62] установили, что плазма крови пациентов с АГ' повышает концентрацию Са2+ в тромбоцитах нормотензивных доноров до уровня, характерного для гипертензивных доноров. В то же время инкубация тромбоцитов гипертоников с плазмой нормотензивных доноров приводит к значительному снижению уровня Са2+ в этих клетках [17]. Согласно данным Zidek W. et al. [80], фракция плазмы крови (с молекулярной массой 1,0-1,5 кД), полученная от здоровых людей, повышает поглощение ионов Са2' из среды нейтрофилами человека на 218%, а фракция плазмы, полученной от пациентов с АГ
- на 856 %, т.е почти в 4 раза больше. Позже Zidek W. et al. [81] показали, что введение крысам фракции плазмы крови здоровых людей, содержащей вещества с молекулярной массой от 0,5 до 3,5 кД, не повышает АД, а введение такой же фракции плазмы крови пациентов с АГ сопровождалось ростом АД на 10-15 мм рт. ст. В этой же работе показано, что фракция крови здоровых людей не влияет на тонус полосок аорты крысы, а фракция, полученная от пациентов с АГ, существенно повышает его. Все это позволило Zidek W. et al. [81] утверждать, что плазма людей, особенно при АГ, содержит фактор (это не эндотелии), который существенно повышает проницаемость миоцитов сосудов к ионам Са2+ и тем самым вызывает рост базального тонуса миоцитов. Bachman J. et al. [42] установили, что фракция крови пациентов с АГ повышает тонус полосок аорты крысы и вызывают рост перфузи-онного давления в изолированной почке крысы, а фракции крови людей с нормачьным АД такие эффекты не оказывает. В то же время оба вида крови не влияли на тонус полосок брыжеечной артерии крысы. Таким образом, эффект крови зависит и от вида тест- объекта. Mocanu М. et al. [64] нашли, что под влиянием сыворотки крови пациентов с АГ повышается тонус полосок аорты крысы и увеличивается сила сокращения изолированного миокарда крысы, что объясняется повышением входа в клетки Са2+.
Миоцитспшулирующая активность сыворотки крови и эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ). Вопрос о природе фактора, повышающего вход ионов Са2+ внутрь миоцитов сосудов и других клеток, и содержание которого при АГ, вероятно, повышено, остается открытым. Его решение, в определенной степени связано с изучением природы эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Представление о наличии такого фактора было предложено для объяснения миоцит-сгимулируцющей активности сыворотки крови
человека и животных [14, 26, 29, 32, 34, 35]. В частности, при исследовании влияния сыворотки крови человека на СА продольных полосок рога матки небеременных крыс (в том числе при исследовании ее ß-адреномодулирующей и М-холиномодулирующей активности) было установлено, что относительно небольшие разведения сыворотки крови могут повышать исходный тонус, а также частоту и амплитуду спонтанных сокращений и в целом увеличивать суммарную СА [5, 7, 11, 14, 22, 23, 26, 29, 30, 32, 34, 35, 69, 75]. В частности, показано, что стимулирующий эффект оказывает сыворотка крови мужчин [7,
22, 23], небеременных женщин [7, 22, 23], беременных женщин [5, 7, 22, 23, 26, 29, 75], рожениц [7,22,23,69] и родильниц [7,26,29]. При этом был выявлен ряд закономерностей.
1) Разведение сыворотки крови. Было показано [7,22,23,26,32], что вероятность наблюдения и выраженность миоцитстимулирующей активности сыворотки крови детей, мужчин и женщин (включая беременных, рожениц и родильниц), а также ретроплацентарной и пуповинной крови снижается по мере ее разведения в диапазоне от 1:10 до 1:1000, а в дальнейшем (1:104-1:1012) эта активность не наблюдается. Эго говорит о том, что ЭАСМ в сыворотке крови находится в свободном, а не в связанном состоянии.
Возраст. По мнению Сизовой Е.Н. [26], ЭАСМ-активиость сыворотки крови ниже у 7-9-летних детей, чем у 18-22-летних и 40-55-летних мужчин. У мужчин, вероятно, ЭАСМ-ак-тивность с возрастом не меняется, а у женщин она снижается после 40 лет. Действительно, согласно данным Помаскина И.Н. [22,23], у молодых женщин ЭАСМ-активиость проявляют разведения 1:50, 1:100, 1:250. согласно данным Джергения C.JI. [7], - разведения 1:10,1:50, 1:100, 1:250, 1:500 и 1:1000, а согласно данным [18,2-6,29] - разведения 1:10, 1:50, 1:100 и 1:500. По нашим данным (табл), сыворотка крови 40-55-летних женщин без АГ проявляет ЭАСМ-атив-ность в разведениях 1:50 и 1:100. Это означает, что после 40 лет у женщин миоцитстимулиру-ющая активность сыворотки крови снижается. У молодых мужчин, согласно данным Помаскина И.Н. [22,23], ЭАСМ-активность характерна для разведений 1:25, 1:50, 1:100, 1:250 и 1:500, согласно данным Джергения С.Л. [7] - для раз-ведений 1:10. 1:50, 1:100, 1:250, 1:500 и 1:1000; однако по данным Морозовой М.А. [18] и Сизовой Е.Н. [26], ЭАСМ-активность проявляют лишь разведения 1:10 и 1:50. По нашим данным (табл.), сыворотка крови 40-55-летних мужчин без АГ проявляет ее в разведениях 1:50 и 1:100.
Это означает, что у 40-55-летних мужчин мио-цитстимулирующая активность сыворотки крови не ниже, чем у молодых мужчин.
Влиянии пола. Помаскин И.Н. [22,23] показал, что у мужчин ЭАСМ-активность сыворотки крови выше, чем у женщин (в 2 раза). По данным Джергения С.Л. [7] и Сизовой Е.Н. [26], половые различия отсутствуют. Это, в частности, установлено при исследовании 18-22-летних и 40-55-летних мужчин и женщин. Тем не менее, судя по нашим данным, половые различия существуют, но они выявляются у людей после 40 лет и заключаются в том, что у в этом возрасте у женщин ЭАСМ-акгивность уменьшается, а у мужчин она сохраняется на прежнем уровне.
Беременность. Показано, что ЭАСМ-активность снижается при беременности [7,22, 23,26,29,32]. Так, согласно данным Помаскина И.Н. [22,23], у небеременных женщин сыворотка проявляла ЭАСМ-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:250, а у беременных женщин (25- 36 нед) ни одно из ее разведений крови не оказывало такого эффекта. Согласно данным Джергения С.Л. [7], сыворотка крови небеременных женщин проявляла ЭАСМ-активность в разведениях 1:10, 1:50, 1:100, 1:250, 1:500 и 1:1000, а у беременных в 1 триместре (6-10 нед) - лишь в разведениях 1:10, 1:50, 1:100, во II триместре (20-26 нед) - 1:10, 1:50, 1:100, 1:2-
50, 1:500, а в III триместре, (36-39 нед) - 1:10, 1:50, 1:100, 1:250, 1:500. По данным Сизовой Е.
