CC BY
232
3. Collection of normative and methodological documents regulating radiation sterilization of medical materials and products. Moscow: CMEA Secretariat, 1980; 87 p. Russian (Сборник нормативно-методических документов, регламентирующих радиационную стерилизацию медицинских материалов и изделий. М.: Секретариат СЭВ, 1980; 87 с.)
4. Kalashnikov VV, Moline AA, Pavlov EP, et al. The effectiveness of radiation sterilization of medical products to companies, commissioned in 2000-2007. Medical Radiology and Radiation Safety 2011; (6): 65-67. Russian (В. В. Калашников, А. А. Молин, Е. П. Павлов и др. Эффективность радиационной стерилизации медицинской продукции на предприятиях, введенных в эксплуатацию в 2000-2007 гг. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2011; (6): 65-67)
5. Methods of assessing the sanitary condition of state enterprises that produce radiation-sterilized medical products: Metod-ical Instruction Ministry of Health № 2534-82 by 11.08.82. Russian (Методика оценки санитарно-гигинического состояния на предприятиях, выпускающих радиационно стерилизуемую продукцию медицинского назначения: МУ МЗ рег. № 2534-82 от 11.08.82 г.)
6. Kalashnikov VV, Pavlov EP, Samojlenko II, et al. The quality of radiation sterilization of medical products. Medical Radiology and Radiation Safety 2012; (4): 40-46. Russian (Калашников В. В, Павлов Е. П., Самойленко И. И. и др. Качество радиационной стерилизации изделий медицинского назначения. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2012; (4): 40-46)
7. Kalashnikov VV, Naumov LA, Rabinkova EV, Shish-kov OV. Sterility of medical devices that have passed irradiation FMBC of AI Burnazyan. Medical Radiology and Radiation Safety 2012; (5): 66-71. Russian (Калашников В. В., Наумова Л. А., Рабинкова Е. В., О. В. Шишкова. Стерильность изделий медицинского назначения, прошедших облучение в ФМБЦ им. А. И. Бурназяна. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2012; (5): 66-71)
8. Sanitary-epidemiology situation in the Russian Federation in 2009: State report. Moscow: Federal Center of Hygiene and Epidemiology Rospotrebnadzora, 2010; 456 p. Russian (О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 г.: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010; 456 с.)
9. Order of the Health Ministry of 22.05.2001 № 167 "On the procedure of state registration of medical devices single use of domestic production, sterilized by radiation with the use of ionizing radiation sources". Moscow: Ministry of Health of the Russian, 2001; 14p. Russian (Приказ МЗ РФ № 167 от 22.05.2001 г. «О порядке государственной регистрации изделий медицинского назначения однократного применения отечественного производства, стерилизуемых радиационным методом с использованием источников ионизирующего излучения». М.: Минздрав России, 2001; 14 с.)
10. Manual P 2.6.4 / 3.5.4.1010-01: General requirements for the technological regulations for radiation sterilization of medical devices for single use. Russian Ministry of Health. M., 2001. Russian (Руководство Р 2.6.4/3.5.4.1010-01: Общие требования к технологическому регламенту радиационной стерилизации изделий медицинского назначения однократного применения. М.: Минздрав России, 2001.)
11 Order of the Ministry of Health of the Russian Federation from 30.10.2006 № 735 "On approval of the administrative regulation of the Federal Service on Surveillance in Healthcare and Social Development for the state function for registration of medical Products. Moscow: Ministry of Health of Russia, 2006. Russian (Приказ МЗ РФ № 735 от 30.10.2006 г. «Об утверждении административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по регистрации изделий медицинского назначения». М.: Минздрав России, 2006.)
УДК 553.44.6: 615.015.3 (075) Обзор
РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ (ОБЗОР)
Г. Е. Кодина — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий отделом радиационных технологий медицинского назначения, кандидат химических наук; В. Н. Кулаков — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФмБа России, ведущий научный сотрудник лаборатории разработки новых методов лучевой терапии, доктор химических наук; И. Н. Шейно — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий лабораторией разработки новых методов лучевой терапии, кандидат физико-математических наук.
RARE EARTH ELEMENTS IN NUCLEAR MEDICINE (REVIEW)
G. E. Kodina — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Head of Medical Radiation Technologies Department, Candidate of Chemical Sciences; V.N. Kulakov — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, leading researcher of Laboratory of developing new methods of radiation therapy, Doctor of Chemical Sciences; I. N. Sheino — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Head of Laboratory of developing new methods of radiation therapy, Candidate of Physics and Mathematical Sciences.
