Сульфонилхлориды арилпиридазинонов и сульфониламиды на их основе Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ

Т 55 (11)

ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

2012

УДК 547.852.2

М.С. Черкалин, Т.А. Бобова, A.B. Колобов СУЛЬФОНИЛХЛОРИДЫ АРИЛПИРИДАЗИНОНОВ И СУЛЬФОНИЛАМИДЫ НА ИХ ОСНОВЕ

(Ярославский государственный технический университет) e-mail: cherkalinms@ystu.ru

Синтезированы новые сульфонилхлориды, содержащие пиридазиноновый фрагмент и сульфониламиды на их основе.

Ключевые слова: альдольная конденсация, ацилирование по Фриделю - Крафтсу, пиридази-нон, сульфохлорирование

Сульфаниламидная группа является известным формакофорным фрагментом, встречающимся в широком круге лекарственных препаратов различной биологической активности.

Целью нашей работы являлась разработка методик синтеза ранее неописанных сульфонил-хлоридов, содержащих пиридазиновый фрагмент, а так же сульфаниламидов на их основе. Общий путь синтеза представлен на схеме 1.

Как отмечалось в нашей более ранней работе [1], удобным способом синтеза 4-оксокарбо-новых кислот служит ацилирование аренов по Фриделю - Крафтсу. В случае использования ангидридов вицинальных дикарбоновых кислот, реакция протекает селективно в «ара-положении к заместителю. Это подтверждается полученными ЯМР спектрами синтезированных нами соединений. Ограничением метода является низкая реакционная способность субстратов, содержащих электроноакцепторные заместители. Кроме того, некоторые заместители проявляют ориентирующее влияние, препятствующее ацилированию в нужное положение. Более удобным в этом случае является синтез 4-оксокарбоновых кислот из аце-тофенонов по реакции альдольной конденсации с глиоксалевой кислотой. Для получения целевых сульфонилхлоридов нами были синтезированы 6-(2-гидроксифенил)пиридазин-3(2Н)-он (3a), 2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил ацетат (3b), 6-(4-фторфенил)пиридазин-3(2Н)-он (Зс) и 6-(4-бромфенил)пиридазин-3(2Н)-он (3d').

Соединение 3d' получали ацилированием бромбензола 1d с последующей обработкой полученного 2d гидразин-гидратом и ароматизацией 6-(4-бромфенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она (3d) под действием брома.

O=S=O 4a,c,d Cl

3a-c

HSO3Cl

H

R-

H

R

O O

1d

2d

R1 = 2-OH, 2-OCOCH3, 4-F;

R2 = 4-Br.

Схема 1 Scheme 1

Соединения 3a-c были получены по схеме, включающей альдольную конденсацию с глиокса-левой кислотой и последующую обработку реакционной массы гидразин-гидратом.

Для синтеза сульфонилхлоридов соединения 3a-c и 3d' прибавляли к избытку хлорсульфо-новой кислоты (ХСК). Для увеличения выхода целевых продуктов реакцию проводили при варьировании соотношения исходных реагентов, температуры и времени. В таблице представлены условия реакций и выход целевых сульфонилхлоридов. Несмотря на обратимость превращения суль-фокислоты в сульфонилхлорид, при использовании 4-5 кратного избытка хлорсульфоновой ки-слоты удается избежать протекания обратной реакции [2]. Так же, в случае субстратов 3a,c и d' нами не наблюдалось присоединения более одной сульфонилхлоридной группы. Это может быть связано с тем что продукт моно-сульфохлориро-вания менее активен в реакции с хлорсульфоновой кислотой.

Таблица

Выбор условий сульфохлорирования Table. Selection of sulfochlorination conditions

Номер субстрата Мольное соотношение ХСК:субстрат T, °С Время, мин Выход, %

3a 6:1 25 90 30

150 65

75 90 35

150 40

3c 6:1 80 150 15

210 22

110 150 30

210 53

140 150 50

210 70

3d' 11:1 110 90 15

150 30

140 90 75

150 93

0-5 °С к 6-кратному избытку хлорсульфоновой кислоты с последующим нагреванием реакционной массы при 25°С в течение 2,5 ч. Увеличение температуры привело к снижению выхода 4а. Снижение выхода при увеличении температуры в случае сульфохлорирования За возможно связано с протеканием побочной реакции между сульфонилхлоридной группой одной молекулы и гидро-ксильной группой другой молекулы. Гидролиз данного продукта ведет к образованию водорастворимой сульфокислоты, которая теряется в процессе выделения. Повышение температуры может приводить к увеличению доли таких реакций и снижению выхода целевого сульфонилхлорида.