II. [26] и Хлыбовой С.В [29], ЭАСМ-активность существенно снижается в 1 триместре беременности, сохраняется на этом уровне во II триместре и восстанавливается в конце III триместра. Так, по данным Хлыбовой С.В [29] в I и II триместрах беременности ни одно из разведений сыворотки крови (1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000) не проявляло достоверно ЭАСМ-активность, а в конце III триместра ее проявляло разведение 1:10. Показано [7], что снижение ЭАСМ-актив-ности сыворотки крови при беременности не связано с повышением содержания в ней агонистов ß-AP, так как обзидан (10-6 г/мл) не усиливал ЭАСМ-активность сыворотки в опытах с миометрием крысы.
Роды. В I периоде родов ЭАСМ-активность сыворотки крови по сравнению с III триместром беременности не меняется [7,26] или незначительно возрастает [29]. Во II периоде родов она ниже, чем в I периоде [7], а в Ш периоде ниже, чем в I или II периодах [69]. В 1-е сутки после родов сыворотка крови не проявляет ЭАСМ-активность [29]. Сыворотки крови плода обладает такой же ЭАСМ-активностью, как и сыворотка крови матери [7,26,29].
Акушерская патология. Не удалось обнаружить существенных изменений ЭАСМ-актив-ности сыворотки крови при наличии у женщин гипертензивных состояний типа гестоза легкой степени тяжести, вегетативной дисфункции по гипертоническому типу, гипертонической болезни у беременных [19,34], а также при плацентарной недостаточности [29], угрозе преждевременных родов [5,29], слабости родовой деятельности [29]. Однако при переношенной беременности миоцитстимулирующая активность сыворотки крови, вероятно, снижена [11].
Соматическая патология (инфаркт миокарда, бронхиальная астма, артериальная гипертензия). Показано [14,26], что у мужчин и женщин (средний возраст 59,1±1,7 лет), перенесших острый инфаркт миокарда, ЭАСМ-ак-тивность сыворотки в крови была такой же, как у здоровых людей этого же возраста (54,9±1,4 лет) - достоверно она проявлялась в обеих группах в разведении 1:100. Она оставалась на таком же уровне и на этапах реабилитации, в том числе при использовании физических тренировок.
Установлено [35], что при наличии у мужчин и женщин, а также у 7-9-летних детей бронхиальной астмы ЭАСМ-активность сыворотки крови сохраняется такой же, как у здоровых. Так, в опытах по определению М-холиномоду-лирующей активности она проявлялась у здоровых (взрослые и дети) и у пациентов с БА (взрослые и дети)- в разведениях 1:50 и 1:100. В опытах по определению (3-адреномдулирую-щей активности сыворотки ЭАСМ -активность достоверно проявляли в обеих группах у взрослых (здоровые и пациенты с БА) разведения 1 :50, 1:100 и 1:500; у здоровых детей - разведения 1:50 и 1:500, а у детей с БА - разведения 1:50 и 1:100.
В то же время нами установлено (табл.), что при АГ II ст. ЭАСМ-активность сыворотки крови выше, чем у женщин и мужчин без АГ, а при АГ III ст. она такая же - как людей без АГ. Действительно, в опытах с миометрием крысы при исследовании р-адреномодулирующей активности сыворотки показано, что у женщин без АГ ЭАСМ-акгивность проявлялась в разведении 1:50, у женщин с АГ II ст. - в разведении 1:100, а у женщин с АГ III ст. - ни одно из разведений не оказывало этого эффекта; у мужчин без АГ ЭАСМ-активность проявляли разведения 1:50 и 1:100, при АГ И ст. - разведения 1:50, 1:100 и 1:500, а у мужчин с АГ III ст. - в разведении 1:500. В аналогичных опытах при исследовании М-хо-линомодулирующей активности сыворотки показано, что у женщин без АГ сыворотка крови не проявляла ЭАСМ-активность, у женщин с АГ
II ст. она проявляла ее в разведениях 1:50, 1:100,
1:500 и 1:1000, а у женщин с АГ III ст. - лишь в разведении 1:50; у мужчин без АГ ЭАСМ-актив-ность проявляло разведение 1:50, при АГ II ст.
- разведения 1:50 и 1:100, а у мужчин с АГ III ст. - в разведении 1:50. Таким образом, наиболее ярко повышение ЭАСМ-активности при АГ II ст. проявилось при исследовании сыворотки крови женщин (в опытах по изучению М-хо-линмодулирующей активности сыворотки крови). Наши результаты коррелируют с данными литературы о повышении при АГ способности сыворотки крови повышать содержание Са2+ в тромбоцитах нормотензивных доноров [62] и в нейтрофилах человека [80], повышать АД у крыс [81], а также увеличивать базальный тонус полосок аорты крысы [42,64], силу сокращения изолированного миокарда крысы [64] и перфу-зионное давление в изолированной почке крысы [42]. Косвенно это дает основание считать, что механизм действия ЭАСМ связан с повышением под его влиянием Са-проницаемости клеток.
Особенности проявления миоцитсти-мулирующей активности сыворотки крови на других тест-объектах. Наиболее вероятно, что ЭАСМ может воздействовать не только на миоциты матки крысы, но и на другие клетки. Действительно, в литературе отмечено, что сыворотка крови человека повышает СА полосок миометрия беременных женщин [22,23,38], морской свинки [3,6,20], кролика [1,6,38], собаки и кошки [38].
Сыворотка крови человека (особенно при АГ) повышает также тонус полосок аорты крысы [42,64,81], воротной вены крысы [67]. Сыворотка крови небеременных здоровых женщин [21], а также пациентов с АГ [64] повышает сократимость изолированного миокарда крысы, что объясняется повышением входа в клетки Са2+ [64]. Плазма крови кролика оказывает положительное инотропное влияние на изолированную папиллярную мышцу сердца кролика [4]. Сыворотка крови человека повышает тонус гладких мышц желудка крысы [10,36]. Подобное действие оказывает и сыворотка крови беременных собак в опытах с гладкими мышцами желудка крысы, а также прямой кишки крысы и цыпленка [45]. Сыворотка крови человека, быка, лошади и кролика повышает СА гладких мышц подвздошной кишки морской свинки [51].
В то же время в литературе отмечено, что сыворотка крови не на всех объектах проявляет миоцитстимулирующую активность. Так, сыворотка крови человека не повышает тонус гладких мышцах брыжеечной артерии крысы [42], пуповины человека [33], коронарной ар-
терии свиньи [26], почечной артерии коровы, в том числе при воздействии сыворотки крови пациентов с ЛГ (табл.), а также трахеи коровы [26,35]. Но данным ряда исследователей, сыворотка крови человека [57], кролика и собаки [39] повышает сократимость изолированного сердца лягушки, однако по нашим данным [34] и представленным в таблице, сыворотка крови человека в том числе с АГ не влияет на силу сокращений сердца лягушки. Таким образом, сыворотка крови проявляет ЭАСМ-активносгь не на всех объектах, что, вероятно, определяется чувствительностью соответствующих клеток к ЭЛСМ. Эти данные позволяют предположить, что эффект ЭАСМ обусловлен его воздействием на специфические рецепторы. Очевидно, что ЭАСМ будет повышать активность тех клеток, которые содержат чувствительные к ЭЛСМ рецепторы. К таким клеткам относятся миоциты матки человека и животных, миоциты пищеварительного тракта, миоциты ряда сосудов, а также кардиомиоциты теплокровных животных и, вероятно, человека.