Дата поступления — 17.11.2014 г. Дата принятия в печать — 10.12.2014 г.
Кодина Г.Е., Кулаков В.Н., Шейно И.Н. Редкоземельные элементы в ядерной медицине (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2014; 10 (4): 849-858.
В обзоре рассмотрены основные направления применения стабильных и радиоактивных изотопов редкоземельных элементов в технологиях ядерной медицины — радионуклидной диагностике и терапии, а также магнитно-резонансной томографии и бинарных технологиях лучевой терапии.
Ключевые слова: радионуклидная диагностика, лучевая терапия.
Kodina GE, Kulakov VN, Sheino IN. Rare earth elements in nuclear medicine (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2014; 10 (4): 849-858.
The review focuses on the key applications of stable and radioactive isotopes of rare earth elements in the technology of nuclear medicine, radionuclide diagnostics and therapy, as well as magnetic resonance imaging and binary radiotherapy technologies.
Key words: radionuclide diagnostics, radiotherapy.
Среди большого количества существующих изотопов редкоземельных элементов (РЗЭ) относительно немногие нашли применение в ядерной медицине в соответствии со свойственными им ядерно-физическими характеристиками, а также не всегда простыми способами получения с требуемыми показателями качества.
1. Диагностическое применение радионуклидов РЗЭ. На различных этапах становления и развития ядерной медицины в литературе можно найти сведения о диагностическом применении таких гамма-излучающих радионуклидов, как 13\а (Т1/2=6,5 мин; Е =605 кэВ); 139Се (Т1/2=138 сут; Е =166 кэВ); 140Рг (Т=3.¥4 мин; Е =307 кэВ); 144Рг (Т=17,3 мин; Е =697
1/2 157 V ' у 1/21В7 У
кэВ); Ъу (Т=8,1 ч; Е=326 кэВ); Тт (Т1/2=9,3 сут; Е=208 кэВ); ^Ь (Т1/2=32 сут; Еу=63-300 кэВ); 1721_и (Т1/2=6,7 сут; Еу=1094 кэВ) и некоторых других [1].
Реально применение в радионуклидной диагностике нашли только 16^Ь и 7Тт. 16уЬ в течение нескольких лет (1970-1980-е годы) использовали, в том числе и в СССР, в виде комплекса 16^Ь-ДТПА (диэтилентриаминпентатацетат) для определения скорости клубочковой фильтрации почек при различных заболеваниях, а также для диагностики опухолей головного мозга методом сцинтиграфии. Однако к недостаткам препарата можно отнести достаточно большой период полураспада (31,8 сут) радионуклида и наличие в спектре у-излучения относительно «жестких» линий — 0,177 МэВ (22%), 0,198 МэВ (35%), 0,308 МэВ (10%). Это явилось причиной отказа от использования препарата с появлением дешевого, доступного и оптимального по своим характеристикам аналога — комплекса 99тТс (отечественный РФП «Пентатех, 99тТс» широко применяется в течение более 30 лет).
Поисковые исследования по препаратам ту-лия-167 в течение длительного периода (19701990-е годы) проводились во многих странах. В ФГБУ ГнЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России (до 2007 г. — ГНЦ-Институт биофизики) были разработаны остеотропные РФП «Тулинитат,167Тт» (комплекс с нитрилотриацетатом) и «Тулинифор,16 Тт» (комплекс с нитрилотриметиленфосфоновой кислотой) [2]. По результатам клинических испытаний препараты были рекомендованы к клиническому применению, однако оказались значительно дороже (радионуклид получают на циклотроне) аналогичных РФП 99тТс и поэтому не были приняты к выпуску производством.
2. Радионуклиды РЗЭ в лучевой терапии.
2.1. Лечение с применением закрытых источников ионизирующих излучений
В течение многолетней истории применения закрытых источников в медицине использовали более 20 радионуклидов, среди которых в давно уже ставших классическими пособиях [3, 4] упоминаются 147Рт, 148Рт, 17^и, хотя их применяли не так широко, как, например, 60Со или 1921г.
