CC BY
69
Обз
°Р
ы
УДК612.118+612.627+612.73+612.172+612.621.31+612.621.5 О.В. Колчанова1, В.И. Циркин1,2
ЭНДОГЕННЫЙ АКТИВАТОР И ЭНДОГЕННЫЙ ИНГИБИТОР СОКРАТИМОСТИ
миоцитов
O.V. Kolchanova1, VI. Tsirkin1,2
ENDOGENOUS ACTIVATOR AND ENDOGENOUS INHIBITOR OF MYOCYTES CONTRACTILITY (LITERATURE REVIEW)
'Вятский государственный гуманитарный университет 2Казанский государственный медицинский университет
В обзоре представлены результаты 20-летнего изучения миоцитстимулирующей (МС-) и миоцитинги- бирующей (МИ-) активности сыворотки крови и других биожидкостей (околоплодные воды, моча, слюна, ликвор) человека и животных, полученных, преимущественно, в опытах с продольными полосками рога матки неберемен ных крыс.
Ключевые слова: кровь, миометрий, миокард, гор моны, астральный цикл, беременность.
This review presents the results of a 20-year study myocytstimulatory (MS-) and miotsitingibitory (MI-) activity of blood serum and other bioliquids (amniotic fluid, urine, saliva, cerebrospinal fluid) of humans and animals, obtained mainly in experiments with longitudinal strips of uterine horn nonpregnant rats.
Keywords: blood, myometrium, myocardium, hormones, the estrous cycle, pregnancy.
Введение
Ранее была выявлена способность сыворотки крови (как правило, в разведениях 1:10, 1:50, 1:100, 1:500) человека повышать сократительную актив ность (СА) миометрия крысы [4, 5, 11, 14, 15, 18, 20, 23, 25-29], миокарда крысы [13] и миокарда чело века [9]. Это объяснялось авторами наличием в сы воротке крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). В этих же опытах была выявлена способность сыворотки крови в больших разведени ях (1:103 и выше) снижать фазную и тоническую С А миометрия крыс [5, 15, 20, 22-24]. Первоначально это объяснялось наличием в крови эндогенного бета- адреномиметика, или ЭБМ [5, 15], а затем - наличи ем эндогенного ингибитора сократимости миоцитов (ЭИСМ) [20, 22-25]. Оказалось, что проявление мио- цитстимулируюгцей (МС-) и миоцитингибируюгцей (МИ-) активности сыворотки крови, а следователь но, и содержание в крови ЭАСМ и ЭИСМ зависит от пола, а у женщин - от этапа репродуктивного процесса. Предваряя более детальное рассмотрение этих данных, выскажем нашу рабочую гипотезу в от ношении МС- и МИ-активности сыворотки крови и других биологических жидкостей. Согласно этой ги потезе, сыворотка крови содержит ЭАСМ и ЭИСМ. При доминировании в ней ЭАСМ сыворотка прояв ляет МС-активность, а при доминировании ЭИСМ - МИ-активность. Содержание в крови ЭАСМ не зави сит от уровня половых гормонов, в то время как со держание ЭИСМ находится под контролем половых гормонов, в частности - оно возрастает при уве личении в крови уровня прогестерона. При этом не исключается, что функцию ЭИСМ непосредственно выполняет прогестерон.
Проявление МС- и МИ-активности сыворотки крови человека и животных в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс
МС- и МИ-активность сыворотки крови муж чин, самцов крыс и быков. Установлено (табл.), что у студентов медицинского вуза (Челябинск) сыворотка крови проявляет МС-активность в разведениях 1:50, 1:100 и 1:250 [15], у студентов факультета физиче ской культуры (г. Киров) - разведения 1:50, 1:100, 1:250, 1:500 и 1:1000 [5], а у студентов неспортивных специальностей (г. Киров) - 1:50 [12]. Такая неод нозначность сведений о проявлении МС-активности позволяет предположить, что содержание в крови ЭАСМ у молодых мужчин зависит от уровня физи ческой подготовленности и двигательной активно сти - чем она выше, тем выше содержание ЭАСМ.
У здоровых мужчин зрелого возраста МС- активность проявляют разведения 1:50 и 1:100 [4]. Это говорит
о том, что с возрастом МС-активность у мужчин, не занимающихся спортом, не меняется. Однако при наличии у мужчин артериальной гипер- тензии (АГ) II ст. МС-активность проявляют разве дения 1:50, 1:100 и 1:500, а при АГ III степени - 1:50 и 1:500 [4]. Эти данные позволяют утверждать, что при АГ II ст. содержание ЭАСМ в крови повы шено. Однако пока неясно - является ли повыше ние содержания ЭАСМ причиной развития АГ или ее следствием.
У здоровых 6-8-летних детей МС-активность проявляет разведение сыворотки 1:50, а у их свер стников с бронхиальной астмой (БА) - 1:50 и 1:100 [8]. Это означает, что при БА содержание ЭАСМ по вышено.
Показано, что у мужчин и детей, независимо от возраста, физической активности и наличия сомати ческой патологии ни в одном из исследуемых разве дений сыворотка крови не проявляла МИ-активность [4, 5, 8, 12, 15]. Косвенно это означает, что у мужчин и детей уровень ЭИСМ в крови намного меньше, чем уровень ЭАСМ.
Нами [7] показано, что сыворотка крови самцов крыс проявляет МС-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000, не проявляя при этом МИ- активность. Сизовой Е.Н. [18] установлено, что сы воротка крови быков, полученная в момент их забоя, проявляет МС-активность в разведениях 1:10 (в 50% опытов), 1:50 (в 50%) и 1: 100 (40% опытов) и реже - в разведении 1:500 (в 20%); остальные разведения (1:1000 и выше) не
ы
проявляли МС-активность. МИ- активность у этих животных не выявлена. Таким образом, можно утверждать, что сыворотка крови и мужчин, и самцов животных (крыс, быков) обладает МС-активностью, но не проявляет МИ-активность. Это говорит о том, что у человека и животных сыво ротка крови содержит ЭАСМ, а уровень ЭИСМ либо близок к нулю, либо он отсутствует. Это согласует с нашей гипотезой о том, что ЭИСМ в крови появляет ся при высоком уровне прогестерона.
МС- и МИ-активность сыворотки крови не беременных женщин, небеременных крыс и коров. У молодых женщин сыворотка крови проявляет МС-активность, но сведения о кратности разведе ний, при котором она выявляется, противоречивы. Так, в исследованиях, проведенных без учета фазы менструального цикла (МЦ), было показано, что у студенток медицинского вуза (Челябинск) сыворот ка крови проявляет МС-активность в разведениях 1:100, 1:250, 1:500 [15], у студенток педагогического вуза (г. Киров) ее проявляет либо только разведение 1:50 [5], либо разведения 1:50, 1:100 и 1:500 [20, 23, 24]. Мы объясняем такую неоднозначность данных тем, что забор крови проводился в различные фазы цикла. Не исключено, что МС-активность у женщин повышена в фолликулярную фазу и снижена (за счет повышения содержания ЭИСМ под влиянием про гестерона) в лютеиновую фазу. Косвенно это пред положение подтверждают данные Морозовой М.А. [12], согласно которым у девушек в фолликулярной фазе МС-активность сыворотка крови проявляет в разведениях 1:50 и 1:500, а также данные Джергения С.Л. [5] - у девушек, находящихся в фолликулярной фазе МЦ моча проявляла МС-активность в разведе ниях 1:10, 1:100 и 1:250, а находящихся в лютеино- вой фазе - ни в одном из разведений.