Способность плазмы крови, мочи, ликво-ра, слюны и околоплодных вод проявлять ми-оцитстимулирующую активность в опытах с продольными полосками рога матки крысы. Показано, что у человека помимо сыворотки крови, ЭАСМ- активность проявляет плазма крови [22,23,26,32] и моча [7,26,30.32], в то время как ликвор и слюна [26,32], а также околоплодные воды [7,29,32] не проявляют эту активность. Эти данные свидетельству ют о том, что ЭАСМ, скорее всего, не проходит через гематоэнцефа-лический и гематоамниотический барьеры.
Установлено, что ЭАСМ-активность у плазмы крови (в 2-10 раз) и у мочи (в 2 раза) ниже, чем у сыворотки крови. Так, по данным Пома-скина И.Н. [22,23], у молодых мужчин сыворотка крови проявляла ЭАСМ-активносгь в разведениях 1:25, 1:50, 1:100, 1:250 и 1:500; а их плазма крови - в разведениях - 1:25, и 1:50, т.е. в 10 раз слабее. Аналогично, по их данным, у молодых небеременных женщин сыворотка крови проявляла ЭАСМ-активносгь в разведениях 1:50, 1:100 и 1:250, а плазма крови - в разведениях! :25 и 1:50, т.е в 5 раз слабее.
Возможный механизм действия ЭАСМ. В опытах с миометрием крысы показано [26-,32], что миоцигстимулирующая активность сыворотки крови человека подобна стимулирующему эффекту ацетилхолина, окситоцина, простагландинов (ПГЕ, и ПГФ2ц), серотонина, брадикинина, гиперкалиевого (20-30 мМ КС1) раствора Кребса, озонированного раствора Кребса. При этом ЭАСМ-активносгь сохраня-
ется при блокаде [3-АР обзиданом (10'6 г/мл) и а-АР празозином (10‘6 г/мл), но не наблюдается на фоне тонуса, вызванного гиперкалиевым (60 мМ КС1) раствором Кребса или на фоне СА, повышенной окситоцином.
Для ЭАСМ-активности сыворотки крови характерно явление десенситизации [7,10,14,22, 23,26,29,30,32,34,35,75]. В частности, согласно данным изгупБкт М. [75], максимальная сократительная реакция изолированного миометрия крысы на введение сыворотки наблюдается в течение первых 3 минут, после чего она постепенно снижалась, хотя ее можно было наблюдать еще в течение 30-60 минут. Аналогичные данные получены Сизовой Е.Н. [26]. Это означает, что, как и для других миоцитактивным факторов, для ЭАСМ характерно явление десенситизации. Это означает, что эффект ЭАСМ обусловлен его взаимодействием со специфическими рецепторами.
Рост частоты спонтанных сокращения миометрия при действии утеростимуляторов принято объяснять [32] развитием деполяризации миоцитов матки. ЭАСМ повышает частоту спонтанных сокращений миометрия крысы. Это означает, что он вызывает деполяризацию миоцитов. Экспериментально это представление было доказано иэгупБк! М. [75]. Согласно его данным, миоцитстимулирующий эффект сыворотки крови сопровождается деполяризацией миоцитов матки. В гладких мышцах, как известно [32], деполяризация может быть обусловлена повышением входа в клетку ионов Ыат и /или Са24. Наиболее, вероятно, что миоцитстимулирующий эффект сыворотки крови обусловлен повышением входа ионов Са2". Представление о том, что сыворотка крови повышает проницаемость клеток для ионов Са2* ранее было высказано рядом авторов [37,62,80,81] на основании данных о том, что сыворотка крови повышает содержание Са2+ в тромбоцитах [62] и нейтрофи-лов человека [80]. Нами в опытах с миометрием крысы было показано [10,26], что проявление миоцитстимулирующей активности сыворотки крови существенно снижается блокатором кальциевой проницаемости дилтиаземом (10'7 г/мл) или верапамилом (10‘7 г/мл). Это подтверждает представление о том, что в основе действия ЭАСМ лежит повышение входа Са2+ в клетку из внеклеточной среды.
Исследование природы эндогенною активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ) Вещества-аналоги. Так как сыворотка крови человека проявляет миоцитстимулирующую активность на различных гладкомышечных объектах, которые, как известно [32], существенно
различаются между собой, по - а и (З-адрено-, М-холино-, окситоцино-, серотонино-, брадики-нино-. простагландино-, эндотелино- и гистами-нореактивности, то это означает, что ЭАСМ не является адреналином, норадреналином, дофамином, ацетилхолином, брадикинином, серотонином, окситоцином, простагландинами, эндо-телином, ангиотензином II, гистамином.
Показано [25,26,28], что гистамин (10'8- К)-6 г/мл), нитроглицерин (1ОМ О'6 г/мл), пиперазин (10-7 г/мл), предуктал (10~9, 10'8, 10'7 и 10'6 г/мл), милдронат (10'7, 10'6 и 10‘5 г/мл), гидрокортизон (Ю'"-10'5 г/мл), тироксин (10'7 г/мл), все 20 аминокислот (5-1х10'8-10-5 г/мл), кислоты цикла Кребса, включая щавелевоуксусную (10'5 г/мл) и а-кето-глутаровую (10'5 г/мл) кислоты, фумарат натрия (10'° г/мл), сукцинат натрия (10'5 г/мл), а также строфантин К (Ю'7 г/мл), мексидол (10'6 г/мл), никотиновая кислота (10'4 г/мл), эмоксипин (10' 7-10'5 г/мл) не повышают СА миометрия крысы. Показано, что ЭАСМ не является мочевой кислотой, креатинином и мочевиной, так как эти вещества не проявляют ЭАСМ-активность [7].
Физические воздействии на сыворотку крови. Установлено, что кипячение сыворотки крови беременных женщин [3] и мочи [8] сохраняет их стимулирующее действие. В нашей лаборатории выявлено [26,28], что 60-минутное кипячение сыворотки крови и мочи беременных женщин сохраняет ЭАСМ-активность, хотя и снижает ее в 2 раза. Это говорит о том, что ЭАСМ состоит из термолабильного (средне-молекулярный пептид?) и термостабильного (низкомолукулярный пептид?) компонентов. По мере хранения сыворотки ее миоцитстимули-рующая активность снижается [1,38], а через 3 суток вообще не проявляется [1]. Стимулирующий эффект прокипяченной мочи сохраняется в пределах 3-х суток с момента ее забора [8]. По данным нашей лаборатории [26,28], ЭАСМ-ак-тивноть сыворотки крови сохраняется до 1 суток при ее хранении при 37оС и до 7 суток при хранении при 4оС. Это говорит о том, что часть компонентов ЭАСМ устойчива к спонтанному гидролизу.