Как видно из таблицы, в случае 6-(4-фтор-фенил)пиридазин-3(2Н)-она (Зс) лучшие результаты были получены при прибавлении субстрата к 6-кратному избытку хлорсульфоновой кислоты при 20-25 °С, с последующим выдерживанием реакционной массы при 140°С в течение 3,5 ч.

При сульфохлорировании 6-(4-бромфе-нил)пиридазин-3(2Н)-она (3^) наибольший выход был получен при проведении реакции с 11-кратным избытком хлорсульфоновой кислоты при 140 °С в течение 2,5 ч.

Для выделения полученных соединений реакционную массу небольшими порциями добавляли в ацетон, затем полученный раствор выливали в воду. Такой подход позволяет увеличить выход целевого продукта за счет снижения теплового эффекта, наблюдаемого при выделении реакционной массы на лед.

Сульфониламидные производные получали по схеме 2 [3].

В таблице указаны молярные соотношения хлорсульфоновой кислоты и субстратов, при которых был получен наибольший выход. Дальнейшее увеличение этого значения во всех случаях не приводило к увеличению выхода целевых сульфонилхлоридов .

Выделить продукт сульфохлорирования 3Ь не удалось. Согласно данным 1Н ЯМР основным продуктом реакции являлся 4-гидрокси-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензсульфонилхлорид (4а). По-видимому, ацильная защита подвергается гидролизу в процессе выделения.

Лучшие результаты сульфохлорирования 3а были получены при прибавлении субстрата при

R-

V

O=S=O Cl

Rj-NH

H

N^O R2 Rj-NH (C^N

H

NO

4a,c,d

- û <J

Rt

O=S=O 5a,c,d N R2 RJ

и др.

R = 2-OH; 2-OCOCH3; 4-F; 4-Br.

Схема 2 Scheme 2

В качестве модельных аминов нами были использованы морфолин и пирролидин. По указанной схеме нами была синтезирована комбинаторная библиотека новых сульфониламидов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-de c внутренним стандартом ТМС записывали на приборе "Bruker MSL-300".

Инфракрасные спектры снимались на Фурье-спектрометре Perkin-Elmer «Spectrum RX-1». Кристаллические вещества анализировались в виде суспензии в вазелиновом масле.

6-(2-Гидроксифенил)пиридазин-3(2Н)-он (3a) синтезирован по методике [4]. Для получения соединения 3c была использована общая методика

[4].

2-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фе-нил ацетат (3b). 6-(2-Гидроксифенил)-пиридазин-3(2Н)-он (3a) (1 г, 5,32 ммоль) растворили в пиридине (3 мл). К полученной смеси по каплям при активном перемешивании прибавляли хлористый ацетил (0,5 мл, 7,04 ммоль) так, чтобы температура не превышала 20°С. Затем реакционную массу нагревали до 55 °C и выдерживали при этой температуре 1ч. Смесь охлаждали и выдерживали 8 ч при комнатной температуре. Реакционную массу смешали с водой (20 мл). Выпавший через некоторое время осадок отфильтровали и высушили. Выход 70 %, Т пл. 173-175 °С. 1Н ЯМР, 5, мд: 2,21 (3Н, с); 6,92 (1Н, д, J = 9,9 Гц); 7,19 (1Н, д, J = 8,2 Гц); 7,36 (1Н, т, J = 7,4 Гц); 7,48 (1Н, т, J = 7,6 Гц); 7,62 (2Н, м); 13,22 (1Н, уш., с).

6-(4-Фторфенил)пиридазин-3(2Н)-он (3с). К и-фторацетофенону (1с) (55,4 мл, 0,45 моль) прилили 50%-ый водный раствор глиоксалевой кислоты (17,19 мл, 0,15 моль). Смесь выдерживали при 100-105°С 2,5 ч. Затем охладили до 45°С и смешали с 24%-ым водным раствором аммиака (12 мл) и водой (60 мл). Полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом (4 х 75 мл). Водный слой без выделения продукта реакции добавили к 30%-ному водному раствору гидразин -гидрата (19,2 мл, 0,18 моль) и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок фильтровали и сушили. Выход - 41 % (по 2-м стадиям), Т пл.возг. 'НЯМР, 5, мд: 6,94 (1Н, д, J = 10,1 Гц); 7,23 (2Н, т, J = 8,7 Гц); 7,89 (2Н, т, J = 6,9 Гц); 7,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц); 13,12 (1Н, с).