У женщин зрелого возраста (40-55 лет), имею щих признаки климактерического синдрома, сыво ротка крови, по данным Тумановой Т.В. [23], про являла МС-активность в разведениях 1:50 и 1:100. По данным Деминой Н.Л. и соавт. [4], у соматически здоровых 40-55-летних женщин сыворотка проявля ла МС-активность в разведении 1:50, при наличии АГ II ст. - в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000, а при наличии АГ III ст. - 1:50. Таким образом, у женщин (как и у мужчин) АГ может протекать на фоне повышенного содержания ЭАСМ. Не исключе но, что это обусловлено низким уровнем протесте рона (следовательно, и низким содержанием ЭИСМ, что и способствует формированию АГ).
Исследуя сыворотку крови небеременных крыс, находящихся в разных фазах эстрального цик ла (ЭЦ), нами [7] выявлена зависимость проявления МС-активности от фазы ЭЦ. Так, сыворотка крови, полученная в проэструсе, дозозависимо проявля ла МС-активность (судя по изменению суммарной фазной СА и/или базального тонуса) в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г), отражающий зависи мость выраженности МС-активности сыворотки от кратности разведения, составил соответственно 0,312 (р = 0,05) и 0,476 (р = 0,002). Сыворотка, по лученная в фазу эструса, проявляла МС-активность в разведениях 1:50, 1:100 и 1:500 (г = 0,518 при р = 0,001 и г8 = 0,509 при р = 0,001). В фазе метаэстру- са сыворотка проявляла МС-активность в разведе ниях 1:50, 1:100 и 1:500 (г8 = 0,390 при р = 0,012 и г8 = 0,366 при р = 0,022), а в фазе диэструса - в разведениях 1:50 и 1:100 (г8 = 0,392 при р = 0,013 иг, = 0,466 при р = 0,003). Таким образом, самая вы сокая МС-активность характерна для проэструса, а самая низкая - для диэструса. Известно [35], что у крыс содержание эстрогенов в крови максимально в проэструсе и минимально -в диэструсе, а содер жание прогестерона, наоборот. В целом мы предпо лагаем, что низкая МС-активность сыворотки крови (и мочи) у женщин в лютеиновую фазу цикла (как и у крыс в фазу диэструса) обусловлена тем, что на фоне неизменного содержания ЭАСМ под влиянием про гестерона повышается содержание ЭИСМ, который и препятствует проявлению МС-активности.
Сизовой Е.Н. [18] установлено, что сыворотка крови, полученная от интактных небеременных ко ров (без учета состояния полового цикла), проявляет МС-активность только в разведениях 1:10 и 1:50, а сыворотка крови убойных коров не проявляла ее.
Таким образом, можно утверждать, что МС- активность сыворотки крови характерна не только для небеременных женщин, но и для небеременных животных (крыса, корова), а ее выраженность, судя по исследованиям сыворотки крови крысы, зависит от фазы цикла.
В отношении МИ-активности сыворотки крови установлено, что у молодых небеременных женщин (без учета фазы цикла) сыворотка крови, по одним данным, проявляет ее в разведении 1:1000 [15], а по другим - она не проявляет ее ни в одном из раз ведений [5, 20, 23, 24]. Сыворотка крови женщин зрелого возраста (40-55 лет), с признаками климактерического синдрома проявляет МИ-активность в разведении 1:1000 [23]. У небеременных крыс [7] и у небеременных коров [18] выявить проявление МИ- активности не удалось.
Таким образом, очевидно, что у небеременных женщин и у небеременных животных содержание в крови ЭИСМ относительно низкое, а ЭАСМ высо кое. Поэтому лишь в отдельных опытах удается на блюдать способность сыворотки крови проявлять МИ-активность.
МС- и МИ-активность сыворотки крови бе ременных женщин и животных. У женщин в I три местре беременности МС-активность проявляют разведения 1:50 и 1:100 [5], т.е. она такая же, как у небеременных. Но по данным Сизовой Е.Н. [20] и Хлыбовой С.В. [24], сыворотка крови не проявляет МС-активность ни в одном из разведений, что указы вает на повышение в крови содержания ЭИСМ.
У женщин во II триместре беременности, по данным Джергения С.Л. [5], МС-активность прояв ляет разведение 1:50, т.е. активность снижена, что автором объясняется появлением в крови эндогенного бета-адреномиметика (ЭБМ), так как МС-активность возрастает при блокаде бета-адренорецепторов (АР) обзиданом. По данным Сизовой Е.Н. [20] и Хлыбо- вой С.В. [24], МС-активность сыворотки крови, сни женная в I триместре беременности, сохраняется на этом уровне и во II триместре, что объясняется ав торами
ы
снижением в крови содержания ЭАСМ или повышением содержания в ней ЭИСМ.
В III триместре беременности [15] сыворотка крови на интактном миометрии не оказывает МС- эффекта, но на фоне блокады бета-АР обзиданом она проявляла его в разведениях 1:50, 1:100, 1:250. Это объяснялось тем, что помимо ЭАСМ в крови присутствует ЭБМ, отличный от адреналина, кото рый препятствовал проявлению МС-активности. Морозовой М.А. [12] также показано, что сыворот ка крови, полученная в III триместре беременности, не проявляет МС-активность. Однако в отличие от Помаскина И.Н. [15], она считала, что такая низкая МС-активность сыворотки крови связана со сниже нием в крови содержания ЭАСМ. Другие исследо ватели выявили, что сыворотка крови беременных женщин (III триместр) проявляет МС-активность в разведении 1:50 [5, 20, 24] и 1:100 [22]. Все это указывает на то, что сыворотка крови в III триместре беременности (как в I и II триместрах) обладает низ кой МС-активностью, которая по мере приближения к родам, частично восстанавливается.
Таким образом, исследования показывают, что при беременности, начиная с ее I триместра, снижа ется МС-активность сыворотки крови. Это, соглас но нашей концепции, объясняется повышением под влиянием прогестерона содержания в крови ЭИСМ. Как известно [2, 15], у женщин уровень прогестеро на существенно возрастает (с 10-30 нг/мл в первые недели беременности до 100-300 нг/мл к концу бере менности) и сохраняется на высоком уровне вплоть до окончания родов.
По нашим данным [7], у крыс на 5-14 день бе ременности МС-активность сыворотки крови ока залась ниже, чем у небеременных - ее проявляло только разведение 1:50. При этом отсутствовала и зависимость выраженности МС-активности (судя по изменению суммарной СА тест-объекта) от крат ности разведения сыворотки в среде (г = 0,208, р = 0,191), хотя в отношении базального тонуса такая зависимость была выявлена (г = 0,318, р = 0,040). Более того, в отдельных опытах 50-, 100-, 500- и 1000-кратные разведения проявляли МИ-активность, угнетая СА полосок матки. Известно [33, 36, 38], что у крыс на протяжении первых двух недель беремен ности уровень прогестерона в крови прогрессивно возрастает, оставаясь высоким до 18 дня беремен ности, а перед родами (21-22 день беременности) он резко снижается. Косвенно это указывает на то, что прогестерон помимо повышения эффективности активации бета2-АР миоцитов матки реализует пред назначенную ему функцию и за счет повышения продукции ЭИСМ. По нашим данным [7], у крыс на 15-21 день беременности происходит частичное восстановление МС-активности сыворотки крови до уровня, характерного для небеременных крыс - ее проявляют разведения 1:50, 1:100 и 1:500. Одна ко при этом еще не восстанавливается зависимость выраженности МС-активности сыворотки крови от кратности ее разведения, судя по изменению сум марной СА (г8 = 0,246, р = 0,073), но относительно базального тонуса эта зависимость существует (г8 = 0,430, р = 0,001).