В последнее десятилетие активно публикуются сведения о высокодозной брахитерапии (ВДБ) с закрытыми источниками иттербия-169 [5-8], которые извлекают из облучаемого очага по окончании курса лечения. 16^Ь обладает некоторыми преимуществами в части ядерно-физических свойств в сравнении с рутинными для ВДБ радионуклидами 1921г и 60Со. К
Ответственный автор — Шейно Игорь Николаевич Тел.: 8-903-618-00-54 E-mail: [email protected]
основным преимуществам ВДБ на основе 169Yb можно отнести:
— более мягкий спектр излучения, по сравнению с аналогичным по возможности набора активности Ir-192 источником, на порядок снижающий требования к защите медицинского персонала (к тому же не требуется строительство каньонов);
— более жесткий спектр, чем у 125I и 103Pd, что является наиболее подходящим для лечения рака молочной железы, где требуется большая глубина проникновения излучения;
— возможность применения микроисточников для лечения поверхностных раков (рак кожи, мела-номы и др.), а также терапии раковых заболеваний области «голова — шея» (рак слюнной железы, гортани и пр.).
Особую ценность ВДБ с 169Yb приобретает благодаря возможности органосохранной терапии (в первую очередь рака молочной железы и рака простаты). В настоящее время в российской практике наиболее широко распространенной методикой терапии рака являются: хирургическое удаление опухоли и близлежащих тканей с последующим курсом (радио) химиотерапии. Применение ВДБ позволит сохранять органы, что является критически важным для пациентов.
Приоритетные направления применения 169Yb при комплексном лечении онкологических заболеваний: меланома любой локализации, внутриэпителиаль-ные неоплазии яичка, саркомы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак шейки матки, рак эндометрия, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, немелко-клеточный рак легкого и другие. В настоящее время метод находится в стадии развития.
2.2. Лечение с применением радиофармацевтических препаратов (РФП). В последние годы интенсивно развивается лучевая терапия открытыми источниками радионуклидов, которая является эффективным средством как самостоятельного, так и комбинированного лечения больных. В английской аббревиатуре метод называется OST (Open Sources Therapy) или ERT (EndoRadionuclide Therapy). В русскоязычной литературе принят термин «радио-нуклидная терапия» (РНТ). Эти методы особенно эффективны в лучевой терапии злокачественных лимфом, рака щитовидной железы, гормонозави-симых опухолей, при метастатическом поражении скелета и лимфатической системы, ревматоидных артритах и др.
В РФП терапевтического назначения радионуклид является основным лечебным началом, позволяющим локализовать лечебную дозу излучения непосредственно в органе-мишени или, иногда, в пораженных клетках и, соответственно, обеспечить минимальное облучение окружающих здоровых клеток органов и тканей. В зависимости от характера и локализации патологического процесса для радиотерапии используют [1]:
в — -излучатели с энергиями р-частиц в области 200-2000 кэВ;
а-излучатели с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ~100 кэВ/мкм) и коротким пробегом частиц (50-100 мкм);
радионуклиды, распадающиеся электронным захватом (ЭЗ) или внутренней электронной конверсией (ВЭК).
В отличие от диагностических процедур радионуклиды РЗЭ оказались весьма эффективными для
RI
с ¿135 m
н -:!1 йййй
M 8?
V 73 lfi*7 R£
с гиз.о в 30 вме И 85
V 70 4322
HKLETROtí'S'lPEX SP930 Ver. 1.1 1!
HEDIML RSOIOLOGV SCIENTIFIC CENTER , 06HIKSK STUOY 73 НЯЕЖО Й H ,
19/ 1^04___S®_
До лечения
Через 1 год
Рис. 1. Результаты радионуклидной терапии метастатических очагов у больного после двух введений (90 МКи с интервалом через 6 мес) самария-оксабифора, 15:^т
применения в различных схемах терапии открытыми источниками. В табл. 1 перечислены наиболее полезные из них.
В основном в настоящее время используют 153Sm, 166Ho и 177Lu. При этом наличие в спектре излучения каждого из этих радионуклидов Y-линий обеспечивает возможность визуализации очагов накопления соответствующего РФП в организме и мониторинга лечения.
153Sm используют для лечения метастатических поражений скелета с конца 1990-х годов. Следует отметить, что практически первым препаратом 153Sm, примененным для РНТ, был отечественный РФП «Самарий оксабифор,15^т» (комплекс с тетраме-тиленфосфонатом-оксабифором), разработанный в ГНЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна и защищенный патентом РФ [9, 10]. К настоящему времени РНТ с этим препаратом проведена более тысячи пациентам. На рис. 1 представлены результаты лечения одного из пациентов.
С 2002 г на международном рынке появился и успешно применяется аналогичный РФП «Quadramet,153Sm» (фирма IBA, Бельгия — Франция).
