CC BY
73
УДК 54.056, 54.058
ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА Lu-177 ВЫСОКОЙ УДЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ
П.П. Болдырев1, А.В. Курочкин1, Р.Ф. Нуртдинов1, М.А. Прошин1, Д.Ю. Чувилин12, Ю.А. Яшин1
(Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»;1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; e-mail: chuvilin_dy@nrcki.ru)
Предложен модифицированный электрохимический метод выделения радионуклида 177Lu из облученной тепловыми нейтронами мишени 176Yb. Метод заключается в комбинации двух электрохимических процессов - цементации иттербия из ацетат -но-хлоридного раствора на амальгаме натрия и последующего электролиза иттерби-евого раствора в одной электролитической ячейке без корректировки раствора. На установке, состоящей из двух ячеек, получен коэффициент очистки 177Lu от иттербия на уровне 105-106, что позволяет использовать радионуклид такого качества для ме-чения биоорганических молекул.
Ключевые слова: 177-лютеций без носителя, 169-иттербий, цементация, электролиз с ртутным катодом, электрохимический метод очистки, разделение радионуклидов.
В последнее десятилетие радионуклид лютеции- 177 ( Lu) считают одним из наиболее перспективных для радионуклидной терапии с использованием меченых антител и пептидов (адресная доставка препаратов в пораженные органы и ткани [1]). 177Lu обладает оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада (Т1/2 = 6,7 суток); приемлемая энергия ß-частиц (максимальная энергия 0,5 МэВ), что позволяет уничтожать небольшие опухоли и метастазы размером 1-3 мм, не затрагивая здоровые ткани; мягкое сопутствующее у-излучение с достаточной энергией для визуализации. Продукт распада 177Lu - стабильный изотоп 177Hf.
Сравнительно большой период полураспада 177Lu является удобным при направленной доставке препарата для медленно нацеливающихся антител. Кроме того, 177Lu обладает химическими характеристиками, подходящими для маркировки белка бифункциональными хе-латирующими агентами, такими как DTPA или DOTA.
Получение 177Lu в ядерном реакторе
Успешное применение 177Lu для препаратов адресной доставки ограничено возможностью получения радионуклида высокой удельной активности и чистоты. Для получения препарата 177Lu используют два способа.
1. «Прямой» способ производства 177Lu с носителем, суть которого заключается в облучении
в реакторе тепловыми нейтронами природного ( Ьи 2,59% и Ьи 97,41%) или обогащенного по массе лютеция-176. Величина удельной активности зависит от потока нейтронов, времени облучения и обогащения мишени по изотопу 176Ьи. Недостаток этого метода состоит в загрязнении конечного продукта долгоживущим радионуклидом 177™Ьи (Т1/2 = 160 суток). В диапазоне изменения величины потока тепловых нейтронов
1Г>14 1Г>15 -2 -1
10 -10 см с отношение значений активности 17^Ьи / 177Ьи изменяется от 0,03 до 0,01 (данные приведены для момента достижения
177
максимума удельной активности Ьи, дальнейшее облучение приводит к резкому возрастанию доли ^^Ьи) [2].
2. «Непрямой» метод является оптимальным для получения 177Ьи без носителя. Он основан на использовании стабильного изотопа 176УЬ и двухступенчатой реакции 176УЬ(п,у)177УЬ ^ 177Ьи. Для эффективной реализации схемы 176УЬ ^ 177Ьи требуется стартовый иттербий с минимальным содержанием 174УЬ, из которого по реакции 174УЬ(п, у)175УЬ(Р) ^ 175Ьи(п, у)176Ьи в процессе облучения образуются стабильные изотопы лютеция [1]. Схема ядерных превращений, описывающая эти процессы, приведена на рис. 1.
С учетом достоинств и недостатков обеих схем в данной работе выбрана схема получения 177Ьи высокой удельной активности, основанная на облучении в исследовательском реакторе стабиль-
176
ного изотопа УЬ и последующего радиохимического разделения лютеция и иттербия.