Таким образом, при беременности у крыс, как и у женщин, происходит снижение МС-активности сыворотки крови, что объясняется нами повышени ем содержания ЭИСМ, вызванным прогестероном.
По данным Сизовой Е.Н. [18], сыворотка кро ви коров, полученная на 18-39 неделях беремен ности, которая длится 40 недель [25], проявляет МС-активность (как и у небеременных коров) в разведениях 1:10 и 1:50. Таким образом, это иссле дование не выявило снижение МС-активности. Не исключено, что это связано с тем, что животные не были разделены по срокам беременности.
Таким образом, можно говорить о том, что при беременности и у женщин, и у крыс (и, возможно, у коров) существенно снижается МС-активность сы воротки крови.
Относительно МИ-активности сыворотки кро ви беременных в исследованиях Джергения С.Л. [5] было показано, что у женщин в I триместре ее прояв ляет разведение 1:250, во II триместре - разведения 1:10" и 1:1012, а в III триместре - разведения 1:500. Однако автор не стал объяснять эту активность на личием в крови ЭИСМ, так как в части опытов она блокировалась обзиданом. Это дало основание счи тать, что в крови содержится ЭБМ. По данным Цир- кина В.П., Дворянского С.А. [25], у женщин во II и III триместрах беременности сыворотка проявляла МИ-активность лишь в больших разведениях (1:104, 1: 10е, ..., 1:1012), что отмечено в 33-78% опытов. По данным других исследователей, оценивших эффек ты сыворотки при относительно невысоких ее разведениях (1:10-1:1000), сыворотка крови, полученная во II триместре, не проявляет МИ-активность [12, 20, 24], а полученная в III триместре, в частности на 38-39 неделях, сыворотка крови, согласно дан ным Трухина А.Н. [22], проявляла МИ-активность в разведении 1:1000, а полученная на 26-36 не делях, по данным Помаскина И.Н. [15], проявляла МИ-активность в разведениях 1:50, 1:250, 1:500 и 1:1000 (хотя в среднем снижение суммарной СА тест-объекта для каждого из указанных разведений было статистически незначимо). Помаскин И.Н. [15] расценивал эту способность как проявление наличия в крови ЭБМ и полагал, что у беременных женщин она выше, чем у небеременных, у которых, как от мечено выше, ее проявляло лишь разведение 1:1000. В последующем представление Джергения С.Л. [5] и Помаскина И.Н. [14, 15] о том, что МИ-активность сыворотки крови обусловлена наличием в ней ЭБМ, было пересмотрено, так как далеко не во всех слу чаях МИ-активность сыворотки блокировалась об- зиданом [5], и заменено на представление о том, что МИ-активность обусловлена наличием в крови ЭИСМ [20, 24].
Таким образом, при исследовании сыворотки крови беременных женщин удалось непосредственно показать, что она не просто утрачивает способность проявлять МС-активность, но и приобретает способ ность проявлять МИ-активность. Это доказывает нашу гипотезу о том, что под влиянием прогестеро на в крови возрастает содержание ЭИСМ. Когда его содержание в условиях конкретного разведения сы воротки крови становится выше содержания ЭАСМ, сыворотка крови проявляет МИ-активность.
При исследовании сыворотки крови крыс нами было установлено [7], что на сроке 5-14 дней
ы
беременности в ряде случаев сыворотка в разведе ниях 1:50, 1:100, 1:500 проявляла МИ-активность. Это также доказывает наличие в сыворотке крови ЭИСМ. В то же время при исследовании сыворотки крови беременных коров выявить МИ-активность не удалось [18].
МС- и МИ-активность сыворотки крови ро жающих женщин. По данным Джергения C.JL [5] и Морозовой М.А. [12], у женщин в I периоде ро дов сыворотка проявляет МС-активность в разведе нии 1:50, т.е. как и у небеременных и беременных женщин. По данным других авторов, помимо раз ведения 1:50 ее проявляет разведение 1:100 [15, 20, 24], т.е. в I периоде родов, по мнению этих авторов, МС-активность сыворотки крови становится выше, чем у беременных, хотя и не превышает МС- активность сыворотки крови небеременных женщин. У женщин во II периоде родов, по данным Джергения C.JL [5], сыворотка проявляет МС-активность только в разведении 1:50. Косвенно это говорит о том, что у женщин во время потужной деятельности не про исходит значительного повышения МС-активности сыворотки крови. Очевидно, что окситоцин, серо- тонин, простагландины и другие эндогенные утеро- стимуляторы, инициирующие и поддерживающие родовую деятельность, не сохраняются длительно в сыворотке крови и по этой причине не проявляют свой эффект в отношении продольных полосок рога матки крысы, которые, как известно [25], повышают свою СА под влиянием указанных веществ. В целом можно заключить, что в родах содержание ЭАСМ не возрастает. Это подтверждает нашу гипотезу о том, что продукция этого фактора не контролируется по ловыми гормонами. В то же время, можно утверж дать, что в родах в сыворотке крови все еще сохраня ется высокое содержание ЭИСМ, так как у женщин, как известно [2, 25], в этот период сохраняется высо кий уровень прогестерона. Косвенно наше предпо ложение подтверждают и сведения о МИ-активности сыворотки крови у рожениц. По данным Помаскина И.Н. [15], сыворотка крови, полученная в I периоде родов, способна ее проявлять в разведении 1:1000, т.е. как и у небеременных женщин, хотя по данным Джергения С. JI. [5], и в I, и во II периодах родов сы воротка не проявляет МИ-активность.
Данные в отношении МС- и МИ-активности сыворотки крови животных в литературе отсутст вуют.
МС- и МИ-активность сыворотки крови жен щин и животных в послеродовом периоде. Сыво ротка крови, полученная у женщин в первые сутки после родов, проявляет МС-активность только в раз ведении 1:50 [5], т.е. как и у беременных и рожениц, а по данным других авторов [20, 24], она не прояв ляет ее ни в одном из исследованных разведений, в связи с чем авторы утверждают, что МС-активность в этот период сохраняется такой же низкой, как при беременности. По нашему мнению, такая ситуация связана с тем, что у женщин в ранний послеродовый период некоторое время (в пределах суток) все еще сохраняется высокий уровень прогестерона. Однако это предположение не подтверждается имеющимися данными - сыворотка крови, полученная в первые сутки после родов, не проявляет МИ-активность [5, 24].
По нашим данным [7], сыворотка крови крыс, полученная спустя 3-5 часов после родов, проявляет МС-активность только в разведениях 1:50 и 1:100. Это означает, что выраженность МС-активности в этот момент у нее выше, чем у крыс на 5-14 день беременности, но ниже, чем у крыс на 15-21 день. В этот период зависимость проявления МС-активности от кратности разведения сохраняется статистически значимой в отношении изменения базального тонуса (rs = 0,455 при р = 0,003) и вновь появляется в отно шении изменения суммарной СА (rs = 0,553 при р = 0,001). Выявить проявление МИ-активности в этих опытах не удалось. Таким образом, можно утверж дать, что после родов и у женщин, и у крыс частично восстанавливается МС-активность сыворотки кро ви. Это, вероятно, связано с постепенным уменыне нием содержания в крови ЭИСМ, так как уровень прогестерона в этот период, по крайней мере, у крыс снижен.