В результате исследований нескольких РФП на основе гольмия-166 коммерчески доступные препараты на международном рынке не появились, хотя в нескольких странах были предложены и успешно испытаны такие препараты, как 166Ho-DOTMP (тетра-фосфонат, множественнная миелома), 166Ho-FHMA (макроагрегаты гидроксида железа, радиосиновек-томия) [11], описаны препараты на основе антител и пептидов, меченных 166Ho. Одним из негативных моментов, предположительно обусловивших сни-
жение интереса исследователей к 166Но, можно считать трудность его получения на реакторе без примеси долгоживущего метастабильного изотопа 166тНо (Т1/2=1200 лет), имеющего жесткое (>1000 кэВ) Y-излучение [12].
Наибольший интерес среди терапевтических радионуклидов РЗЭ исследователи проявляют к лю-тецию-177, которому посвящено большинство современных публикаций в области радионуклидной терапии. Этот радионуклид имеет достаточно «выгодные» с точки зрения РНТ ядерно-физические и химические свойства. Так, относительно низкая энергия р"-излучения (см. табл. 2) обусловливает его невысокую проникающую способность в биологических тканях (пробег <1мм), что позволяет использовать 17^и в терапии опухолей небольшого размера. Значимый выход Y-квантов с энергией около 208 кэВ дает возможность визуализировать биологическое распределение радионуклида и выполнить корректный расчет требуемых и полученных доз облучения органов и тканей. Период полураспада 17^и (6,7 сут) позволяет осуществлять доставку РФП на достаточно большие расстояния от места их производства [13].
Химические свойства лютеция ^и3+) хорошо изучены, высокая устойчивость его комплексных соединений с бифункциональными хелатирующими агентами (ДТПА, ДОТА [14] и др.), химическое и биологическое поведение, аналогичное в некоторых случаях таковому для соединений галлия и иттрия, дает возможность применять разработанные ранее методики синтеза меченых соединений, входящих в состав РФП 6^а и 90У
Таблица 1
Радионуклиды для терапии открытыми источниками [1]
PeA^^it^A
t
Тип распада
Средняя энергия ß-излучения и энергии наиболее интенсивных а- и g-излучений, кэВ
9Tb 3Sm 9Gd 6Ho
9
9Er '°Tm 5Yb 7Lu
4,1 ч
46.7 ч 18,6 ч
26.8 ч 9,4 сут
128,6 сут 4,2 сут 6,7 сут
ЭЗ; ß+; а
Ь — Ь — Ь — Ь — Ь — Ь — Ь —
а 3967; y 165, 362,3 223,2; y 103,2 254; y 363,3 668; y 80,6
99,1 315,5; y 84,3 142; y 396,3 136,8; y 208,4
Таблица 2
Основные физические характеристики 15^т, 166Но, Lu [13]
Электронная эмиссия Фотонная эмиссия
Радионуклид Период полураспада Тип Энергия (Ме^ Вероятность(на 100 распадов) Тип Энергия (Ме^ Вероятность (на 100 распадов)
(I) Средняя энергия р-спектра (II) Максимальная вероятность, соответствующая полной аннигиляции в источнике на 100 распадов
46,3 часа Р" 0,200 (макс: 0.635) 0,226 (макс: 0,705) 32,2 49,6 X 0,006 0,041 12,0 17,5
Самарий-153 (153Sm) се 0,265 (макс: 0,808) 0,021 0,055 17,5 21,7 43,2 0,042 0,047 31,7 12,4
0,095 6,44 У 0,070 0,103 4,85 29,8
26,8 час Р" 0,651 (макс: 1,773) 48,7 X 0,007 8,3
Гольмий-166 (166Но) ел се 0,694 (макс: 1,854) 0,006 0,023 50,0 27,8 11,5 0,048 0,049 3,1 5,5
0,071 26,5 У 0,081 6,71
0.078 6.44
6,65 сут Р" ел се 0,048 (макс: 0,177) 0,110 (макс: 0.385) 0,149 (макс: 0.498) 0,044 0,112 0,143 11,61 9,1 79,4 0,27 0,48 0,57 У 0,208 10,36
Лютеций-177 (177Lu) 5,540 5,607 5,716 5,747 9,0 25,2 51,6 9,0 0,081 0,084 0,095 15.3 25.4 11.5
ел 0,009 28 У 0,154 5,7
се 0,024 0,046 0,056 0,171 7,5 12,7 18,5 9,3 0,269 13,9
Примечание: еА - электроны Оже; се - электроны конверсии; р- - электроны; у - гамма-излучение; X - рентгеновское излучение.
