3. Богуславская О.В., Куликов М.В., Минеева Н.С., Туров Б.С. // Изв. вузов. Химия и хим.технология. 2010. Т. 53. Вып. 11. С. 84-86;
Boguslavskaya O.V., Kulikov M.V., Mineeva N.S., Turov
B.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2010. V. 53. N 11. P. 84-86 (in Russian).
4. Луговской С.С., Куликов М.В., Абрамова Т.Е., Туров Б.С., Камкина Н.В., Минеева Н. С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 12. С. 66-68;
Lugovskoiy S.S., Kulikov M.V., Abramova T.E., Turov B.S., Kamkina N.V., Mineeva N.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 12. P. 66-68 (in Russian).
5. Берлин А.А., Кефели Т.Я., Королев Г.В. Полиэфирак-рилаты. М.: Наука. 1967 г. 372 с.;
Berlin A.A, Kefeli T.Ya, Korolev G.V Polyester acrylates. M.: Nauka 1967. 372 р. (in Russian).
Кафедра технологии полимерных материалов
УДК 542.97 : 547.547 : 547.461.3 : 547.465.5 А.Н. Резников, В.А. Осянин, Ю.Н. Климочкин
ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ КАТАЛИЗ КОМПЛЕКСОМ НИКЕЛЯ(Н) В СИНТЕЗЕ (4Я)-4-[4-МЕТОКСИ-3-(ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ)ФЕНИЛ]ПИРРОЛИДИН-2-ОНА
(Самарский государственный технический университет) e-mail: orgphosphorus@yandex.ru
Энантиоселективный синтез (4Я)-4-[4-метокси-3-(циклопентилокси)фенил]-пирролидин-2-она (антидепрессанта ролипрам) осуществлен с использованием Ni-ката-лизируемого присоединения по Михаэлю диметилмалоната к нитроалкену. В присутствии 0.2 мольн. % хирального диаминного комплекса Ni(II) получен продукт присоединения - нитроэфир с энантиоселективностью более 96 %. Последующее гидрирование, гидролиз и декарбоксилирование приводит к энантиомерно чистому (Я)-ролипраму.
Ключевые слова: (К)-ролипрам, энантиоселективный синтез, присоединение по Михаэлю, ме-таллокомплексный катализ
Стереонаправленный синтез биологически активных азотсодержащих соединений входит в число актуальных проблем органической и медицинской химии. Современные схемы синтеза должны отвечать таким требованиям, как высокая эффективность, стерео- и энантиоселективность, а также обладать широкой областью применимости. Использование энантиоселективного катализа на ключевых стадиях получения биоактивных молекул позволяет решить эти задачи.
В последнее время усилия многих исследовательских групп направлены на разработку эффективных методов стереоселективного синтеза 3-замещенных производных гамма-аминомасля-ной кислоты, в частности, препарата ролипрам, антидепрессанта с интенсивной тимоаналептиче-ской активностью, поскольку было показано, что фармакологически активным является лишь (Я)-изомер [1]. В настоящее время (Л)-ролипрам выпускается фармацевтической промышленностью, однако поиск новых эффективных путей его синтеза продолжает оставаться актуальной задачей.
Существующие методы синтеза нерацемического ролипрама основаны на реакциях энан-тиоселективного образования пирролидинового цикла [2], реакциях присоединения по кратным связям непредельных циклических производных [3], а также реакциях присоединения по Михаэлю к различным производным непредельных карбо-новых кислот [4].
Известен способ получения (Л)-ролипрама, основанный на энантиоселективной внутримолекулярной реакции внедрения по С-Н-связи а-ди-азоацетамидов. Катализатором данной реакции является комплекс родия КЪ2[(4<$)-МЕОХ)]4. Однако энантиомерный избыток на ключевой стадии в этом случае не превышает 53 % [2].