МС- и МИ-активность сыворотки крови но ворожденных. Показано [16, 27], что сыворотка пуповинной крови (СПК) новорожденных, внутри утробное развитие которых протекало без нали чия у матери акушерских осложнений, проявляла МС-активность в разведении 1:50 и 1:100, т.е. была примерно такой же, как у женщин в
I периоде [15, 20, 24] и во II периоде родов [5]. Это означает, что сыворотка крови плода, как и сыворотка крови ма тери, содержит ЭАСМ, который может регулировать СДМ матери при беременности и в родах. Показано [16, 27], что СПК новорожденных проявляет МИ- активность в разведениях 1:104 и 1:10б. Это указы вает на наличие в сыворотке крови плодов и ново рожденных ЭИСМ.
МС- и МИ-активность сыворотки крови и беременных, и рожениц при наличии акушерских осложнений. В нашей лаборатории была исследова на способность сыворотки крови матери и/или плода влиять на фазную СА продольных полосок рога мат ки при наличии у женщин одной из таких акушер ских патологий, как угроза преждевременных родов (УПР), слабость родовой деятельности (СРД), гестоз, анемия или плацентарная недостаточность (ПН).
Показано [25] ,что разведения сыворотки крови 1:10, 1:50, 1:100 и 1:500 проявляли МС-активность у женщин с УПР на 25-28 неделях беременности, со ответственно в 86%, 86%, 57% и 17% опытов, у жен щин контрольной группы - соответственно в 100%, 56%, 33% и 22% (различия между группами незначи мы по критерию хи-квадрат). Аналогично, у женщин с УПР на сроках 29-28 недель эти разведения про являли МС-активность соответственно в 100%, 85%, 64%, 46% и 28% опытов, а у женщин контрольной группы - в 100%, 100%, 50%, 35% и 5% опытов (различия между группами также незначимы). Это позволило заключить, что МС-активность сыворот ки крови при УПР не изменена, а, следовательно, ЭАСМ не имеет отношения к развитию УПР. При ис следовании МИ-активности сыворотки установлено [25], что у женщин с УПР на 25-28 нед. сыворотка крови проявляет ее в разведениях 1:500, 1:103, 1:104, 1: 10е, 1:108, 1:1010, 1:1012 соответственно в 61%, 70%, 60%, 65%#, 61%, 51% и 74%i# опытов (символ «#» означает статистически значимые различия с ана логичными разведениями контрольной группы), а в контрольной группе - соответственно в 56%, 78%, 78%,
ы
44%, 67%, 67%, 33% опытов. На сроке 29-35 недель у женщин с УПР эти разведения проявляли МИ-активность соответственно в 46%, 86%#, 71%, 75%, 75%, 75% и 71% опытов, а в контрольной труп пе - в 35%, 50%, 75%, 50%,70%, 55% и 70% опытов. Эти данные косвенно указывают на то, что при УПР содержание ЭИСМ выше, чем у женщин без УПР. Это можно расценивать как проявление компенса торных механизмов, направленных на торможение СДМ. Мы не исключаем, что это связано с компен саторным повышением уровня прогестерона в целях пролонгирования беременности.
Показано [16, 27], что у женщин с первич ной СРД СПК новорожденных проявляет такую же МС-активность (в разведениях 1:50 и 1:100), как и у новорожденных контрольной группы. При этом МИ-активность сыворотки крови при СРД и в кон трольной группе отмечена для разведений 1:104 и 1: 106. Косвенно это означает, что при СРД содержа ние ЭАСМ и ЭИСМ в сыворотке крови матери со храняется таким же, как у женщин без нарушений СДМ. Следовательно, ЭАСМ и ЭИСМ не имеют от ношения к развитию СРД.
Показано [16, 27], что у женщин с гестозом или с анемией СПК новорожденных проявляет такую же МС-активность (в разведениях 1:50 и 1:100) и МИ-активность (1:106), как и в контрольной группе. Это означает, что при гестозе или при анемии содер жание ЭАСМ и ЭИСМ в сыворотке крови матери со храняется таким же, как у женщин без акушерских осложнений.
Показано [16, 27], что у женщин с плацентар ной недостаточностью СПК новорожденных про являет МС-активность в разведениях 1:50, 1:100 и 1:500, а в контрольной группе - в разведениях 1:50 и 1: 100, а МИ-активность в обеих группах в разведениях 1:104 и 1: 106. Следовательно, при плацентарной
недостаточности повышено содержание ЭАСМ, что может способствовать развитию этого осложнения.
Проявление МС- и МИ-активности сыворотки
крови человека на других тест-объектах
Миометрий беременных женщин. При иссле довании сыворотки крови беременных женщин на сроке 22-39 недель в опытах с миометрием беремен ных женщин, иссеченном при плановом кесаревом сечении, показано [18], что МС-активность проявля ет только 50-кратное разведение, и ни одно из раз ведений не проявляло МИ-активность. Это означает, что сыворотка крови женщин способна повышать сократимость не только миоцитов матки крысы, но и миоцитов матки беременных женщин.
Миометрий кроликов. В опытах с продольными полосками рога матки небеременных кроликов пока зано [15], что плазма крови небеременных женщин в разведениях 1:2, 1:10, 1:25, 1:50 и 1:100 проявляет МС-активность соответственно в 20%, 75%, 75%, 60% и 25% опытов. Разведение 1:500 не проявило МС-активность. Это означает, что МС-активность может проявлять не только сыворотка крови, но и плазма, и эту активность можно наблюдать в опытах с миометрием кролика. Кроме стимулирующих эф фектов в опытах с миометрием кролика плазма небе ременных женщин оказывала и угнетающий эффект, т.е. проявляла МИ-активность, в том числе в разведениях 1:1 (в 60% опытов) и 1:10 (в 12,5% опытов). Косвенно это доказывает предположение о наличии в крови ЭИСМ, способного снижать сокращения миоцитов матки, в том числе кролика.
Гладкие мышцы желудка. Показано [11], что МС-активность крови человека проявляется так же в опытах с циркулярными гладкомышечными полосками, иссеченными из области дна желуд ка крыс - в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и даже 1:1000 она дозозависимо и обратимо повышает то нус этих полосок (соответственно до 2,3±0,25 мН, 2,3±0,28 мН, 1,73±0,26 мН и 1,51±0,18 мН) на фоне ГРК-вызванного тонуса полосок фундального отде ла желудка крысы. МС-активность проявляла СПК новорожденных в разведениях 1:50, 1:500 и 1:1000. МИ-активность сыворотка крови, в том числе и СПК не проявляла.
Гладкие мышцы сосудов. Сыворотка крови не беременных и беременных женщин не проявляла МС- и МИ-активность в опытах с циркулярными сегментами аорты крысы [17], с циркулярными сег ментами почечной артерии коровы [6]. Сыворотка пуповинной крови новорожденных (в разведении 1:100), в том числе при наличии у матери акушер ских осложнений (СРД, гестоза, анемии, ПН) не проявляла МС- или МИ-активность в опытах с коль цевыми сегментами артерий и вены пуповины ново рожденных [16]. Все это означает, что способность ЭАСМ и ЭИСМ изменять СА гладких мышц выра жена лишь в отношении отдельных видов гладкомы- шечных клеток.