В литературе высказано мнение, что фактор, проявляющий миоцитстимулирующую активность, представляет собой полипептид с высокой молекулярной массой [51] или с массой до 3 кД [78], либо это фактор с молекулярной массой от 0,5 до 3,5кД [80,81] или до 50 кД [4]. Предполагается, что это фактор состоит из 5 белков [57]. В нашей лаборатории с помощью гель-фильтрации па сорбенте ТоуореаП Н\У60Р и 8ерЬас1ех й-Ю установлено [28]. что ЭАСМ-активность проявляют две фракции сыворот-
ки крови - 1) с массой до 0,8 кД и 2) с массой больше 1 кД. ЭАСМ-активность проявляет также фракция сыворотки крови, полученная при ультрафильтрации через мембранные фильтры, пропускающие вещества с массой до 5 кД, а также безбелковые фракции плазмы крови. Все это позволяет заключить, что ЭАСМ представляет собой смесь среднемолекулярпых пептидов с массой 0,8-2 кД [26,28].
Фактор Арнейла. В конце 50-х годов было установлено, что кровь человека, крысы и собаки содержит фактор (фактора Арнейла), повышающий АД у крыс [41,52,58,77]. Так, Croxatto Н., Díaz G. [52] нашли, что инкубированная плазма человека при внутривенном введении крысам со скоростью 1 мл в течении 5 минут повышало АД и этот эффект не блокировался фентолами-ном или пропранололом. Авторы полагали, что по своей природе фактор Арнейла не является ангиотензином, адреналином, норадреналином или ренином, а является либо альбумином, либо веществом, связанным с альбумином. По этой причине фактор Арнейла получил второе название - вазопрессорный альбумин [52]. Показано, что фактор Арнейла образуется в результате инкубации сыворотки или плазмы крови при 37оС [52,58,77]. Согласно данным Hertlein Е. et al. [58], в сыворотке крови беременных женщин факгор Арнейла образуется в более высоких количествах, чем в сыворотке небеременных женщин. Однако это наблюдение противоречит данным о более низкой миоцитстимулирующей активности сыворотки крови при беременности
[7,22,23,26,29], что не позволяет отождествлять ЭАСМ с фактором Арнейла.
Белки крови. В экспериментах показано, что белки крови, в том числе альбумин, у-глобу-лин (в частности иммуноглобулин Ig Ст), гемоглобин и оксигемоглобин повышают тонус гладких мышц сосудов [67,70] и желудка [43]. Такой же эффект вызывает фактор сыворотки крови с массой более 50 кД [51,57], состоящий из 5 белков [57]. По данным Ворновицкого Е.Г. и соавт. [4], повышение сократимости кардиомиоцитов крысы вызывает фактор сыворотки крови с молекулярной массой до 50 кД. Все это позволяет заключить, что одним из компонентов ЭАСМ может быть белок, в том числе, альбумин, содержание которого в крови выше, чем других белков. Однако эта гипотеза не согласуется с данным о способности мочи проявлять ЭАСМ-активность [7,8,30,32,35] - как известно, в норме содержание блоков в моче крайне низкое. Это означает, что компонентом ЭАСМ, скорее всего не является белок.
Гипотеза о фибринонеп гндах А и Б и продуктах деградации фибрина (ПДФ) как основ-
ных компонентах ЭАСМ. Это представление было сформулировано Помаскиным И.Н [22,23]. В последующем его поддерживали и другие авторы [7,26,29,32]. Согласно этой гипотезе, компонентами ЭАСМ являются фибринопептиды А и В и Г1ДФ, образующиеся в процессе свертывания крови. Как известно [9,12,61,66], фибриноген является наиболее крупным гликопротеином плазмы (его масса составляет около 340 кД); при образовании фибрина от него отщепляется два пептида - фибринопептид А (у человека он состоит из 16 аминокислотных остатков, у животных - из 13-19; полупериод его жизни составляет около 3 минут) и фибринопептид В; кроме того образуется еще 25 более мелких пептидов. Сообщается [9], что у здоровых людей концентрация фибринопептида А в крови колеблется от
0,1 до 1,5 х10‘12 М. Известно также [9,12,40]; что при разрушении фибрина под влиянием плазми-на образуется Х-фрагмент (247 кД), из которого образуются фрагмент Д (95 кД) и фрагмент У (150 кД); из фрагмента У образуются еще два фрагмента - Е (50 кД) и Д (возможно, 95 кД). Таким образом, помимо фибринопептидов А и В при расщепления фибриногена в крови появляются фрагменты Д и Е, при этом фрагментов Д в
2 раза больше, чем фрагментов Е. Фрагменты X и У обозначаются как ранние ПДФ, а фрагменты Д и Е - как поздние ПДФ [40]. По мнению Шехтмана М.М. [40], пептиды Д и Е обладают разнообразной физиологической активностью, в том числе повышают проницаемость сосудов, их тонус и изменяют активность эндотелия.
Аргументами в пользу гипотезы о фибри-нопептидах А и В и продуктах деградации фибрина как компонентах ЭАСМ являются следующие наблюдения:
1) ЭАСМ-активность у сыворотки крови выше, чем у плазмы крови [22,23,26,51];
2) ЭАСМ-активность не характерна для ликвора [26,53], слюны [26] и околоплодных вод [7,29], т.е. для тех жидких сред организма, в которых фибриноген отсутствует или находится в малых количествах;
3) моча, которая, очевидно, содержит фибринопептиды А и В и ПДФ как вещества, предназначенные для выведения из организма, обладает ЭАСМ-активностью [7,8,26,35], хотя и более низкой (в 2 раза), чем сыворотка крови [7,26];
4) фибринопептид В повышает спонтанную СА миометрия крысы [61], кроме того, полипептид, отщепляющийся от фибриногена под влиянием тромбина, усиливает СА изолированного
миометрия беременной крысы, а в малых дозах повышает СА изолированного миометрия беременных женщин [66];
5) согласно теории непрерывного свертывания крови [9], в крови постоянно присутствуют фибринопептиды А и В, а также 27 пептидов, являющихся ПДФ;
6) по данным Шехтмана М.М. [40], при беременности концентрация фибриногена не меняется (возрастает лишь перед родами), интенсивность же фибринолиза при беременности снижается: хотя по данным других исследователей [63], при неосложненном течении беременности содержание общего фибриногена в крови прогрессивно возрастает, а доля фибриногена высокой молекулярной массы не увеличивается [63], содержание Д-димера в крови как маркера фибринолиза при беременности прогрессивно растет [47,60], но этот рост не коррелирует с уровнем фибриногена [60];
7) согласно данным Макацария АД. и соавт. [12], в родах возрастет содержание растворимых комплексов мономеров фибрина, ПДФ и фибриногена; в родах также нарастает фибринолиз, о чем свидетельствует повышение содержания в крови Д-димера [47], а в первые 3 дня после родов снижается содержание в крови общего фибриногена [63] и Д- димера [47], хотя полное восстановление содержания Д-димера завершается через 4 недели после родов [47];
8) по данным Bang P., Fielder Р. [44], при беременности в крови появляется новая протеаза (с молекулярной массой 150 кД), которая усиливает деградацию белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста; не исключено, что эта протеаза может способствовать разрушению фибринопептидов А и В и ПДФ, что согласуется с данными о снижении ЭАСМ-активности сыворотки крови при беременности;
9) каждая из 20 аминокислот сама по себе не проявляет ЭАСМ—активность [25,28], это указывает на то, что компонентами ЭАСМ аминокислоты не являются;
10) гипотеза о фибринопептидах А и В и ПДФ как основных компонентов ЭАСМ не противоречит представлению о том, что в основе действия ЭАСМ лежит рост кальциевой проницаемости.