Рис. 1. Способы получения радионуклида 177Ьи в ядерном реакторе
В радиохимии известны несколько методов разделения редкоземельных элементов. Это жидкостная экстракция, экстракционная хроматография, ионообменная хроматография, электрохимические методы и т.д. Для отделения 177Ьи, полученного непрямым методом, чаще других встречаются ссылки на метод экстракционной хроматографии (твердофазная экстракция), где в качестве экстрагента применяют Д2ЭГФК [3] или другие соединения [4]; метод ионообменной хроматографии с катион-обменными смолами и комплексообразователем альфа-гидроксиизобу-тиратом [5]; электрохимические [6, 7] и комбинированные методы [8].
В представленной работе использовали электрохимический метод, основанный на процессах цементации и электролиза.
Экспериментальная часть Реактивы и материалы
В работе применяли следующие реактивы и материалы: натрий хлористый («ос.ч.»); натрий уксуснокислый («ос.ч.»); уксусная кислота («ос.ч.»), кислота соляная («ос.ч.»); ртуть металлическая, очищенная по Карякину [9]; амальгама натрия, приготовленная электролизом раствора 5 М №01; высокоомная вода (18 МОм); сорбент Дауэкс 50x8. Мишени из 176УЬ и 168УЬ. Обогащенная окись 176УЬ
получена в Национальном исследовательском центре «Курчатовский институт» на электромагнитном сепараторе С-2. Изотопный состав иттербия приведен в таблице.
Кроме того, в процессе отработки метода разделения иттербия и лютеция использовали относительно долгоживущий радионуклид иттербия 169УЬ (Т1/2 = 32,01 сут.), полученный облучением в реакторе стабильного изотопа 168УЬ обогащением 80%, позволившего провести многочисленные технологические эксперименты.
Основная часть
Облучение образцов 168УЬ и 176УЬ проводили в исследовательском реакторе бассейнового типа «ИР-8» (НИЦ «Курчатовский институт») [10]. Ампульное устройство с образцами УЬ(Н03)3 в кварцевых ампулах размещали в первом ряду сменного бериллиевого отражателя реактора «ИР-8». Мощность реактора «ИР-8» составляла ~6 МВт, продолжительность облучения 109 ч. Плотность потока и флюенс нейтронов в месте расположения образцов:
Фтепл. = (7,43±0,64)х1013 см-2.с-1, Фтепл. = (2,91±0,28)х1019 см-2.
Измерение активности 177Ьи и других радионуклидов проводили на полупроводниковом
Изотопный состав 176УЬ
Концентрация изотопов, отн.%
Изотоп, а.е.м 168 170 171 172 173 174 176
^ % <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,16±0,03 99,74±0,10
г ^ % 0,13 3,05 14,3 21,9 16,12 31,8 12,7
гамма-спектрометре «ORTEC GEM-25185» (V = 110 см3), обработку спектров выполняли по программе GRANIT с библиотекой констант, сформированной на основе базы рекомендованных данных NUDAT-2 (МАГАТЭ).
В пределах чувствительности гамма-спектрометра в составе образца 176Yb обнаружены радионуклиды 177Lu, 169Yb и 175Yb. Примесь долгоживу-
177mT 1
щего Lu лежит в пределах фона.
Активность 177Lu в образце массой 10 мг на момент измерений (6,0 ± 0,4)10 Бк или с поправкой на распад за время выдержки 3,45109 Бк.
177
Удельная активность насыщения Lu 27 мКи/мг. При потоке нейтронов 1,41014 см-2.с1, что соответствует максимальной мощности реактора «ИР-8», удельная активность 177Lu составляет ~50 мКи/мг. Для сравнения, производительность высокопоточного реактора BR2 («SCKCEN», Belgium) по реакции ставляет 70 мКи/мг [11].
Для разделения иттербия и лютеция использовали электрохимический метод, основанный на процессах цементации и электролиза.
Цементация - процесс контактного электрохимического вытеснения одних металлов другими из их соединений. Он основан на контакте амальгам щелочных металлов и ацетатных, цитратных и др. соединений редкоземельных металлов с механическим или газовым перемешиванием. Происходит восстановление иттербия до двухвалентного состояния и далее до металла с образованием амальгамы иттербия. Введение в раствор добавок хлорид-ионов в виде их натриевых или калиевых солей увеличивает скорость цементации амальгамой натрия.