Миокард человека и животных. В опытах с изолированным сердцем лягушки сыворотка кро ви человека не проявляла МС-активности [4, 22]. В опытах с полосками миокарда правого желудочка крысы сыворотка крови небеременных женщин по вышала амплитуду их вызванных электростимулами сокращений, т.е. проявляла МС-активность, при чем, по данным Пенкиной Ю.А. [13], в разведениях 1:100, 1:500, 1:1000, а по данным Коротаевой К.Н. и соавт. [9, 10], только в разведениях 1:5. В опытах с биоптатами из ушка правого предсердия пациентов, подвергнутых оперативному лечению ишемической болезни сердца, сыворотка крови небеременных женщин также проявляла МС-активность, но при
Таблица № 1
Наличие миоцитетимулирующей активности сыворотки крови разных групп доноров в % к исходному уровню в экспериментах на продольных полосках рога матки небеременных крыс
Автор Группы доноров Кратность разведения сыворотки
50 100 500 1000
Мужчины
ы
Помаскин И.Н. Г151 Студенты, г. Челябинск ▲ ▲ - -
Джергения С.Л. Г51 Студенты, г. Киров (фак. физ. восп.) ▲ ▲ ▲ ▲
Морозова М. А. Г121 Студенты, г. Киров (фак. физ. восп.) ▲ - -
Демина Н.Л. [3] Демина Н.Л. и соавт. [4] 40-55 лет, без арт. гипертен. (АГ) ▲ ▲ — —
40-55 лет, АГ II степени ▲ ▲ ▲ —
40-55 лет, АГ III степени ▲ ▲ -
Небеременные женщины
Помаскин И.Н. [15] Студентки, г. Челябинск ▲ ▲ 1
Джергения С.Л. Г51 Студентки, г. Киров ▲ - -
Хлыбова С.В. [24] 18-22 года ▲ ▲ ▲
Морозова М. А. [12] 18-25 лет, фолликулярная фаза ▲ ▲
Туманова Т.В. [23] 19-26 лет ▲ ▲ ▲
Демина Н.Л. [3] Демина Н.Л. и соавт. [4] 40-55 лет, без АГ ▲
40-55 лет, АГ II ст. ▲ ▲ ▲ ▲
40-55 лет, АГ III ст. ▲ — —
Туманова Т.В. [23] 40-55 лет, климактер. синдром ▲ ▲ — 1
Беременные
Помаскин И.Н. [15] III триместр
Джергения С.Л. [5] I триместр ▲ ▲ — —
II триместр ▲ — — —
III триместр ▲ — — 1
Хлыбова С.В. [24] 4-11 недель — — — —
27-33 недели
38-40 недель ▲ — — —
Трухин А.Н. [22] конец III триместра Ъ ▲ — 1
конец III триместра, ВСД Ъ — ▲ —
III триместр, АГ І-ІІ ст. ъ — — —
Морозова М. А. [12] 25-33 нед., смешан, гр. — — — —
36-40 нед., смешан, гр. — — — —
Роженицы
Помаскин И.Н. [15] 1 период родов ▲ ▲ — 1
Джергения С.Л. [5] 1 период родов ▲ — — —
2 период родов ▲ — — —
Хлыбова С.В. [24] 1 период родов ▲ ▲ — —
Морозова М. А. [12] 1 период родов ▲ — — —
Родильницы
Джергения С.Л. [5] 1 сутки ▲ — — —
Хлыбова С.В. [24] 1 сутки — — —
Сыворотка пуповинной крови
Сазанова М.Л. [16] Без осложнений ▲ ▲ — —
Слабость род. деят. ▲ ▲ — —
Г естоз ▲ ▲ - -
Анемия беременных ▲ ▲ - -
Плацентар. недостат. ▲ ▲ ▲ -
Сыворотка венозной крови детей 6-8 лет
Кононова Т.Н. [8] Без бронх, астмы (БА) ▲
БА сред, и тяж. ст. ▲ ▲ — —
Сыворотка крови крыс
Колчанова О.В., Циркин В.И. [7] Самки в фазе проэструса ▲ ▲ ▲ ▲
Самки в фазе эструса ▲ ▲ ▲ —
Самки в фазе метаэструса ▲ ▲ ▲ -
Самки в фазе диэструса ▲ ▲ — —
Беременные (5-14 дней) ▲ — — —
Беременные (15-21 день) ▲ ▲ ▲ -
Через 3-5 ч. после родов ▲ ▲ — —
Самцы ▲ ▲ ▲ ▲
Примечание: Символ «А» означает наличие статистически значимой МС-активности сыворотки крови; <ф> -наличие МИ-активности сыворотки крови; «-» - отсутствие каких-либо миоцитактивных факторов, «2» - исследования не проводились.
использовании ее лишь в небольших разведениях - 1:5 и 1:10 [9, 10]. В целом, все это указывает на то, что
ы
ЭАСМ может повышать сократимость мио карда теплокровных животных и человека, но чув ствительность кардиомиоцитов к ЭАСМ ниже, чем у миоцитов матки и желудка. Открытие способности сыворотки крови усиливать сократимость миокарда человека существенно повышает интерес к ЭАСМ как фактору, который можно использовать у пациен тов с сердечной недостаточностью. Сыворотка крови небеременных женщин в разведении 1:500 достоверно снижала амплитуду вызванных сокращений миокарда самцов крыс, т. е. проявляла МИ-активность [10]. Это означает, что ЭИСМ может уменьшать сократимость не только миоцитов матки, но и кар- диомиоцитов теплокровных животных и, вероятно, человека. Не исключено, что в лютеиновую фазу цикла, в связи с повышением содержания протесте рона и ЭИСМ, сократимость миокарда у женщин будет ниже. Можно предположить, что более низкие (по сравнению с мужчинами) показатели систоличе ского и минутного объемов сердца, характерные, как известно [1], для женщин, также обусловлены более высоким содержанием прогестерона. Недавно было показано [39], что вероятность развития сердечных инцидентов связана с повышенным уровнем сыворо точного прогестерона.
МС- и МИ-активность мочи, ликвора, слюны и околоплодных вод в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс
Моча. У детей, у небеременных, беременных и рожающих женщин моча проявляет МС-активность [5]. В частности моча мальчиков и девочек проявля ла ее в разведениях 1:10 и 1:50, моча небеременных женщин, находящихся в фолликулярной фазе цикла - в разведениях 1:10, 1:100 и 1:250 (у женщин, находящихся в лютеиновой фазе, она не проявляет МС-активность). В I триместре беременности моча оказывает МС-активность в разведении 1:10, во II триместре - в разведениях 1:10, 1:50 и 1:100, в III триместре - в разведении 1:10. В I и во II периодах родов она проявляет МС-активность лишь в разведе нии 1:10. Моча мужчин не проявляла МС-активность ни в одном из разведений. На основании этих дан ных сделано заключение о том, что моча человека содержит ЭАСМ, но в более низкой концентрации, чем сыворотка крови. При этом содержание ЭАСМ в моче зависит от гормонального фона - например, у женщин оно выше в фолликулярную фазу цикла, чем в лютеиновую. При беременности в сравнении с женщинами с фолликулярной фазой цикла - в I триместре содержание ЭАСМ снижается, во II три местре возрастает, а в III триместре и в родах (I и II периоды) вновь уменьшается. У мужчин содержание ЭАСМ в моче, вероятно, такое же, как у женщин в лютеиновую фазу цикла, т.е. очень низкое. Этот факт противоречит нашей концепции и требует дополни тельной проверки. По данным Кононовой Т.Н. [8], у здоровых 6-8-летних детей МС-активность проявляют разведения 1:20 и 1:30, а у детей с бронхиальной астмой - только разведение 1:40. По данным Тума новой Т.В. [23], МС-активность проявляет неразве- денная моча небеременных женщин.