Другие претенденты на роль ЭАСМ. Не
исключается, что компонентом ЭАСМ, может быть дигиталисподобный, или дигоксиноподоб-ный, фактор. Как известно, он блокирует работу Ыа-К-насоса; в результате чего в клетках накапливаются ионы Na , которые способствуют вы-
свобождению ионов Са2+ из внутриклеточных депо [55,73]. Такой фактор выявлен в сыворотке крови [55,73] и в моче [50,56,71]. Установлено, что содержание этого фактора в плазме крови при АТ выше, у здоровых людей Spieker C. et al. [73]. Дигиталис-подобный фактор оказывает вазоконстрикторный эффект на мезэнтеральных и аурикулярных артериях собак [50], повышает базальный тонус культивируемых миоцитов сосудов [56]. Однако сомнение в том, что дигита-лисподобный фактор может быть компонентом ЭАСМ вызывают данные 1) о его наличии в околоплодных водах [72], которые, как отмечалось
[7,29], не проявляют ЭАСМ-активность, 2) о повышении содержания этого фактора в сыворотке крови при беременности [72,76], при которой ЭАСМ-активность снижается [26,29,32].
В литературе также высказано предположение о том, что СА гладких мышц могут повышать липиды, так как липидные фракции околоплодных вод, плодных оболочек и плаценты человека повышают СА миоцитов матки крысы [54]. В нашей лаборатории показано, что лизо-фосфатидилхолип (ЛФХ) в концентрациях 10'9
- 10'6 М повышает амплитуду вызванных сокращений изолированного миокарда крысы [21]. Однако ЛФХ (10 10 -104 г/мл) не влияет существенно на СА миометрия крысы (Торопов А.Л, 2007, личное сообщение). Таким образом, в настоящее время отсутствуют данные, позволяющие рассматривать липиды в качестве компонента ЭАСМ.
Обобщение представлений о природе ЭАСМ. В целом можно утверждать, что содержащийся в сыворотке крови человека и животных ЭАСМ состоит из многих компонентов. Среди них - фибринопеитиды А и В и продук-цты деградации фибрина (фрагменты Д и E.), а также компонент, наличие которого не связано с процессом свертывания крови. Не исключено, что в качестве него выступает фактор Арнейла и/или дигиталисподобный фактор. Воздействуя на специфические рецепторы миоцитов гладких мышц и кардиомиоцитов, ЭАСМ повышает вход в клетку Са2+ и тем самым увеличивает их сократительную активность.
Возможная физиологическая роль ЭАСМ. 1) ЭАСМ, вероятно, участвует в поддержании кальциевого гомеостаза в организме. При этом ЭАСМ по своему физиологическому эффекту может быть приравнен к тирокальцитонину, так как под его влиянием уровень ионов Са2+ в крови должен снижаться вследствие их поступления в миоциты и кардиомиоциты. [26,29]; 2) ЭАСМ
может повышать сосудистый и тромбоцитарный гемостаз, так как является вазоконстриктором и, вероятно, активатором агрегации тромбоцитов [29]; в то же время ЭАСМ может выполнять и функцию вторичного антикоагулянта, так как будучи активатором Са- каналов, он может снижать уровень Са2+ в крови [29]. 3) ЭАСМ может повышать сократимость миокарда [21] и тоническую активность гладких мышц желудка и кишечника [10,36]; 4) ЭАСМ может являться активатором СДМ у небеременных женщин и рожениц, т е его можно рассматривать в качестве оного из участников системы активации СДМ [7,22,23,26,29,32]. Снижение содержания ЭАСМ при беременности способствует ингибированию СДМ, а повышение его содержания перед родами способствует (наряду с другими активаторами СДМ) их индукции. Сохранение относительно высокого уровня ЭАСМ в родах способствует оптимальному течению родового процесса [29].
Гипотеза об участии ЭАСМ в формировании артериальной гипертензии и других патологических процессов. Мы полагаем, что ЭАСМ имеет прямое отношение к формированию АГ, так как под его влиянием увеличивается вход в миоциты и кардиомиоциты ионов Са2+, что может приводить к росту базального тонуса сосудов, производительности сердца, а в целом, к повышению АД. Не исключено, что содержания ЭАСМ при АГ II ст. (а, возможно, и при АГ I ст.), является своеобразной компенсацией низкой эффективности активации а-АР и р-АР, которая, как показано нами [27], имеет место у пациентов с АГ II ст. Наиболее вероятно, учитывая теорию непрерывного свертывания крови [9], что причиной повышение ЭАСМ-активно-сти при АГ II ст. является рост внутрисосуди-стой коагуляции, так как фибринопетиды А и В и ПДФ являются факторами, повышающими СА гладких мышц. Другой причиной, вызывающей повышение содержания ЭАСМ при АГ, вероятно, является снижение выделительной функции почек, в частности снижение клиренса фибринопептидов А и В и ПДФ. Наблюдаемое при АГ III ст. снижение ЭАСМ-активности сыворотки крови, которое, согласно нашим данным [27], сопровождается появлением в крови эндогенных блокаторов а-АР и р-АР указывает на снижение компенсаторных возможностей организма, так как все эти изменения уменьшают способность нервной и эндокринной системы контролировать деятельность сердца и сосудов.