Известно, что цементация цементация водных растворов иттербия проходит быстро на амальгаме натрия с увеличением рН рабочего раствора от 3 до 6 и выше, в зависимости от времени контакта с амальгамой, значения рН исходного раствора и метода перемешивания. Тестовые эксперименты по цементации проводили с использованием иттербия природного изотопного состава с меткой радионуклида 169Yb активностью 106 Бк. Объем раствора 10 мл, концентрация иттербия 1 мг/мл. Состав раствора: 0,5 М ацетата, 1,5 М хлористого натрия. Для перемешивания раствор забирали перистальтическим насосом в верхней части ячейки и подавали в нижнюю часть на зеркало амальгамы. Поток раствора в петле 5,5 мл/мин, амальгама 0,3 вес.% по натрию. При этом, как показано на рис. 2, зависимость рН раствора от времени цементации плавная.
Получены оптимальные параметры процесса цементации:
Рис. 2. Изменение рН раствора при цементации иттербия
состав исходного раствора: 0,5 М по ацетат-иону и 1,5 М по хлористому натрию;
время контакта амальгамы с раствором 1012 мин;
скорость подачи раствора над амальгамой 2-5 мл/мин;
начальное и конечное значения рН раствора составляют соответственно 3-4 и 6-7;
концентрация натрия в амальгаме 0,3-0,4 вес.%; количество раствора 10 мл, амальгамы 5 мл. Полученные при цементации коэффициенты очистки имеют значения в диапазоне 20-30, что
177т
недостаточно для использования Ьи такого качества в препаратах адресной доставки.
Для повышения степени очистки лютеция после цементации использовали электролиз на ртутном катоде. В процессе электролиза происходит восстановление щелочного металла с образованием амальгамы щелочного металла, на которой в свою очередь идет восстановление иттербия с образованием амальгамы иттербия.
Эксперименты с электролизом проводили на растворах того же состава, что и при цементации, но с рН 6-7. Объем ячейки был сохранен. Ток постоянный (1,4 А), напряжение 6-7 В. Перемешивание раствора происходило за счет выделения большого количества пузырьков газа, образующихся в процессе электролиза. Время электролиза 45 мин. Концентрацию иттербия в растворе меняли в диапазоне от 1 до 10 мг/мл. рН конечного раствора 3-4. Степень очистки растворов при электролизе составила ~100 или в целом по двум процессам (2-3)103. Однако несмотря на высокую степень очистки этот вариант получения 177Ьи оказался неэффективным, так как потери лютеция на стадии цементации достигали 40%. Потери связаны с сорбцией 177Ьи на стенках ячейки для цементации и коммуникациях при перекачке раствора с рН 6 в ячейку электролиза.
ртуть и включали электрическую цепь с I = 1,4 А и U = 6 В. Через 45 мин ртуть сливали и отбирали пробу раствора для анализа. Коэффициент очистки после цементации и электролиза составил ~800.
После тестовых экспериментов со смесью 169Yb и природного иттербия были проведены эксперименты с облученным 176Yb, содержащим 177Lu. Для этого после облучения и вскрытия ампул сухой остаток Yb(NO3)3 и Lu(NO3)3 растворяли в воде и соляной кислоте. Выпаривали, добавляли 6 М HCl и снова выпаривали. Растворяли осадок в уксуснокислом натрии, затем добавляли уксусную кислоту и раствор хлористого натрия.
Состав исходного раствора для очистки лютеция от иттербия: 0,5 М ацетата, 1,5 М натрия (включая хлорид и ацетат), высокочистая вода (18 МОм); рН раствора 3-4; объем 10 мл.
Разделение лютеция и иттербия проводили на установке с двумя электролитическими ячейками, показанной на рис. 4. Схема технологического процесса разделения представлено на рис. 5.
Исходный раствор с иттербием и лютецием из пробирки 3 перекачивали перистальтическим насосом в электролитическую ячейку 1 и переключали клапан 5 на перемешивание раствора. Раствор забирали из верхней части его объема и подавали в нижнюю часть (операция 1).
Рис. 3. Схема ячейки цементации и электролиза
Для устранения этой проблемы схема выделения 177Ьи была модернизирована - цементация и электролиз раствора объединены в одну ячейку. В связи с тем, что процессы цементации и электролиза протекают в одной и той же ячейке, а раствор после электролиза подкисляется, то потери лютеция существенно уменьшились. Для экспериментов была сконструирована ячейка, представленная на рис. 3.