В литературе описан синтез (Л)-ролипрама присоединением 4-метокси-3 -циклопентилокси-фенилбороновой кислоты к ^Вос-3,4-дегидро-пирролидин-2-ону в присутствии 3 мольн. % хи-рального комплекса родия(1) [3].
Использование дорогостоящих комплексов родия и труднодоступных исходных реагентов
существенно ограничивает возможность практического использования этих методов.
В последнее время широкое распространение получило использование органокатализа в реакциях энантиоселективного присоединения по Михаэлю как ключевой стадии синтеза ролипрама, на которой формируется асимметрический центр нужной конфигурации [4,5]. Так, катализ хиральными производными тиомочевины на основе цинхонидина позволил провести присоединение нитрометана к а,в-ацилпирролам с энантиоселективностью до 93 %. Последующей обработкой соответствующего нитропроизводно-го водным метанолом и гидрированием полученной 4-нитрокарбоновой кислоты авторами получен (Я)-ролипрам [4]. Однако для эффективного катализа присоединения по Михаэлю требовались высокие концентрации органокатализатора (20 -30 мольн. %) и длительное время проведения реакции (72 - 183 ч).
В работе [6] была показана возможность проведения диастереоселективной реакции присоединения по Михаэлю. Стереоспецифичность реакции определяется ориентацией координированных к атому металла реагентов £/- и Яв-сто-ронами друг к другу. Таким образом, металл-комплексообразователь играет роль матрицы, способствуя требуемой пространственной ориентации донора и акцептора Михаэля. В связи с этим использование металлокомплексного катализа в стереоселективном присоединении по Михаэлю представляется весьма перспективным.
Авторами работы [5] был впервые использован метод двойной активации хиральной кислотой Льюиса и ахиральным амином в катализе присоединения по Михаэлю: присоединение нитро-метана к ацилпиразолам было осуществлено в присутствии 10 мольн. % каталитической системы Я,Я-ББР0Х/РЬ - №(С104)2-6Н20 - 2,2,6,6-тетраме-тилпиперидин. Последующее гидрирование ад-дукта Михаэля на никеле Ренея дало (Я)-ро-липрам. Очевидным недостатком метода является высокая концентрация катализатора, однако сам принцип каталитической активации был использован в последующих работах.
Энантиоселективное присоединение 1,3-дикарбонильных производных к нитроалкенам составляет основу для новой стратегии синтеза нерацемических нейротропных препаратов ряда производных ГАМК. Перспективность этой стратегии была продемонстрирована на примере успешного энантиоселективного синтеза антидепрессанта (Я)-ролипрам в присутствии бис-оксазо-линовых комплексов магния [7]. Однако необходимость применения труднодоступных хиральных
бис-оксазолинов в качестве лигандов и трифлата магния ограничивает возможность практического использования данного подхода. В настоящей работе нами сообщается об успешном синтезе энан-тиомерно чистого (Я)-ролипрама с использованием хиральных комплексов №(П) на ключевой стадии присоединения диметилмалоната к нитроал-кену 5.
Нитроалкен 5 был получен в соответствии с модифицированной литературной методикой [8] взаимодействием изованилина 1 с циклопентил-бромидом 2 в присутствии безводного карбоната калия. Последующая конденсация альдегида 3 с нитрометаном 4 приводит к а,в-непредельному нитропроизводному 5 (схема 1):
K2CO3
Схема 1 Scheme 1
Каталитическое присоединение диметилмалоната к нитроалкену 5 осуществлялось в присутствии 0.2 мольн. % катализатора 8. Исследование энантиомерного состава продукта реакции методом ВЭЖХ с неподвижной хиральной фазой показало, что присоединение по Михаэлю в присутствии комплекса 8 с (^,5)-диамином протекает энантиоселективно с образованием (Я)-нитро-эфира 7 с энантиомерным избытком более 96 %.
no2
.COOMe
'COOMe 6
COOMe NO2
MeOOC
A,
8
Использование комплекса №(П) c (Я,Я)-диамином в аналогичных условиях приводит к (£)-изомеру нитроэфира 7.