Таблица
Суммарная сократительная активность продольных полосок рога матки крысы, максимальная амплитуда сокращении сердца лягушки п тонус циркулярных полосок почечной артерии коровы (в % к фону) при действии сыворотки крови женщин и мужчин,
Группы п Разведения сыворотки крови
1:10000 1:1000 1:500 1:100 | 1:50
Женщины (миометрий, при исследовании ß-адреномодулирующен активности)
Без АГ 13 99,8*1,3 86,1*9,9 1 19,6=16,6 104,2*15,1 1 78,0*22,8
А Г 11 ст. 14 57.0=15,7* 105,5*17,0 71,4*16,8 158,7*29,5' 169,7*41,5
АГ III ст. 12 61.9115,4* 1 3 1,9*26,5 85,8*12,4 101,6*21,1 104,5*42,7
Мужчины (миометрий, при исследовании ß-адреномодулирующей активности)
Без АГ 13 77,4±12,1 82,9*11,4 142,3*27,1 196,3*45,0' 162,0*25,1
АГ II ст. 12 66,2* 13,7* 125,3*23,1 147,5*21,3 2 1 8,0*37,8* 286,1*34,0*
АГ III ст. 13 52,4*15,1* 53.2*15,0* 170,0*35,0" 102,4*13,8 122,6*15,9
Женщины (миометрий, при исследовании М-холиномодулирующей активности)
Без А Г 13 1 16,7*22,4 128,1*14,8 125,5* 17,0 130,0*28,4 123,1*17,4
АГ II ст. U4 52,1 ±15,1* 201,0*28,6* 374,6*19,3* 370,3*29,9" 776,0*135,2*
АГ III ст. 12 47,3*22,3* 133,3*27,8 95,1=8,2 110,1*12,6 218,0*47,2*
Мужчины (миометрий, при исследовании М-холиномодулирующей активности)
Без АГ 13 105,3*12,1 87,8*10,4 161,1*23,3 96,4*6,2 215,0*38,9*
АГ II ст. 12 83,5±1 1,7 54,9*14,0* 149,7*28,9 475,0*88,5* 480,0*101,9*
АПН ст. 13 48,1± 13,8* 97,8*4,5 88,8*9,1 151,1*29,3 202,6*35,6'
• ГСенщииы (сердце, гтри исследовании ß-адреномодулирующей активности)
Без АГ 10 55,7*15,7 39,9*16,3' 61,5*1 1,0' 62,1*19,8* 84,1*11,8
АГ II ст. 9 38,7*16,2* 45,4*18,8" 46,1*18,8' 56,2*20,3* 83,7*12,3
' AI III ст. 1 6 59,7* 17,1 * 56,8*22,2 43,5*16,0* 89,3*13,8 71,2*18,5
Мужчины (сердце, при исследовании ß-адреномодулирующей активности)
Без А Г 11 96,8*6,2 98,8*3,3 84,2*11,5 82,7*12,8 97,1*11,3
АГ 11 ст. г9 73,7*16,5 44,4*22,2* 44,4*20,3* 77,0*14,0 53,8*18,8"
АГ III ст. 5 56,5*22,2 61,4*21,8 95,2*8,8 60,4*21,9 97,1*13,7
Женщины (сердце, п] эи исследовании М-холиномодулирующей акт ивности)
Без А Г 19 72,3*14,9 78,1*5,5* 112,3*12,9 113,8*16,6 120,2*1 1,0
АГ 11 ст. 1 1 53,1*16,6* 1 11,1*17,2 75,6*7,6* 127,0*23,0 1 77,0*47,3
АГ III ст. 12 76,8*15,0 83,9*15,0 143,3*25,1 1 16,0*21,5 169,8*42,0
Мужчины (сердце, П] эи исследовании М-холиномодулирующей активности)
Без АГ 20 I 1 1,5*27,1 125,5*21,8 136,7*23.1 88,1*10,2 131,6*25,4
АГ II ст. 6 73,6*19,7 131,4*19,9 116,3*16,1 123,2*18,1 127,1*20,1
АГ III ст. 1 1 1 15,9*25,2 104,5*12,8 83,7*16,5 93,5*1 1,0 158,3*20,4
Женщины (почечная артерия, при исследовании а-адреномодулирующей активности)
Без АГ 10 0 0 0 0 0
АГ 11 ст. 9 0 0 0 0 0
АГ III ст. 6 0 0 0 0 0
Мужчины (почечная артерия, при исследовании а-адреномодулирующей активности)
Без А Г П 0 0 0 0 0
АГ 11 ст. 9 0 0 0 0 0
AI 111 ст. 5 0 0 0 0 0
Примечание. “ - различия с фоновой активностью (*) достоверны (р<0,05).
Литература
1.Аминева Л.А. Влияние сыворотки крови в сочетании с питуитрином М на сократительную деятельность матки //Акуш. и гин. 1966.№1:29-31.
2.Будников Е.Ю., Постнов А.Ю., Афанасьева Г'.В.,и др. Особенности кальций-индуцируемого выхода кальция из митохондрий печени спон-танно-1 ипертензивных крыс //Кардиология. 2005. № 7.:45-53.
3.Буханов Я.Г. К вопросу о действии различных сывороток крови на изолированную матку //Акуш. и гин. 1936. №2: 123-133.
4. Ворновицкий Е.Г., Ленькова H.A., Ва-силец Л.А., Ходоров Б.И. Положительное ино-тропное действие плазмы крови на папиллярную мышцу сердца кролика //Бюл.эксп.биол.и мед. 1982. Т.49, №10:10-13.
5.Гордина В.З. Окситотическая и окситоци-назная активность сыворотки крови у женщии во время беременности.//Акуш. и гин.1991. №4 :11-13.
6.Грищенко В.И. Окситоцическая активность сыворотки крови женщин в процессе родов // Акуш и гин.1955. №5: 10-14.
7.Джергения С.Л. Гуморальные компоненты систем регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин // Автореф, дис. ... к., б., н. М., 1995. 19 с.
8.Дроздовская З.П. Экспериментальные и клинические данные по изучению влияния мочи беременных женщин на сократительную деятельность матки // Автореф. дис....к.м.н,- Караганда, 1966. 18 с.
9.3убаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. 364 с.
Ю.Куншин А. А. Влияние сыворотки крови человека на М-холино- и a-, Р- адренореактив-ность гладких мышц желудка крысы //Автореф. дисс...к.б.н. - Киров, 2006. 23 с.
11.Ландау Я.М., Беккерман И.Я. Рациональный метод возбуждения родовой деятельности при псреношеной беременности //Акуш и гин. 1968. №1: 31-35.
12. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Би-цадзе В.О. и др. Синдром диссеменированного свертывания крови в акушерской практике.-М.: Триада - X, 2002. 495 с.
13. Максимова Н.В., Чижевская С.Ю., Карпов Ю.А.,Постнов Ю.В.
Оценка активности Са2+-зависимых К -каналов в эритроцитах при артериальной гипертонии: диагностические возможности метода// Кардиология. 1999. №5: 24-28
14. Мальчикова С.В., Сизова Е.Н., Циркин В.И и др. Изменение р-адреносенсибилизиру-ющей и М-холиноблокирующей активности сыворотки крови у пожилых людей при остром коронарном инциденте и под влиянием физических тренировок // Кардиоваск. терапия и профилактика,- 2003. Т.2., № 6: 36-43.
15. Марков X.М.,Розенберг А.Е.,Пииелис В.Г.Об-'мен Са в сосудах и сердце крыс со спонтанной гипертензией // Кардиология. 1982.№ 12: 68-71.
16. Марков Х.М. Оксид азота и сердечнососудистая система//Успехи физиол. наук. 2001. Т.32, N° 3:49-65.
17. Меньшиков M.ÏO.,HollisterA.S., Девя-това О.Ф. Влияние “гипертензивной” плазмы, полученной до и после экстракорпорального лечения, на каль-'циевый обмен тромбоцитов // Кардиология. 1992.Т. 32, № 2: 40-42.
18. Морозова М.А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции Р-адре-нореактивности миометрия человека и животных // Автореф. дис.... к.б.н. - М.:МПГУ, 2000.