Открытие в опухолевых клетках рецепторов, способных взаимодействовать с природными пептидами, а также развитие химии и технологии синтетических пептидов обусловили появление нового класса РФП - меченых пептидов. Развитие этого направления было связано с появлением в первую очередь диагностических РФП на основе производных октре-отида с 1111п (ОФЭКТ) и 6^а (ПЭТ) для визуализации нейроэндокринных опухолей (НЭО). Еще в 1998 г. было показано [15], что высокодифференцирован-
ные НЭО характеризуются низкой скоростью метаболизма и соответственно низким потреблением глюкозы, делающим 1^-ФДГ неподходящей для оценки высокодифференцированных форм этих опухолей. Позже Антунес с соавт. [16] сообщил о том, что ме-чение 6^а имеет преимущества по сравнению с другими изотопами.
Практически параллельно с созданием новых диагностических технологий для НЭО были предложе-
ны методы РНТ с использованием аналогичных препаратов, содержащих пептиды, меченные и 17^и.
Для этой группы радионуклидов возникли проблемы получения собственно радионуклида с требуемыми характеристиками. Речь идет в первую очередь о необходимой величине удельной активности получаемого радионуклида и объемной активности растворов, используемых для приготовления РФП. Препараты нового поколения представляют собой в большинстве случаев меченые антитела или пептиды. Реакции мечения, как правило, реализуется посредством бифункциональных хелатирую-щих агентов (БХА), которые могут присоединяться к молекулам биологически активного соединения, с одной стороны, и, с другой стороны, имеют хелати-рующие группировки, способные связывать катионы металлов. Концентрации биоконъюгатов в составе РФП крайне малы и составляют несколько микрограммов. Поэтому для получения высокого выхода в реакции мечения исходные растворы радионуклидов в идеальном случае не должны содержать примесей других элементов и стабильных изотопов целевого радионуклида, а требуемое количество активности должно находиться в малом объеме раствора. Достаточно часто минимальные дозировки составляют 500-2000 МБк в объеме 50-100 мкл при удельной активности не менее 1000 МБк/мкг. При этом термин «удельная активность» в современной литературе трактуется как отношение активности радионуклида к общему весовому количеству любых веществ, присутствующих в растворе. Часто в спецификациях на раствор радионуклида нормативы по примесям показывают в мкг/МБк (ГБк) на установленную дату поставки радионуклида. В таком случае допустимым уровнем считают не более 1-2 мкг/ГБк. Крайне жесткие требования предъявляются также к радионуклид-ной чистоте исходных растворов радионуклидов.
Для получения радионуклида 7^и могут быть использованы следующие способы:
«прямой» — облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего 17\и;
«непрямой» — облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего 1 ^Ь.
Помимо удельной активности, важным параметром качества 17^и является относительное содержание долгоживущего изомера 177,\и (Т1/2=160,4 сут). Оптимальные характеристики целевого радионуклида (максимальная удельная активность и радио-нуклидная чистота) достигаются при использовании «прямого» способа только в высокопоточных реакторах (Ф=21015 нсм"2с_1 (только два в мире: HFIR, США, Оак-Ридж и СМ 3, Россия, Димитровград). Удельная активность 17^и, полученного нейтронным облучением 171^Ь, не зависит от плотности потока тепловых нейтронов, а расчетное соотношение активностей 177,\и/17^и не превышает величину 110-5 в широком интервале изменения условий облучения. Однако для реализации «непрямого» способа необходимо
использовать стартовый материал, не содержащий примесей природных изотопов лютеция. Работы по созданию промышленных технологий получения 177Lu с требуемыми для медицины характеристиками проводятся в нескольких странах, в том числе достаточно успешно в России (НИИАР, Димитровград). Поставки сырьевого радионуклида выполняются в течение последних трех лет, начаты пробные поставки особо чистого 177Lu хлорида.
По химическому составу наиболее приемлемыми вариантами для исходных растворов радионуклидов являются слабокислые растворы HCl (0,1—0,01 Моль/л). К настоящему времени перечисленные проблемы решаются с помощью специальных устройств — модулей синтеза РФП, в которых одновременно проводят ионообменную очистку от примесей и концентрирование раствора радионуклида, а также собственно синтез препарата. При этом общее время процесса занимает не более 30 мин. Конструкционно модули позволяют выполнять процедуры очистки и синтеза аналогичных по химическому составу как диагностических, так и терапевтических РФП.