Таким образом, эти исследования указывают на то, что ЭАСМ проходит в мочу. С учетом того, что через мембрану Боумена-Шумлянского фильтруют ся лишь вещества, имеющие, как правило, неболь пгую молекулярную массу [1], эти данные позволяют утверждать, что ЭАСМ относится к такому типу ве ществ. При этом мы не исключаем, что ЭАСМ мо жет быть низкомолекулярным белком или пептидом. Полагаем, что моча не отражает в полной степени содержание ЭАСМ в сыворотке крови - например, при беременности содержание ЭАСМ в сыворотке снижается, а в моче остается на таком же уровне, как у небеременных. Не исключено, что при бере менности в почках усиливается выведение ЭАСМ из организма. Крайним вариантом такого состояния, возможно, является гестоз, при котором, как извест но [2], наблюдается протеинурия. Возможно, что по явление белка в моче отражает попытку организма «избавиться» от ЭАСМ, избыток которого в крови, с одной стороны, может повысить сократительную деятельность матки (СДМ), а с другой -повысить сократимость миокарда, что может приводить к раз витию гипертензии как основного симптома гестоза.
Джергения С.Л. [5] показала, что моча прояв ляет МИ-активность, в том числе моча мальчиков (1:105), мужчин (1:105 и 1:107), девочек (1:104), не беременных женщин, без учета фазы цикла (1:103), женщин в лютеиновую фазу цикла (1:250, 1:105 и 1:10е; в фолликулярной фазе - ни в одном из раз ведений не проявляет ее), беременных во II триме стре (1:500; у беременных в I и III триместрах ее не проявляет ни одно из разведений мочи), рожениц в I периоде родов (1:250, 1:106) и во II периоде (1:103) и родильниц в первые сутки после родов (1:250). По данным Кононовой Т.Н. [8], у здоровых детей моча проявляла МИ-активность в разведениях 1:104 и 1:105, а у детей с бронхиальной астмой - в разведе ниях 1:103 и 1:105. Все эти данные указывают на то, что ЭИСМ проходит через почечный барьер.
Если предположить, что продукция ЭИСМ воз растает под влиянием прогестерона, то данные Джергения С. Л. [5], полученные при исследовании мочи небеременных женщин, подтверждают эту гипотезу, так как МИ-активность выявляется в лютеиновую фазу цикла, но не проявляется в фолликулярную фазу цикла. Более того, МИ-активность у женщин выше, чем у мужчин. Однако данные, полученные при исследовании мочи беременных, рожениц и ро дильниц, подтверждают эту гипотезу лишь частич но - у женщин в I и III триместрах МИ-активность не обнаруживается, хотя уровень прогестерона в этот период уже высокий [2, 25].
Ликвор и слюна. В опытах с продольными поло сками рога матки небеременных крыс ни одно из ис следованных разведений ликвора мужчин и женщин не проявляло МС-активность, в то время как разве дения 1:50, 1:500, 1:104, 1:10е и 1:1010 (у женщин) и разведения 1:10е, 1:108, 1:Ю10 (у мужчин) проявляли МИ-активность [18, 19]. Цельный ликвор мужчин и женщин также не проявлял МС-активность [23]. Все это указывает на то, что ЭАСМ не проходит через гематоэнцефалический барьер, а ЭИСМ проходит. Эти данные также косвенно подтверждают гипотезу о том, что продукция ЭИСМ контролируется про гестероном, так как у
ы
женщин МИ-активность про является при использовании широкого диапазона разведений ликвора, начиная с 50-кратного. Показа но [18], что слюна мужчин и беременных (34-38 не дель) женщин ни в одном из исследованных разведе ний не проявляет МС-активность, а МИ-активность она проявляет в разведениях 1:100 и 1:106 (женщи ны) или 1:50 (мужчины). Это означает, что ЭАСМ не проходит через гематосаливационный барьер, а ЭИСМ проходит. Результаты этих исследований по зволяют говорить о том, что ЭАСМ по своей при роде, вероятнее всего, является низкомолекулярным белком или пептидом, а ЭИСМ - веществом с более низкой молекулярной массой, чем ЭАСМ.
Околоплодные воды. По данным Джергения С.Л. [5], околоплодные воды, полученные на 20-27 нед. беременности или при срочных родах, не про являют МС-активность в опытах с продольными по лосками рога матки крыс, в том числе на фоне обзи- дана. В то же время они проявляли МИ-активность, в частности, полученные на 20-27 неделях (цельные и в разведении 1:103 и 1:1010) и при срочных родах (1:104,1:105,1:107, 1:108 и 1:109). Однако обзидан сни мал проявление МИ-активности. Это дало основание автору [5] утверждать, что МИ-активность вызвана не ЭИСМ, а ЭБМ. Тумановой Т.В. [23] показано, что цельные околоплодные воды, полученные на 19-23 нед. беременности, не проявляют МС-активность. Сизова Е.Н. [18] в опытах с полосками миометрия беременных женщин, иссеченных при плановом ке саревом сечении, показала, что околоплодные воды, полученные при индукции срочных родов, не изме няли суммарную СА тест-объекта. В целом все эти данные указывают на то, что околоплодные воды женщин не содержат ЭАСМ. Следовательно, ЭАСМ не проходит через гематомиометральный барьер, а структуры, продуцирующие околоплодные воды, не синтезируют ЭАСМ. Это подтверждает предполо жение о том, что ЭАСМ по своей природе является низкомолекулярным белком или пептидом. Вопрос о наличии ЭИСМ в околоплодных водах остается от крытым, так как не исключено, что ингибирование СА тест-объекта при воздействии околоплодных вод связано с наличием в них ЭБМ.
Механизм действия и природа ЭАСМ и ЭИСМ
Установлено, что блокаторы кальциевой прони цаемости снижают МС-активность сыворотки крови человека - это показано в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс при ис пользовании дилтиазема (10"7 г/мл) [11, 28] и в опы тах с миокардом крысы при действии верапамила (10"6 г/мл) [10]. Это означает, что в основе действия ЭАСМ лежит повышение входа ионов Са2+ из внекле точной среды внутрь миоцитов или кардиомиоцитов, что повышает силу их сокращений. Полагаем, что ЭИСМ оказывает противоположное действие, т.е. он снижает вход Са2+ внутрь миоцитов. С этих позиций можно утверждать, что ЭАСМ и ЭИСМ играют важ ную роль в гомеостазе ионов Са2+ в среде, регулируя проницаемость клеток для того иона. Нами в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, тонус которых был повышен деполяризующим гиперкалиевым (60 мМ КС1) раствором, показано, что ни одно из исследуемых разведений сыворот ки крови небеременных и беременных крыс (1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000) не проявляли в этих условиях ни МС-, ни МИ-активность. Это означает, что ЭАСМ и ЭИСМ оказывают свой эффект за счет изменения мембранного потенциала, вызывая соответственно деполяризацию или гиперполяризацию миоцитов и кардиомиоцитов.