Соединение 2d было получено по методике [1].

6-(4-Бромфенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он (3d). Смешивали 4-(4-бромфенил)-4-оксобутановую кислоту (20 г, 77,82 ммоль), этиловый спирт (200 мл), и 34%-ный водный раствор гидразин-гидрата (13 мл, 138,13 ммоль) и кипятили 5 часов. Полученный раствор охлаждали до ком-

натной температуры и выливали в воду (600 мл). Выпавший осадок белого цвета отфильтровали и высушили. Выход -76%.

6-(4-Бромфенил)пиридазин-3(2И)-он ДО'). 6-(4-Бромфенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он (3d) (4,4 г, 17,39 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (44 мл). Смесь нагревали до 80 °С и постепенно при перемешивании добавили порциями бром (1,2 мл, 23,25 ммоль). Следующую порцию добавляли, когда обесцвечивалась предыдущая. Раствор принимал оранжевую окраску. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Через 1 час смешали с водой (500 мл). Выпавший осадок отфильтровали и высушили. Выход 80%. Т пл. 247248 °С. ПК спектр, см"1: 3200 (1ЧН), 1652 (С=0), 1008 (С-Вг). 'НЯМР, 5, мд: 6,94 (1Н, д, J = 10,0 Гц); 7,62 (2Н, д, J = 8,4 Гц); 7,8 (2Н, д, J = 8,8 Гц); 7,98 (1Н, д, J = 10,3 Гц); 13,18 (1Н, с).

Общий метод синтеза сульфохлоридов (4а,с^). К избытку хлорсульфоновой кислоты (таблица) плавно при перемешивании присыпали субстрат (26,3 ммоль) (3а,с^') так, чтобы температура не поднималась выше 10 °С. Затем смесь выдерживали при температуре 25-140 °С 2,5-3,5 ч (таблица). Далее реакционную массу смешали с ацетоном (15 мл). Полученный раствор смешали с водой (30 мл). Выпавший осадок фильтровали, промывали ледяной водой и сушили на воздухе.

4-Гидрокси-3-(6-оксо-1,6-дигидропири-дазин-3-ил)бензсульфонил хлорид (4а). Выход -65 %, Т. пл. 222-225 °С. ПК спектр, см-1: 1682 (С=0), 1377, 1179 (-802-). Найдено: С 40,83%; Н 2,24%, N 8,90%, ^0^0^48. Вычислено: С 41.89% Н 2.46% N 9.77%.

2-Фтор-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил) беизсульфоиил хлорид (4с). Выход - 70 %. Т. пл. 169-171 °С. ПК спектр, см-1: 3205 (ЧН), 1680 (С=0), 1379, 1181 (-802-), 1229, 1001 (С-Б), 832 (1,4-замещение). Найдено: С 40,83%; Н 1,89%, N 8,73%, СюН6рСШ2038. Вычислено: С 41.61% Н 2.09% N 9.70%.

2-Бром-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил) беизсульфоиил хлорид (4d). Выход - 93 %. Т.пл. 122-125 °С. ПК спектр, см-1: 3201 (МН), 1658 (С=0), 1360, 1178 (-802-), 1002 (С-Вг). Найдено: С 33,06%; Н 1,59%, N 7,03%, СюН6ВгСШ2038. Вычислено: С 34.36% Н 1.73% N 8.01%.

Сульфамиды 5а,с^ были получены по методике [2].

Общий метод синтеза сульфамидов (5а,с^). В ДМФА (3 мл) растворяли амин (0,69 ммоль) и триэтиламин (0,76 ммоль). К полученному раствору мелкими порциями присыпали сульфохлорид (4а,с^) (0,69 ммоль) так, чтобы температура не превышала 25 °С. После прибав-

ления раствор выдерживали 10 мин., а затем перемешивали при 80 °С 1,5 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и смешивали с водой (30 мл). Выпавший осадок фильтровали, промывали водой и сушили.

6-[2-Гидрокси-5-(морфолин-4-илсульфо-нил)фенил]пиридазин-3(2И)-он (5а). Выход 91 %, ИК спектр, см"1: 1688 (С=0), 1346, 1166 (-802-), 1112 (С-0-С). Найдено: С 48,72%; Н 4,31%, N 11,38%, ^^N3058. Вычислено: С 49.84% Н 4.48% N 12.46%. :Н ЯМР, 5, мд: 2,84 (4Н, с); 3,61 (4Н, с); 6,94 (1Н, д, J = 9,9 Гц); 7,18 (1Н, д, J = 8,8 Гц); 7,63 (1Н, дд, J = 2,4 Гц); 7,81 (1Н, д, J = 2,5 Гц); 7,92 (1Н, д, J = 9,9 Гц); 11,6 (1Н, уш., с); 13,23 (1Н, уш., с).