Именно в публикациях последних лет в области ядерной медицины появился термин «терано-стика» (Theranostics) [17], образованый от слияния слов «терапия» и «диагностика» и применяемый для технологий диагностики и лечения заболевания индивидуального пациента (персонализированная медицина), когда на основе визуализации патологического очага определяются тактика лечения и дозировки. Этот термин имеет и более широкое значение при использовании не только радионуклидных, но и других технологий, например МРТ-визуализация и бинарные лучевые технологии с препаратами гадолиния (см. следующий раздел), а также комбинированных схем визуализации (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ, пЭт/ МРТ) и терапии. В радионуклидных тераностических схемах наиболее часто предлагается на основе ПЭТ/ КТ-исследований, выполненных с 68Ga, проводить РНТ с 177Lu и/или 90Y, что уже успешно использовано в лечении целого ряда онкологических заболеваний [17, 18].
3. Соединения стабильного гадолиния в магнитно-резонансной томографии и бинарных технологиях радиационной терапии злокачественных опухолей. На сегодняшний день в мировой клинической практике использование контрастных средств для получения изображения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало обязательным условием исследований больных любого клинического профиля.
При проведении МРТ с контрастом практическое значение имеют только гадолинийсодержащие препараты. Гадолиний является парамагнетиком и образует прочные комплексы с различными полиден-тантными лигандами. В табл. 3 приведены основные
Таблица 3
Контрастные вещества, содержащие гадолиний (Gd3*) [19]
Название MРКC Химическое соединение Сокращенное обозначение Производитель
Омнискан Гадодиамид Gd-DTPA-BMA Nycomed Австрия
Mагневист Гадопентетата димеглумин Gd-DTPA Schering Германия
Mультиханс Гадобената димеглумин Gd-BOPTA Braeco Италия
Примовист Гадоксетовой кислоты динатриевая соль Gd-EOB-DPTA Байер Шеринг АГ (Германия)
Окончание табл. 3
Название МРКС Химическое соединение Сокращенное обозначение Производитель
Вазовист Гадофосвесета тринатриевая соль Gd-DTPA Меллинкродт Медикал Ink США
Проханс Гадотеридол Gd-HP-DO3A Braeco Италия
Гадовист Гадобутрол Gd-BTDO3A Шеринг АГ (Германия)
Дотарем Гадотерата меглумин GdDOTA Guerbet Франция
соединения гадолиния, выпускаемые в качестве контрастных препаратов для МРТ-диагностики.
До 2012 г в России зарегистрированы и разрешены к клиническому использованию контрастные средства, состоящие из хелатных комплексов иона гадолиния. К ним относятся гадовист, дотарем, при-мовист, магневист, омнискан [19]. Насущной проблемой практической МРТ-диагностики является создание массовых, относительно дешевых и эффективных контрастных препаратов на основе стойких комплексов хелатов.
В настоящее время интенсивно развиваются два вида бинарных технологий лучевой терапии: нейтрон-захватная терапия (НЗТ) и фотон-захватная терапия (ФЗТ).
Сущность этих технологий заключается в локализации вторичного излучения, возникающего в реакциях взаимодействия первичного излучения с введенными в опухоль специальными элементами. Для НЗТ первичное излучение — поток тепловых нейтронов и поглощающие элементы — бор и гадолиний. Для ФЗТ первичное излучение — фотоны рентгеновского спектра и поглощающие элементы с атомным номером более 53.
Нуклид 157Gd (содержание в естественной смеси ~16%) обладает наибольшим сечением захвата нейтронов из всех существующих в природе стабильных нуклидов (-254 кбарн). В результате реакции захвата нейтрона ядром 157Gd образуется ядро 15^С в возбужденном состоянии. Энергия возбуждения (Qvalue=7.94 М^), полученная за счет энергии связи захваченного нейтрона, снимается испусканием гамма- и рентгеновского излучения, конверсионных электронов и электронов Оже (рис. 2).
Таким образом, ядерная реакция, которая происходит при облучении потоком тепловых нейтронов биологической ткани с гадолинием, сопровождается существенным выделением энергии, и примерно 1% этой энергии локализуется вблизи атома гадолиния. Этот эффект используется в технологии нейтрон-захватной терапии с использованием гадолинийсодер-жащих препаратов (т.н. GC-НЗТ).