Восстановление (Я)-нитроэфира 7 боро-гидридом натрия в присутствии гексагидрата хлорида никеля(И) приводит к восстановлению с одновременным образованием пирролидинового цикла, а дальнейшим щелочным гидролизом метилового эфира 9 получена соответствующая пир-ролидин-2-он-3-карбоновая кислота 10 (схема 2).
Декарбоксилирование карбоновой кислоты 10 в кипящем толуоле приводит к (Я)-
ролипраму 11 с высоким выходом:
н
Х--"
Таким образом, нами показано, что использование дешевого и легкодоступного комплекса Ni(И) в качестве катализатора энантиосе-
лективного присоединения по Михаэлю на ключевой стадии синтеза антидепрессанта ролипрам позволяет получить целевой продукт с высоким энантиомерным избытком.
COOMe NO2
MeOOC
NaBH4
NiCl2.6H2O
H -N
MeOOC
1 NaOH / г-PrOH
2 HCl
1 NaOH / г-PrOH
2 HCl
Схема 2 Scheme 2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl3 (рабочая частота 399.78 МГц). Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.
ИК спектры получены на спектрометре Schimadzu FTIR-8400S.
Масс-спектры синтезированных соединений получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки BPX-5 30x0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.
Энантиомерный состав продуктов реакции определен методом ВЭЖХ с использованием ко-
8
O
O
5
о
8
о
7
о
о
7
лонки с неподвижной хиральной фазой Chiralcel AD. Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре Rudolph Research Analitical.
4-Метокси-3-(циклопентилокси)бензаль-дегид (3). Изованилин 1 (178 г) растворяли в 1 л ДМФА и к полученному раствору добавляли 228 г безводного карбоната калия и 226 г циклопентил-бромида 2. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 сут при 90°С, охлаждали и фильтровали. Фильтрат разбавляли 3 л воды и экстрагировали 1 л хлористого метилена. Органический слой отделяли, промывали водой (3x1.5 л), 5 %-ным водным раствором гидроксида натрия (2x0.5 л), сушили сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля. Хлористый метилен отгоняли. Выход: 160 г. Масс-спектр m / z (/отн): 220 (38) [M]+, 219 (19), 153 (17), 152 (56), 151 (16). ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1.63 м (2H, CH2), 1.79-1.93 м (4H, CH2). 1.99 м (2H, CH2), 3.93 с (3H, OCH3), 4.85 тт (1H, OCH, J 6.4, 3.2 Гц), 6.96 д (1Н, J 8.0 Гц), 7.39 д (1Н, J 2.0 Гц), 7.42 дд (1Н, J 8.0, 2.0 Hz), 9.84 с (1H, CHO).
1-Метокси-2-(циклопентилокси)-4-[(£)-2-нитроэтенил]бензол (5). Соединение 3 (83.6 г), 50.8 г ацетата аммония и 102.8 мл нитрометана 4 растворяли в 390 мл уксусной кислоты и перемешивали при 90 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 1 л воды, сушили и перекри-сталлизовывали из уксусной кислоты. Продукт сушили в вакууме при 25 °С до постоянной массы. Выход: 78.0 г. (78.0 %). ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1.56 -1.70 м (2Н), 1.80-2.04 м (6Н), 3.90 с (3Н), 4.76 -4.84 м (1Н), 6.90 д (1Н, J 8.5 Гц), 7.02 д (1Н, J 2.2 Гц), 7.15 дд (1Н, J 8.5, 2.3 Гц), 7.52 д (1Н, J 13.6 Гц), 7.96 д (1Н, J 13.6 Гц).