6-[4-Фтор-3-(морфолин-4-илсульфонил)-фенил]пиридазин-3(2И)-он (5с). Выход 90 %, ИК спектр, см-1: 3198 (ЧН), 1660 (С=0), 1358, 1167 (-802-), 1108 (С-0-С), 1005 (С-Г). Найдено: С 48,52%; Н 3,92%, N 11,51%, СнНиЩ^. Вычислено: С 49.55% Н 4.16% N 12.38%. !Н ЯМР, 5, мд: 3,11 (4Н, с); 3,66 (4Н, с); 6,97 (1Н, д, J = 9,8 Гц); 7,55 (1Н, т, J = 9,7 Гц); 8,05 (1Н, д, J = 9,8 Гц); 8,2 (2Н, д, J = 6,2 Гц); 13,21 (1Н, уш., с).

6-[4-Бром-3-(пирролидин-1-илсульфонил)-фенил]пиридазин-3(2И)-он (5d). Выход 69 %.

Кафедра органической химии

Т.пл. 223-224 oc. ИК спектр, см-1: 3205 (NH), 1б5б (C=O), 13б0, 1170 (-SO2-), 1010 (C-Br). Найдено: С 42,78%; H 3,42%, N 10,02%, C14HMBrN3O3S. Вычислено: С 43.7б% H 3.б7% N 10.94%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Колобов A.B., Панфилов С.Т., Хохлев А.Л., Борисов П.В., Красовская Г.Г., Смирнов A.A., Шарова А.И., Кофанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим технология. 200б. Т. 49. Вып. 3. С. 24-28;

Kolobov A.V., Panfilov S.T., Khokhlev A.L., Borisov P. V., Krasovskaya G.G., Smirnov A.A., Sharova A. I., Kofanov E.P.// Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 200б. V. 49. N 3. P. 24-28 (in Russian).

2. Реутов O.A. Курц А.Л., Бутии К.П. Органическая химия. В 4-х частях. Ч. 2. Уч. для студентов вузов, обучающихся по направлению и специальности «Химия». М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2004. б23 е.; Reutov O.A., Kurts A.L., Butin K.P. Organic Chemistry. In 4 parts. P. 2. Textbook. M.: BINOM. Laboratoriya znaniy. 2004. б23 с. (in Russian).

3. Панфилов C.T., Колобов A.B., Борисов П.В., Овчинников К.Л., Стомпелев И.Е. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. Вып. 4. С. 94-95;

Panfilov S.T., Kolobov A.V., Borisov P.V., Ovchinnikov K.L., Stompelev I.E. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2008. V. 51. N 4. P. 94-95 (in Russian).

4. Coates W.J., McKillop A. // Synthesis. 1993. N 3. P. 334342.

УДК 541.64 + 547(495.9 + 333.3,4) + 543.422.25

A.A. Жанситов*, А.И. Мартыненко**, Н.И. Попова**, М.П. Филатова**, С.Ю. Хаширова*, H.A. Сивов**

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ ГУАНИДИНСОДЕРЖАЩИХ МОНОМЕРОВ

МЕТОДОМ ЯМР СПЕКТРОСКОПИИ

(*Кабардино-Балкарский государственный университет, **Институт нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева РАН) e-mail: sivov@ips.ac.ru

Методом ЯМР исследованы новые мономерные метакрилатные производные: метакрилатгуанидин, метакрилоилгуанидин и его гидрохлорид, а также ряд модельных соединений (соответствующая кислота, натриевая соль и амид, метакрилоилхлорид, метилметакрилат, гуанидин и его гидрохлорид). Определена структура синтезированных соединений, а также показана зависимость спектральных характеристик от структуры исследованных соединений и использованных растворителей.

Ключевые слова: ЯМР спектроскопия, метакрилоилгуанидин, метакрилоилгуанидин гидрохлорид, метакрилатные производные, дейтерированные растворители

В последние годы все большее внимание ных мономеров методом радикальной полимери-уделяется изучению синтеза синтетических поли- зации, а также возможным способам их использо-электролитов из гуанидинсодержащих акрилат- вания [1-4]. Поэтому весьма актуально становится