В общем виде технология НЗТ заключается в предварительном насыщении опухоли нуклидами, обладающими высоким сечением захвата (10В и гадолиний), и последующем облучении ее потоком тепловых нейтронов
В 1995 г на ядерном реакторе МИФИ были проведены эксперименты по оценке эффективности GC-содержащего препарата Магневист® на крысах с саркомой Йенсена в технологии нейтрон-захватной терапии. Показано, что при непосредственном введении препарата в опухоль в концентрации порядка 13 мг/г опухолевой ткани в 80% случаев наблюдалась полная регрессия опухоли (рис. 3).
В дальнейшем в исследованиях использовался отечественный гадолинийсодержащий препарат Ди-пентаст. Препарат Дипентаст представляет собой
лекарственную форму комплекса гадолиния с диэти-лентриаминопентауксусной кислотой (рис. 4).
Лекарственная форма комплекса GC с ДТПА представляет собой водный раствор комплекса и
Рис. 2. Схема реакции захвата нейтрона ядром 15^С
Рис.
5 10 15 20 25 И 35
Время после облучения, дни
3. Динамика роста опухолей крыс с GC и без него после облучения нейтронами [20]
углерод, О—водород, ф Л— азот, ф— гадолиний
кислород,
Рис. 4. Структура комплекса Gd3+ c диэтилентриаминопента-уксусной кислотой
Таблица 4
Основные характеристики препарата Дипентаст
Параметр, единица измерения Значение параметра
Молекулярная масса, дальтон 938
Концентрация субстанции, мМоль/мл (мг/мл) 0,5 (469)
Содержание гадолиния, % от массы 17
рН лекарственной формы 6,5-8,0
Вязкость, сР:
при 20 °С 4,9
при 37 °С 2,9
Плотность, г/см3 при 20 °С 1,2
Константа устойчивости хелата, log K 22,5
Летальная доза LD50, мМоль/кг:
Внутривенно мышам 5-8
Внутривенно крысам 10
Характер выведения из организма полное
Средняя эффективность спинрешеточной релаксации 1Н в буферном растворе (20 МГц, 30 °С, мМольхс) — 1 7,8±0,3
вспомогательного лекарственного полимера. На разработанную лекарственную форму комплексов GC (III) с ДТПА был выдан патент Российской Федерации [21]. Важнейшие характеристики созданного препарата, названного Дипентаст, приведены в табл. 4.
Проведенные исследования технологии НЗТ с га-долинийсодержащим препаратом Дипентаст на животных с перевивными опухолями показали ее значительную эффективность (рис. 5).
С 1998 по 2008 г. на собаках со спонтанной ме-ланомой в рамках предклинических исследований на ядерном реакторе ИРТ МИФИ были проведены эксперименты по оценке сравнительной эффективности
препаратов с 10В (борфенилаланин, БФА) и природного гадолиния (Дипентаст) в технологиях лечения методами 10ВНЗТ и GCНЗТ соответственно [23]. Ме-ланома собак выбрана в качестве модели лечения аналогичной патологии у человека.
Для оценки эффективности НЗТ полученные данные сравнивались с результатами лечения хирургическими методами и облучением только пучком нейтронов. Оценивались как непосредственные результаты облучения, так и отдаленные результаты (процент и сроки рецидивирования, продолжительность жизни).
После проведения статистического анализа достоверности результатов выяснили, что облучение
Рис. 5. Динамика регрессии опухоли у крысы с перевитой саркомой С-45 в радиобиологических экспериментах на реакторе ИРТ МИФИ [22]. Препарат Дипентаст. Интратуморальное введение
до облучения
после облучения
Рис. 6. Пример лечения меланомы Т3М0М0 — II Ь собаки методом Gd-НЗТ. Полная регрессия опухоли. Безрецидивный период — 8 месяцев
с предварительным введением препаратов бора, то есть ВНЗТ, позволяет достигнуть полной регрессии опухоли в 78% случаев, а при облучении просто нейтронами — только в 20%. При 10ВНЗТ в случаях полной регрессии опухоли рецидивирование не наблюдалось, что доказывает факт полного уничтожения клеток меланомы в первичном очаге. В то же время при нейтронном облучении рецидивирование возникало через 101±28,8 дня после проведения НТ. При хирургическом лечении безрецидивный период составил в среднем 30±5,5 дня при 100% вероятности рецидивирования.