18 с.
19. Орлов C.H., Покудин 11.И., Кравцов Г.М. Концентрация свободного Са2' в нервных окончаниях головного мозга крыс со спонтанной гипертензией// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1987. Т. 103, № 5: 530-540.
20. Пащенко В.В. Влияние некоторых гуморальных факторов на течение родовой деятельности у женщин //Регуляция родовой деятельности: Сб. науч. трудов,- Киев. 1966: 48-55.
21. Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Влияние сыворотки крови человека, гистидина, триптофана, тирозина, милдропата и лизофосфатидилхолина на инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы //Вестник С-ПбГУ, серия 3. Биология, 2007 (в печати).
22. Помаскин И.H., Медведев Б.И., Циркин В.И. и др. Эндогенный p-адреномиметик как компонент ß-адренорецепторного миометрий ингибирующего механизма //Акуши гин. 198-
9.№6: 23-27.
23. Помаскин И. Н. Клинико-эксперимен-тальная характеристика бета-адренорецептор-ного ингибирующего механизма у беременных и рожениц,- /Автореф. дис..- к м.н. - Омск, 1990.
19 с.
24. Постнов Ю. В. Недостаточность образования АТФ в связи с кальциевой перегрузкой митохондрий как источник повышения артериального давления при первичной гипертензии // Кардиология. - 2005. № 10:4-11.
25. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Туманова Т.В. Исследование влияния 20 аминокислот на р2-адрсно- и М1-холинореактивность миометрия крысы // Вятский мед. вестник. 2003. № 4: 80-85.
26. Сизова Е.Н. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных //Автореф. дисс.. д.б.н.
- М.:РУДИ, 2005.32 с.
27. Снигирева Н.Л., Тарловская Е.И. Адре-но- и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при аргералыюй гипертензии //Вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Мат. научно-практ, конф.молодых ученых-Киров, КНИИГПК, 2007: 108-110.
28. Туманова Т.В. Изучение природы эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и других факторов, регулирующих сократимость
и адренореактивность гладкой мускулатуры / Автореф.... дис. к.б.н.. М.МПГУ, 1998. 17с.
29. Хлыбова С.В Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений //Автореф. дисс.. .д.м.н,— М. :РУДН, 2007. 32 с.
30. Циркин В.И., Дворянский С.А., Джерге-ния С.Л. и др. /З-Адреномиметический эффект сыворотки крови человечка и животных // Физиология человека, 1997. Т.23, № 3: 88-96.
31. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздра-чев А.Д. и др. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // Доклады РАН. 1997.Т 352, № 1: 124- 126.
32. Циркин В.И. Дворянский С. А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции).- Киров, 1997.- 270 с
33. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сазанова M.JI и др. Утероактивные, ß-адреномодулиру-ющие и М-холиномодулирующие свойства сыворотки пуповинной крови человека. //Доклады РАН.2003. Т.388,№ 5: 704-707.
34. Циркин В.И., Трухин A.II., Сизова Е.Н. и др. Влияние сыворотки крови беременных женщин на сократимость и хемореактивность миометрия крысы и миокард лягушки // Вятский мед вестник. 2003. №4: 85-91.
35. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова Е.Н. и др. ß-Адрено- и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме // Вятский мед вестник. 2006. № 1: 53-65.
36. Циркин В.И., Ноздрачев АД., Куншин
A.A. Влияние сыворотки крови человека на М-холинореактивность гладких мышц желудка крысы // Доклады РАН. 2007. Т. 414, № 3: 419-422.
37. Чазов Е.И., Меньшиков М.Ю. Ткачук
B.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии //Успехи физиол. наук. 2000. Т 31, № 1:3-17.
38. Черепахии ПК. Влияние сывороток беременной женщины различных сроков беременности и сыворотки из пуповины плода на сокращение матки// Труды VII Всесоюз. съезда гинекол и акуш. М,.1927: 702-705.
39. Чукичев И.П. Симпагомиметические вещества белкового происхождения,- М.:Медгиз, 1958.182 с.
40. Шехтман М.М. Руководство по экстра-генитальной патологии у беременных М.: Три-ада-Х, 2004. 815 с.
41. Arneil G., Dekanski J. Excess of vasopressor activity in plasma of nephritic children with hypertension//Lancet. 1954. №11: 1204-1207.
42. Bachman J.,Schluter H.,Storkebaum W.et al.Effect of plasma from essential hypertensives on vascular tone of aortic stripes, isolated perfused mesentery and isolated perfused kidney//Life Sci.l-990.V.47,№15:1365-1374.
43. Bali J., Magous R., Ammori S. et al. Antitissue antisera (SER 292, SER 278) cause contraction of isolated smooth muscle cell from gastric antrum.//Eur.J. Pharmacol. 1990. V.3, №6:2186.
44. Bang P., Fielder P. Human pregnancy serum contains at least two distinct proteolytic activities with the ability to degrade insulin-like growth factor binding protein-3 // Endocrinology. 1997. V. 138, №9: 3912-3917.
45. Bell Ch. //Am.. Obst. Gpuul.- 1974. V.81, №8:574
46. Bendhack L, Sharma R., Bhalla R. Altered signal transduction in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats // Hypertension.- 1992. V. 19, № 2 (1).- Suppl.: 142-148.
47. Boehlen F., Epiney M., Boulvain M.ct al. Changes in D-dimer levels during pregnancy and the postpartum period: results of two studies // Rev, Med. Suisse. 2005. V. 1, № 4: 296-298.
48. Brickman A., Nyby M., von Hungen K. et al, Parathyroid hormone, platelet calcium, and blood pressure in normotensive subjects //Hypertension.- 1991. V. 18, № 2: 176-182.
49. Bruschi G., Bruschi M., Caroppo M. Cytoplasmic free Ca2+ is increased in the platelets of spontaneously hy-^pertensive rats and essential hypertensive patients.// Clin. Sci. 1985. V. 68: 179-184,
50. Chiba Sh., Tsukada M. Katsuyama Y. et al. Vasoconstrictor effects of endogenous digitalis-like factors extracted from urine of hypertensive patients//Heart and Vessels. 1987. V.3. №3: 129-134.
51. Cirstea M. An unidentified serum factor with smooth muscle stimulating properties // Rev. roum. Physiol. 1973. V. 10, № 4: 309-315.
52. Croxatto IT, Diaz G. Adrenergic receptor blockers on pressor activity of incubated human plasma // Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med. 1969. V, 130, №2: 465-469.
53. Fernandez E.,Maira G.,Pallini R.,Puca A, Vasoconstriction of the basilar artery in rabbits: the vasoconstrictor activity of blood, CSF and blood
- CSF mixtures incubated for varying periods of time //Neurochirurgia.1987. V.30, № 6:168-171.
54. Ferralis F, Sulla presenta nel liquido amni-otico e nella plasenta di una frazione lipidicu ad azi-one attivante e regolarizzante la contrazione uterine
e di una frazione lipiduca inibente la contrazione stessa//Minerva ginecol.- 1958. V. 13; 495-500.