Состав электролита: 0,5 М ацетата, 1,5 М натрий-ионов (рН 3,5, объем 10 мл, метка 1б9УЬ 106 Бк). На этапе цементации процесс проходил следующим образом. Отбирали исходную пробу для анализа на у-спектрометре, сам раствор заливали в ячейку, добавляли 0,4%-ю амальгаму натрия объемом 5 мл и перемешивали раствор с помощью перистальтического насоса. На стадии предварительных экспериментов рН контролировали с помощью рН-метра (фирмы «Аквилон», рН 420), через 10 мин сливали амальгаму, отбирали пробу раствора и измеряли содержание радионуклида 1б9УЬ. Затем проводили электролиз, для чего в ячейку заливали чистую
Рис. 4. Схема оборудования для разделения УЬ и Ьи в двух электролизерах: 1, 2 - электролизеры для проведения процессов цементации и электролиза; 3 - пробирка с исходным раствором УЬ+177Ьи; 4 - пробирка для сбора очищенного раствора с 177Ьи; 5, 7 - электромагнитные клапаны; 6, 8, 9 - перистальтические насосы для перекачки растворов и перемешивания; 10, 11 -электромагнитные клапаны; 12, 13 - сосуды для сбора отработанной ртути и амальгамы; 14, 15 - электроды (анод - Р1, катод - ртутный)
©
©
©
©
©
©
©
©
©
©
© ©
Рис. 5. Технологическая схема разделения иттербия и лютеция
Цифрами обозначена последовательность операций е процессе разделения
После перемешивания в ячейку 1 заливали амальгаму натрия и проводили цементацию иттербия с повышением рН раствора. Значение рН контролировали с помощью рН-метра. Когда значение рН достигало ~6,0, амальгаму натрия с помощью клапана 10 удаляли и перистальтический насос 6 выключали. В ячейку 1 вносили 5 мл Hg и в течение 45 мин проводили электролиз (I = 1,4 A и U = 6-7 В). Электролиз проводили при температуре +5°С с охлаждением ячейки водой со льдом. Затем ртуть из электролизера удаляли, а раствор перекачивали перистальтическим насосом 8 в ячейку 2. Процесс цементации и электролиза повторяли, после чего раствор перекачивали в пробирку 4 (10 мл раствора), куда заранее вносилась порция 3 М HCl для доведения рН раствора до 1,0. Затем раствор из пробирки 4 направляли на хроматографическую колонку (операция 12) для концентрирования и очистки 177Lu от микропримесей (Hg2+, CH3COO). Колонку промывали 0,1 М HCl, затем 1 М HCl и десор-бировали 177Lu в 2-4 мл 6 М HCl. Полученный раствор выпаривали досуха. Сухой микроостаток растворяли в 0,05-0,1 М HCl. На стадии цементации коэффициент очистки составил около 20, на стадии электролиза —40. Длительность процесса составила 3-4 ч. На четырех ступенях разделения концентрация иттербия снижалась в раз, что соответствует требованиям процесса ме-чения биоорганических молекул.
Обсуждение и выводы
Из литературных данных следует, что на одной-двух стадиях электролиза или цементации нельзя
добиться необходимой очистки от иттербия. Поэтому была опробована и хорошо себя зарекомендовала схема с четырьмя последовательными ступенями: цементация, электролиз и цементация, электролиз (проводят в двух электролитических ячейках). С одной стороны, в процессе цементации идет увеличение рН раствора до 6-7 и выше и значение рН можно регулировать временем цементации. С другой стороны, в процессе электролиза рН раствора снижается до 3-4. Последовательное проведение этих операций позволяет избежать корректировки рН раствора.
Электролиз и цементацию проводили в специально изготовленных электролизерах. Передача раствора из ячейки в ячейку и перемешивание раствора осуществлялось с помощью перистальтического насоса.
Выход 177Ьи составил ~70%. Коэффициент очистки на четырех ступенях чивает возможность использовать полученный 177Ьи для метки биоконъюгатов, обладающих эффектом адресной доставки. Примесь долго-
177mт
живущего радионуклида Ьи не зарегистрирована.
На следующем этапе работы планируется
177
уменьшить потери Ьи за счет организации процесса в четыре стадии на одной электролитической ячейке, а также снизить трудоемкость процесса.