(^)-Диметил{1-[4-метокси-3-(циклопен-тилокси)фенил]-2-нитроэтил}малонат (7). Соединение 5 (28.5 г) и 17.1 г диметилмалоната 6 растворяли в 140 мл хлористого метилена и к реакционной смеси добавляли 1.62 г (0.2 мольн. %) комплекса никеля 8. Раствор кипятили в течение 48 ч. Хлористый метилен отгоняли. Остаток пере-кристаллизовывали из метанола. Выход: 41.2 г (90.0 %). ЯМР 'Н, 5, м.д.: 3.54 с (3Н, СН3О), 3.74 с (3Н, СН3О), 3.84 д (1Н, СН(СООМе)2, J 9.3 Гц), 4.25 тд (1Н, СНСН2Ш2, J 5.6, 9.3 Гц), 4.82-4.94 м (2Н, СНСН.ЫО). 7.10-7.40 м (5Н, Ph). Условия ВЭЖХ-анализа: расход мобильной фазы 1.0 мл / мин, элюент: гексан - этанол (90 : 10). Время выхода (S)-(7) tr = 7.1 мин, (R)-(7) t = 9.8 мин.
Метил-(4^)-4-[4-метокси-3-(циклопентил-окси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксилат (9). Нитроэфир 7 (35 г) и 21 г гексагидрата хлорида никеля(И) растворяли в 500 мл этанола. Раствор охлаждали до 0 °С и небольшими порциями при перемешивании добавляли 36.75 г борогидри-да натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Разбавляли водой (250 мл) и медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл). Продукт экстрагировали хлористым метиленом (3x500 мл), органический слой отделяли, сушили сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля. Хлористый метилен отгоняли. Выход: 27.4 г (количественный). Масс-спектр m/z (7отн): 332 (10) [M-1]+, 279 (8), 207 (15), 206 (100), 204 (8), 177 (8), 150 (6).
(4^)-4-[4-Метокси-3-(циклопентилокси)-фенил] -2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота (10). Соединение 9 (27 г) растворяли в изо-пропаноле, раствор нагревали до кипения и при энергичном перемешивании добавляли раствор
3.78 г гидроксида натрия в 7 мл воды. Через 10 -15 с образуется объемный осадок Na-соли соединения 10. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду до получения гомогенного раствора. Незначительные органические примеси экстрагировали хлористым метиленом (2x25 мл). Водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 2. Соединение 10 экстрагировали хлористым метиленом (3x100 мл). Экстракт сушили сульфатом натрия. Хлористый метилен отгоняли. Выход: 17.0 г (65.6 %).
(4^)-4-[4-Метокси-3-(циклопентилокси)-фенил]пирролидин-2-он [(^)-ролипрам] (11).
Соединение 10 (17 г) растворяли в толуоле и кипятили в течение 12 ч. При охлаждении раствора образуется белый кристаллический осадок. Его отфильтровывали, промывали толуолом и пере-кристаллизовывали из петролейного эфира (фракция 70 - 100 °С). Выход: 9.5 г (64.8 %). Т. пл. 134 - 136 °С. [a]D25 -35° (c 1.05, MeOH). HRMS (m/z): 275.15212. Масс-спектр m / z (I^): 275 (14) [M]+, 207 (67), 177 (5), 164 (5), 151 (12), 150 (100), 135 (24), 107 (6), 91 (7), 77 (8), 69 (5). ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1.60 м (2Н), 1.75-2.00 м (7Н), 2.45 м (1Н), 2.75 м
(IH), 3.40 м (1Н), 3.62 м (1Н), 3.85 с (3Н, СН3О),
4.79 уш. с (1Н), 6.80 м (4Н). ИК (KBr), см-1: 3201, 3093, 2958, 2873, 2839, 1678, 1585, 1516, 1454, 1265, 1238, 1165, 1138, 1030, 818. Условия ВЭЖХ-анализа: расход мобильной фазы 1.0 мл / мин, элюент: гексан - этанол (90 : 10). Время выхода (R)-
(II) tr = 11.9 мин, (<S)-(11) tr = 15.6 мин. Энантио-мерный избыток (R)-(11) по данным ВЭЖХ 99.5 %.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 - 2013 годы», государственный контракт от 10 февраля 2011 г. № 16.512.11.2011 и с использованием научного оборудования центра коллективного пользования СамГТУ «Исследование физико-химических свойств веществ и материалов».