55. Garaves S., Seely E., Williams C. et al. A purified, high affinity inhibitor of [Na, Kj-ATP-ase from human amniotic fluid causes vasoconstriction //Clin, and Exp. Hypertens. B. 1991. V. 10, №1-2: 166.
56. Goto, A., Yamada K.. Ishie M. et al. The effects of urinarry digitalislike factor on cultured vascular smooth muscle cells //Hypertension. 1988. V. 11, №6, Pt.2: 645-650
57. Hajde S., Leonard E. A human serum protein system affecting muscle contractility: characterization of the five components and their reaction sequence //J. Cell. Physiol. 1978. V. 96, №3: 279-290.
58. Hertlein E., Icenner T., Dordelmann P. Ha-ufigkeitsverteiling der Aktivitait eines nicht-dia-lysierbaren pressorischen Faktors un plasma von nichtschwangeren ind schwangeren Fraunen // Z. Kreislauf-forshg. 1969. V. 58. 755-758.
59. Ignarro L., Napoli C., Loscalzo J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide.// An overview Circ. Res. 2002. V. 90, № 1:21-28.
60. Kline J., Williams G., Hernandez-Nino J. D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed // Clin. Chem. 2005. V. 51, № 5: 825-829.
61. Laki K. Fibrinogen. - New York, 1968.
62. Lindner A., Kenny M., Meacham A.. Effects of a circulating factor in patients with essential hypertension of intracellular free calcium in normal platelets // N. Engl. J. Med. 1987. V.316: 509-513.
63. Manten G., Franx A., Sikkema J. et al. Fibrinogen and high molecular weight fibrinogen during and after normal pregnancy // Thromb. Res. -2004. V. 114, № 1: 19-23.
64. Mocanu M., Botea S., Dragomir C. Proofs concerning the existence, in the blood of hypertensive patients, of some serum factors influencing the vascular smooth muscle and the myocardium physiology // Rev. Roum-morphol. et Embriol. 1991. V.37, №1-2.: 75-80.
65. Nilsson J., Dahlgren B., Ares M. et al. Lipoprotein-like phospholipid particles inhibit the smooth muscle cell cytotoxicity of lysophosphatid-ycholine and platelet-activating factor // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 1998.V. 18, № 1: 13-19.
66. Pajor A., Grof J., Menuhart J. Magzatiz ha-tasa a mehizom mukodeserein vitro. //Kiserl. Orvo-stud. 1984. V.36, №5: 508-513.
67. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients on contractile response of
vascular smooth muscle from normotensive rat. // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1989. V.67, №10: 1272-1277.
68. Romanini C., Tranquelli A., Cester N. et al. Modifications induced by gestational hypertension on platelet calcium transport //Exp. Mol. Phathol.-1991. V.54: 122-128.
69. Sapak K. Oxytocicka aktivita krvnych ex-traktov v priebehu porodu s normal non a patolog-ickou porodnou cinnostou//Cs. Ginec. Pol. 1966. V.31, №2: 326-331.
70. Schror K., Verhneggen R. Effect of vasoactive products released from clotting blood on the tone of human cerebral vessels //J. Neurochem. 1989. V.19:.21-29.
71. Siegfried B. Valdes R. Excretion of endogenous digoxin-like immunoreactiv factors in human urine is a fanction of urine flow-rate // Clin. chem. 1988. V.34, №5: 960-964.
72. Soszynski P. Slowinska-Srzedinka J., Lat-oszewska-Smolko W. Role endogennei substaneje digoksynopodobnej w patogenezie nadcisnienia fe-tniczego w ciazy // Pol. Tyg. Lek.1987. V. 42, № 37:.1145-1148.
73. Spieker C., Zidek W., Rahn K. Na+, K+-ATPase inhi-’bition and intracellular electrolyte content in essential and secondary hypertension //Am. J. Hypertens. 1991. V.4, №4 (1). Pt 1: 309-314.
74. Sugiyama T., Yoshizumi M., Takaku F., Yazaki Y. Abnormal calcium handling in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats// J. Hypertens. 1990. V. 8: 369-375.
75. Uszynski M.Wplyw surowicy kobiet ciez-amych na kurzliwosc i zjawiska electrobiologiszne macicy szczura in vitro //Ginec.Pol.!968.V.39,Aro2: 187-192
76. Wolf C.,Petruckevitch A.,Quatero R.et al.The rate of rise of corticotrophin releasing factor and endogenous digoxin-like immunoreactivity in nirmal and abnormal pregnancy //Brit J.Obstetr. Gynecol.1990.V.97, № 9: 832-837.
77. Wurm IT, Kenner T. Same propeties of a high molecular vasopressor substance generated in human serum by incubation // Basic Res. Cardiol. 1978. V.73, №1:1-9.
78. Zagortchev P., Utchikova K., Vultchev P. Investigation of the effect of blood serum and its fixed molecular weight fractions obtained from women with pathological pregnancy on the spontaneous smooth muscle contractions (in vitro experiments) // Folia med. 1997. V.39, №3: 36-37.
79. Zidek W., Knorr M., Kosse H. Sodium and calcium content in lymphocytes and erythrocytes in essential hy^pertension .//J.Hypertens.1983. V.1,S-uppl.2: 3-5.
80. Zidek W., Sachinidis A, Spiecer C. et al. Effect of hypertensive plasma on Ca2+ transport in human neutrophils //Atherosclerosis 1988. V. 69, № 2-3: 185-190.
81. Zidek W., Bachmann 1. Schluter H. et al. Effect of plasma from essential hypertensives on tension of aortae strips // Clin, fnd Exp. Yypertens. A.-1990. V. 12, Afo3: 365-381.
Summary
ENDOGENOUS ACTIVATOR OF MYOCYTE CONTRACTILITY AND THE ARTERIAL HYPERTENSION (review of literature and data of own studies) V.I.Tsirkin. N.LDemina, E.N.Sizova. S.V.Khly-bova., A.A., Kunshin J.A.Penkina, R.J.Kashin.
Blood serum possesses myocyte stimulative activity, i.e. increases the contractility of many muscular structures, especially myocytes of rat uterus, and also myocytes of number of vessels, digestive tract and cardiomyocytes. This ability is explaied as far as the presence in human blood serum of the endogenous activator of myocyte contractility (EAMC). It was proved that this factor raises the entrance of Ca2+ions in myocytes, i.e. is the activator of Ca-channels. It is shown, that content of EAMC essentially grows at arterial hypertension (AH) (in particular at AH II stage), that can be one of the reasons of development of AH. With increase of weight of AH content of EAMC is reduced. Results of research will be coordinated to the data of the literature on increase at AH abilities of blood serum to increase the entrance of Ca2+ ions in platelets, neutrophils and erythrocytes. Nature of EAMC is not established. It is most probable that its structure includes A and B fibrinopeptides, products of degradation of fibrin and other peptides. From these positionsthe the increase of EAMC level at AH II stage can be regarded as the reflection of amplification of spontaneous intravascular coagulation.