Авторы статьи выражают благодарность А.С. Салтанову за изготовление и комплектацию оригинальных экспериментальных ячеек цементации-электролиза и Д. А. Керсновскому за помощь в графическом оформлении работы.
Работа выполнена в рамках Государственного контракта № 14.607.21.0041 от «22» июля 2014 г. Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы», уникальный идентификатор проекта
ЯРМБИ60714Х0041.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Кодина Г.Е., Красикова Р.Н. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радио-нуклидных генераторов для ядерной медицины. М., 2014. С. 60.
2. Kuznetsov R., Andreyev O., Tarasov V. et al. Production of 177Lu at JSC RIAR / The collection of abstracts on 7th International Conference on Isotopes, 4-8 Sep., 2011, Moscow, Russia. S. 26.
3. Le Van So, Morcus N., Zaw M. et al. // J Radional. Nucl. Chem. 2008. Vol. 277. N 3. P. 651.
4. Horwitz E.P., McAlister D.R., Bond A.H. et al. // Appl. Radiat. Isot. 2005. Vol. 63. Issue 1, july. P. 23.
5. Patent US2014294700A1, Pub date 2 Oct 2014, Method of manufacturing non-carrier-added high-
purity 177Lu compounds as well as non-carrier-added 177Lu compounds.
6. Chakravarty R., Das T., Dash A., Venkatesh M. // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37. P. 811.
7. Cieszykowska I., Zoltowska M., Mielcarski M. // SOP Transact. Appl. Chem. Vol. 1. N 2. July 2014. P. 6.
8. Lebedev N.A., Novgorodov A.F., Misiak R. et al. // Appl. Radiat. Isot. 2000. Vol. 53. P. 421.
9. Карякин Ю.В. Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М., 1955. С. 431.
10. Рязанцев Е. П., Насонов В.А., Егоренков П.М. и др. Современное состояние и перспективы использования реактора ИР-8 РНЦ «КИ» / Мат-лы междунар. науч.-техн. конф. «Исследовательские
реакторы в XXI в.». Москва, 20-23 июня 2006 г. М., 2006.
11. Ponsard B. Medical radioisotope production in
research reactors. 5th Symposium on Medical Radioisotopes 2015-2020: production and transportation challenges. May 5, 2015.
Поступила в редакцию 10.09.15
ELECTROCHEMICAL METHOD FOR PRODUCING RADIONUCLIDE Lu-177 WITH HIGH SPECIFIC ACTIVITY
P.P. Boldyrev, A.V. Kurochkin, R.F.Nurtdinov, M.A. Proshin, D.Y. Chuvilin, Y.A. Yashin
(National Research Centre «Kurchatov Institute»; Chemistry Department, M.V. Lomono-sov Moscow State University)
The modified method of the isolation of radionuclide 177Lu obtained from irradiated by thermal neutrons Yb-176 target is proposed. The method consists of the combination of two electrochemical processes - cementation of ytterbium acetate-chloride solution to the sodium amalgam and subsequent electrolysis of ytterbium solution in separate electrolytic cell without adjusting the solution. The electrochemical set-up consisting of 2 cells gave the purification factor of 177Lu from ytterbium at level of 105-106, which allows using 177Lu of such quality for labeling bioorganic molecules.
Key words: NCA 177-lutetium, ytterbium-169, cementation, electrolysis with mercury cathode, the electrochemical cleaning method, separation of radionuclides.
Сведения об авторах: Болдырев Петр Петрович - гл. специалист лаборатории радиохимии Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (bol-rev@mail.ru); Курочкин Александр Вячеславович - вед. технолог лаборатории радиохимии Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (kurochkin_av@nrcki.ru); Нуртдинов Руслан Фаритович - инженер-исследователь лаборатории радиохимии Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (nurtdinov@list.ru); Прошин Михаил Алексеевич - зав. лабораторией радиохимии Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», кандидат физ.-матем. наук (m_proshin@mail.ru); Чувилин Дмитрий Юрьевич - зам. руководителя Курчатовского комплекса физико-химических технологий по научной работе Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», профессор кафедры медицинской физики физического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, докт.физ.-мат. наук, профессор (chuvilin_ dy@nrcki.ru); Яшин Юрий Анатольевич - ст. науч. сотр. лаборатории прецизионной спектроскопии Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (lps403@mail.ru).