ЛИТЕРАТУРА
1. Day J., Lindsay B., Riddel T. // J. Med. Chem. 2011. V. 54.
N 9. P. 3331-3347.
2. Liu W.-J., Chen Z.-L., Chen Z.-Y., Hu W.-H. // Tetrahedron: Asym. 2005. V. 16. N 9. P. 1693-1698.
3. Shao C., Yu H.-J., Wu N.-Y., Tian P., Wang R., Feng CG., Lin G.-Q. // Organic Letters. 2011. V. 13. N 4. P. 788-791.
4. Vakulya B., Varga S., Soos T. // J. Org. Chem. 2008. V. 73. N 9. P. 3475-3480.
5. Itoh K., Kanemasa S. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. N 45. P. 13394-13395.
6. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Качала В.В., Лысенко К.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 5. С. 112 - 114;
Semenov B.B., Novikov K.A., Kachala V.V., Lysenko K.A. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2007. V. 50. N 5. P. 112-114 (in Russian).
7. Barnes D.M., Ji J., Fickes M.G. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. N 44. P. 13097-13105.
8. Anada M., Mita O., Watanabe H., Kitagaki S., Hashimoto S. // Synlett. 1999. N 11. P. 1775-1777.
Кафедра органической химии
УДК 678.048.5
И.А. Новаков, О.М. Новопольцева*, Ю.Д. Соловьева, А.В. Кучин**, И.Ю. Чукичева**
ОЦЕНКА СТАБИЛИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ТЕРПЕНОФЕНОЛОВ НА ТЕРМООКИСЛИТЕЛЬНУЮ ДЕСТРУКЦИЮ РЕЗИНОВЫХ СМЕСЕЙ НА ОСНОВЕ
БУТАДИЕН-СТИРОЛЬНЫХ КАУЧУКОВ
(Волгоградский государственный технический университет, *Волжский политехнический институт (филиал) Волгоградского государственного технического университета, **Институт химии Коми НЦ УрО РАН) e-mail: www.volpi.ru,www.vstu.ru,nov@volpi.ru, rector@vstu.ru, jucat@mail.ru, kutchin-av@chemi.komisc.ru, chukicheva-iy@chemi.komisc.ru
Исследовано действие терпенофенольных соединений в качестве противостари-телей в резиновых смесях на основе непредельного каучука общего назначения СКМС-30-АРКМ-15. Показана возможность применения терпенофенолов как бифункциональной добавки в резиновых смесях с низкой конфекционной клейкостью.
Ключевые слова: противостаритель, конфекционная клейкость, терпенофенолы
ВВЕДЕНИЕ
Проблема долговечности резиновых изделий напрямую связана со старением резин и соответствующим этому процессу ухудшением прочностных и пласто-эластических свойств. Принципы действия антиоксидантов в эластомерных системах подробно изучены и описаны [1]. Вещества, относящиеся к классу пространственно-затрудненных фенолов, к которому принадлежат и терпенофенолы, зарекомендовали себя как эффективные ингибиторы термоокислительных процессов карбоцепных каучуков [2-4]. Широкое приме-
нение фенольных противостарителей в промышленности связано с их низкой токсичностью, что позволяет применять их в рецептурах для изделий пищевой и медицинской отраслей.
Эффективность действия фенольных про-тивостарителей напрямую связана с их строением, природой и положением заместителей [1]. Окисление карбоцепных каучуков происходит по принципу цепной реакции, протекающей по радикальному механизму, поэтому эффективность стабилизирующего действия соединения будет тем выше, чем стабильнее будут продукты его взаи-