Попытка изучить природу ЭАСМ и ЭИСМ была предпринята Тумановой Т.В. [23]. В частности, она оценивала МС- и МИ-активность сыворотки крови исходно и после ее фильтрации через искусственные мембраны, пропускающие вещества с молекулярной массой до 5 кД, через сорбенты Тоуореагі НШ 60Б или 8ерЬас1ех 0-10, разделяющие биополимеры со ответственно с молекулярной массой от 5 до 1000 кД или от 0,1 до 1 кД, либо после ее кипячения и хра нения в различных условиях. Результаты исследова ния Тумановой Т.В. позволили ей предположить, что ЭАСМ представляет собой водорастворимый фак тор, который не является альбумином, глобулином и фибриногеном и действует в нейтральной и кислой среде и который разрушается при кипячении, при суточном хранении в условиях 37°С, частично про ходит через сорбент хроматографических колонок, пропускающий вещества с молекулярной массой от 0,1 кД до 1,0 кД, а также проходит через почечный фильтр и через искусственные мембраны, пропу скающие вещества с молекулярной массой до 5 кД, но, как уже отмечалось, не проходит через гемато- миометральный, гематоэнцефалический и гематоса- ливарный барьеры, хотя проходит через почечный фильтр. Все это позволило рассматривать ЭАСМ как смесь среднемолекулярных пептидов, масса которых ориентировочно составляет 0,8-2,0 кД [23]. Коротає -ва К.Н. и соавт. [10] на основании результатов опы тов с миокардом крысы пришли к заключению, что ЭАСМ является термолабильным соединением, ко торое не является ангиотензином II, так как 40-ми нутная инкубация сыворотки в водяной бане суще ственно уменьшает ее МС-активность, а блокатор ангиотензиновых рецепторов лозап не влияет на проявление МС-активности. Результаты наших ис следований [7] позволяют заключить, что ЭАСМ содержится не только у человека, но и у животных, а его продукция не зависит от содержания в крови эстрогенов и прогестерона.
В отношении ЭИСМ Туманова Т.В. [23] при ходит к заключению, что это водорастворимый фактор, который по своей природе не является аль бумином, глобулином и фибриногеном, действует в нейтральной и кислой среде, устойчив при хранении в различных условиях, проходит через гематомио- метральный барьер, гематоэнцефалический, гема- тосаливарный и почечный барьеры, а также через искусственные мембраны, пропускающие вещества с молекулярной массой до 5 кД, и через сорбент, пропускающий вещества с молекулярной массой от 0,1 до 1 кД. Все это дает основание рассматривать ЭИСМ как низкомолекулярное
ы
вещество с массой в пределах 100-150 Д. Результаты наших исследо ваний [7] позволяют утверждать, что ЭИСМ содер жится не только у человека, но и у животных, а его продукция зависит от уровня в крови прогестерона - с ростом содержания прогестерона растет и его содержание. Еще в 1989 году было показано, что под влиянием прогестерона лимфоциты женщин в условиях in vitro способны продуцировать фактор, который снижает иммунологическую реакцию мате ри на антигены плода и который получил название прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) [41]. В последующем было показано, что ПИБФ содержится в сыворотке крови [30, 31, 34, 42, 43] и в моче [37, 40, 43] беременных женщин. Он является пептидом с молекулярной массой 0,34 кД [34, 41, 43]. Его содержание при преждевременных родах оказалось ниже, чем при физиологически про текающей беременности [32, 37, 40-43]. Все эти дан ные позволяют нам предположить, что ЭИСМ может относиться к группе факторов, которые подобно ПИБФ синтезируются под влиянием прогестерона, способствуя торможению С ДМ при беременности. Как известно [21], прогестерон способен экспресси- ровать до 1800 генов. Поэтому вполне уместна и по становка вопроса об идентичности ЭИСМ и ПИБФ.
Заключение
Обобщая результаты исследований, представ ленные в обзоре, можно заключить, что в сыворотке крови и других биожидкостях человека и животных есть два фактора, регулирующих сократимость глад ких мышц матки, пищеварительного тракта и мио карда - ЭАСМ и ЭИСМ. У женщин и у самок крыс эффективность их воздействия зависит от этапа ре продуктивного процесса, так как продукция ЭИСМ, скорее всего, зависит от уровня прогестерона, в то время как продукция ЭАСМ не является гормоноза- висимой. Наиболее вероятно, что механизм действия ЭАСМ и ЭИСМ связан с изменением входа Са2+ в клетки (ЭАСМ повышает его, ЭИСМ снижает). Не исключено, что ЭАСМ, ЭИСМ и их аналоги могут найти применение в клинической практике, в част ности ЭАСМ - для повышения сократимости мио- метрия при слабости родовой деятельности и для повышения сократимости миокарда при сердечной недостаточности, а ЭИСМ - при борьбе с прежде временными родами и при лечении артериальной гипертензии. Очевидно также, что ЭАСМ и ЭИСМ могут быть включены в число компонентов системы регуляции СДМ женщин.
Список литературы
1. Агаджанян Н.А., Тель JI.3., Циркин В.И., Чесно- кова С.А. Физиология человека. М.: Медицинская книга. Н. Новгород,: изд-во НГМА. 2009. 526 с.
2.Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство. Национальное руководство. ГЕОТАР-Медиа. 2009. 569 с.
3.Демина H.JI. Роль эндогенных модуляторов а- и Р-адрено- и М-холинореактивности в регуляции артери ального давления и патогенезе артериальной гипертензии // Автореф дис... к.б.н. Киров: КГМА. 2007. 20 с.
4.Демина H.JL, Циркин В.И., Тарловская Е.И., Ка шин Р.Ю. а и Р-адрено-, М-холиномодулирующая актив ность сыворотки крови при артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 2. С. 16-22.
5.Джергения C.JI. Гуморальные компоненты си стем регуляции сократительной деятельности матки бере менных женщин // Автореф. дисс. .к.б.н. М.: РУДН. 1995. 19 с.
6.Кашин Р.Ю., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Мо дуляция сократительных ответов гладких мышц почечной артерии коровы на адренергические, холинергические и деполяризующие воздействия // Вестник СПбГУ Сер. 3 (биология). 2010. Вып. 1. С. 55-71.
7.Колчанова О.В., Циркин В.И. Миоцитстимулиру- ющая активность сыворотки крови крыс в зависимости от пола и этапа репродуктивного процесса // Физиология кро вообращения: Сборник тезисов V Всероссийской школы-конференции. М. 2012. С. 80.
8.Кононова Т.Н. Роль эндогенных Р-адрено- и М-холиномодуляторов в регуляции деятельности систем организма человека // Автореф. дис... к.б.н. Киров: КГМА. 2004. 20 с.
9.Коротаева К.Н., Вязников В.А., Циркин В.И., Ко- стяев А.А. Влияние сыворотки крови человека на сократи мость и Р-адренореактивность изолированного миокарда человека // Физиология человека. 2011. Т. 37. № 2. С. 1-9.
Ю.Коротаева К.Н., Ноздрачев А.Д., Циркин
B.И. Влияние сыворотки небеременных женщин и ли- зофосфатидилхолина на эффективность активации М-холинорецепторов миокарда крысы // Вестник СПбГУ Сер. 3 (биология). 2011. Вып. 3. С. 57-65.
11.Куншин А.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И., Трухина С.И., Дворянский С.А., Помаскина Т.В., Гуляева
C.Ф., Костяев А.Н. Влияние сыворотки крови человека на М-холино- и а-, Р-адренореактивность гладких мышц же лудка крысы // Вестн. СПбГУ. Сер. 3. 2007. № 3. С. 40-53.
12.Морозова М А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции бета-адренореактивности миометрия человека и животных // Автореф. дисс.. к.б.н. М.: МПГУ. 2000. 18 с.
13.Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Влияние сыворотки крови человека, гистидина, трипто фана, тирозина, милдроната и лизофосфатидилхолина на инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы // Вестник СПбГУ Серия 3 (биология). 2008. Вып. 1. С. 55-68.
14.Помаскин И.Н. Клинико-экспериментальная ха рактеристика бета-адренорецепторного ингибирующе- го механизмау беременных и рожениц // Автореф. дисс. .к.м.н. Омск: ОГМИ. 1990. 19 с.
15.Помаскин И.Н., Медведев Б.И., Циркин В.И., Захаров В.В. Эндогенный Р-адреномиметик как компо нент Р-адренорецепторного ингибирующего механизма // Акуш. и гинек. 1989. № 6. С. 23-27.
16.Сазанова M.JI. Влияние сыворотки пуповинной крови человека на гладкие мышцы матки и сосудов пупо вины // Автореф. дисс. к.б.н. Киров: КГМА. 2002. 17 с.
17.Самоделкина Е.О., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Адренореактивность гладких мышц аорты крысы и влия ние на нее сыворотки крови небеременных и беремен ных женщин // Вестник СПбГУ Сер. 3 (биология). 2011. Вып. 4. С. 84-98
18.
19.Сизова Е.Н. Физиологическая характеристи ка эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов и других
ы
гуморальных компонентов b-адренорецепторного ингибирующего механизма //Автореф. дие... к.б.н.. М.: МПГУ 1998. 16 с.
20.Сизова Е.Н., Циркин В.И., Трухин А.Н. Нали чие в крови и ликворе человека эндогенных модуляторов М-холинорецепторов // Вестник Поморского университе та. Серия «Физиологические и психолого-педагогические науки».
2004. №2 (6). С. 22-31.
21.Сизова Е.Н. Физиологическая характеристика эн догенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных // Автореф. дисс. ... д.б.н. М.: РУДН.
2005. 32 с.
22.Сухих Г.Т., Торшин И.Ю., Громова О.А., Юргель И.С., Галицкая С.А. Молекулярные механизмы дидроге- стерона (дюфастона). Часть 1. Исследование селективно сти взаимодействия дидрогестерона с прогестиновыми ре цепторами методами молекулярной механики //Проблемы репродукции. 2010. № 1. С. 14-23.
23.Трухин А.Н. Влияние эндогенных модуляторов бета-адрено- и М-холинорецепторов на хемореактивность миометрия, миокарда и вариабельность сердечного ритма // Автореф. дисс... к.б.н. Киров: КГМА. 2003. 20 с.
24.Туманова Т.В. Изучение природы эндогенного сенсибилизатора бета-адренорецепторов и других факто ров, регулирующих сократимость и адренореактивность гладкой мускулатуры //Автореф. дисс. .к.б.н. М: МПГУ. 1998. 17 с.
25.Хлыбова С.В. Состояние адренергического меха низма и содержание свободных аминокислот при физио логическом течении гестационного процесса и ряде аку шерских осложнений // Автореф. дисс. д.м.н. М.: РУДН. 2007. 32 с.
26.Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров. 1997. 270 с.
27.Циркин В.И., Дворянский С.А., Джергения C.JI., Неганова М.А., Братухина С.В., Сизова Е.Н., Шушканова Е.Г., Видякина Г.Я., Туманова Т.В. Р-адреномиметический эффект сыворотки крови человека и животных // Физио логия человека. 1997. Т. 23. № 3. С. 88-96.
28.Циркин В.И., Ноздрачев АД., Сазанова M.JI., Дворянский С.А., Хлыбова С.В. Утероактивные, Р-адреномодулирующие и М-холиномодулирующие свой ства сыворотки пуповинной крови человека // Доклады РАН. 2003. Т. 388. № 5.'С. 704-707.
29.Циркин В.И., Демина H.JI., Сизова Е.Н., Хлыбо ва С.В., Куншин А.А., Пенкина Ю.А., Кашин Р.Ю. Эндо генный активатор сократимости миоцитов и артериальная гипертензия // Вятский медицинский вестник. 2008. № 1. С. 55-66.
30.Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Хлыбова С.В., Де мина H.JI. Содержание в сыворотке крови эндогенных мо дуляторов адренореактивности и эндогенного активатора сократимости миоцитов как отражение их участия в регу ляции артериального давления // Вестник СПбГУ Серия 3 (биология). 2008. Выпуск 2. С. 69-82.
31.Beta J., Szekeres-Bartho J., Skyfta E., Akolekar R., Nicolaides K.H. Maternal serum progesterone-induced bloc king factor at 11-13 weeks' gestation in spontaneous early preterm delivery // Fetal Diagn Ther. 2011. Vol. 29. № 3. P. 197-200.
5 Зак.528
32.Check J., Szekeres-Bartho J., O'Shaughnessy A.
Progesterone induced blocking factor seen in pregnancy lymphocytes soon after implantation // Am J Reprod Immunol. 1996. Vol. 35. №3. P. 277-280.
33.Check J., Fevin E., Bollendorf A., Locuniak J. Miscarriage in the first trimester according to the presence or absence of the progesterone-induced blocking factor at three to five weeks from conception in progesterone supplemented women // Clin Exp Obstet Gynecol. 2005. Vol. 32. № 1. P. 13-14.
34.Chun-Ying Ku, Dilyara A. Murtazina, Yoon-Sun Kim, Robert E. Garfield, Barbara M. Sanborn Changes in Rat Myometrial Plasma Membrane Protein Kinase A are Confined to Parturition // Reprod Sci. 2010. Vol. 17. № 7. P. 696-704.
35.Ermisch C., Markert U.R. [PIBF - Progesterone- Induced Blocking Factor] // Z Geburtshilfe Neonatol. 2011. Vol. 215. №
3. P. 93-97.
36.Flores A., Velasco J., Gallegos A., Mendoza F., Everardo P., Cruz M.-E., Dommguez R. Acute effects of unilateral sectioning the superior ovarian nerve of rats with unilateral ovariectomy on ovarian hormones (progesterone, testosterone and estradiol) levels vary during the estrous cycle // Reprod. Biol. Endocrinol., 2011. Vol. 9. № 34.
37.Fuchs A.-R. Hormonal control of miometrial function during pregnancy and parturition. NY. 1978. 70 p.
38.Hudic I., Fatusic Z. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and Th(l)/Th(2) cytokine in women with threatened spontaneous abortion // J Perinat Med. 2009. Vol. 37. № 4. P. 338-342.
39.Kishikewa T. Alterations in the properties of the rat miometrium during gestation and post partum // Jap. J. Physiol. 1981. Vol. 31. №4. P. 515-536.
40.Nilsson S., Fransson E., Brismar K. Relationship between serum progesterone concentrations and cardiovascular disease, diabetes, and mortality in elderly Swedish men and women: An 8-year prospective study // Gend. Med. 2009. Vol. 6. № 3. P. 433-443.
41.Polgar B., Nagy E., Miko E., Varga P., Szekeres- Bartho J. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome // Biol Reprod. 2004. Vol. 71. № 5. P. 1699-1705.
42.Szekeres-Bartho J., Varga P., Pejtsik B. EFISA test for the detection of an immunological blocking factor in human pregnancy serum // J Reprod Immunol. 1989. Vol. 16. № 1. P. 19-29.
43.Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P. The expression of a progesterone-induced immunomodulatory protein in pregnancy lymphocytes //Am J Reprod Immunol. 1995. Vol. 34. № 6. P. 342-348.
44.Szekeres-Bartho J., Polgar B., Kozma N, Miko E., Par G., Szereday Г., Barakonyi A., Palkovics Т., Papp O., Varga P. Progesterone-dependent immunomodulation // Chem Immunol Allergy. 2005. № 89. P. 118-125.
Сведения об авторах
Колчанова Ольга Владимировна - очный аспи рант кафедры биологии Вятского государственного гума нитарного университета (специальность 03.03.01 - физио логия); e-mail: o.kolchanova@mail.ru.
65
Циркин Виктор Иванович - д.м.н., профессор ка федры нормальной физиологии Казанского государствен ного медицинского университета, профессор кафедры биологии Вятского государственного гуманитарного
уни верситета, e-mail: tsirkin@list.ru.