При проведении НЗТ с использованием Дипен-таста ^СНЗТ) регрессия опухоли происходила медленнее по сравнению с 10ВНЗТ. Полная регрессия опухоли имела место у 46% животных, что составляет 59% от такового показателя при 10ВНЗТ. Через 106±7,5 дня после GCНЗТ у 66,7% животных мы констатировали рецидивирование опухоли. Тем не менее эффект облучения при GCНЗТ был достаточно высок (рис. 6).
Различие в результате при 10ВНЗТ и GCНЗТ позволят объяснить различия в механизмах НЗТ в этих двух технологиях. 10ВНЗТ предполагает избирательное накопление препаратов бора внутри именно опухолевых клеток. Пробег альфа-частиц, которые образуются при облучении, соизмерим с диаметром клетки, чем и достигается такой высокий эффект данной терапии. При GCНЗТ Дипентаст в основном находится в межклеточном пространстве, и накопление препарата в опухолевой ткани достигается только интратуморальным введением препарата. В GCНЗТ и 10ВНЗТ в результате поглощения тепловых нейтронов реализуются различные поражающие опухолевые клетки радиационные факторы. Такое различие в механизме клинически выражается большим эффектом побочных воздействий на здоровые ткани при GCНЗТ. При GCНЗТ степень лучевых повреждений была несколько выше, чем при простом облучении нейтронами и при ВНЗТ.
По нашему мнению, GCНЗТ нуждается в специальных программах, позволяющих оптимизировать все количественные параметры процесса интратумо-рального введения межклеточного препарата. Такая программа должна учитывать особенности микроциркуляции каждой индивидуальной облучаемой мишени. Разработка подобной программы может суще-
ственно повысить эффективность GCНЗТ, приблизив ее к эффективности 10ВНЗТ.
Поэтому, несмотря на преимущества метода 10ВНЗТ над GCНЗТ, технология GCНЗТ является также перспективной для клинического применения.
Одно из преимуществ технологии GCНЗТ над 10ВНЗТ у собак является экономический аспект такого вида лечения. Препараты бор-фенилаланина производятся за рубежом и являются достаточно дорогостоящими. Отечественный препарат Дипен-таст, имеет более низкую себестоимость. Кроме того, технология GCНЗТ не требует предварительного системного введения препарата за 1-2 часа до облучения. Дипентаст вводится непосредственно перед началом облучения.
НЗТ эффективнее традиционных методов лечения первичного опухолевого очага, но никак не влияет на процесс образования метастазов. На сегодняшний день, проводятся многие исследования в медицине по исследованию биологических методов, которые смогли повлиять на процесс метастазирования.
Таким образом, наш опыт применения гадоли-нийсодержащих препаратов показал, что повышение эффективности технологии GCНЗТ возможно лишь при наличии тропности препарата к опухолевой ткани. Исследования в этом направлении ведутся в настоящее время группой профессора В. М. Евдокимова в Институте молекулярной биологии РАН с использованием наночастиц GC-ДНК [24].
Физический принцип фотон-захватной терапии (ФЗТ) [25] состоит в увеличении локального энерговыделения, вызванного электронами фотопоглощения и сопутствующего Оже-каскада (рис. 7) на ато-
Рис. 7. Схема реакции захвата фотонов, используемая в GCФЗТ
Рис. 8. Относительное увеличение поглощенной дозы в биологической ткани при введении в нее (1 % по массе) гадолиния [26]
мах «тяжелых» элементов (Gd, Pt и т.п.), входящих в состав специальных препаратов, при облучении опухоли фотонами рентгеновского спектра.
Как показали расчетные исследования [26], наличие в биологической ткани атомов гадолиния при облучении приводит к заметному возрастанию поглощенной дозы в диапазоне энергий фотонов от 10 до 100 кэВ (рис. 8).
За рубежом часто используются другие наименования технологии ФЗТ. Так, F. Verhaegen в 2005 г. ввел термин «контрастно-усиливающая радиационная терапия» (contrast-enhanced radiation therapy-CERT), предложил использовать инструмент компьютерной томографии (КТ) для повышения дозы через фотоэлектрический эффект. Было предложено преобразовать диагностический КТ (140 кВ) в терапевтический рентгеновский аппарат, применяя гадо-линийсодержащую контрастную среду.
Проведенная экспериментальная проверка технологии ФЗТ с препаратом Дипентаст на экспериментальных животных с перевивными опухолями (меланома B16F10) показала эффективность этого метода лечения [28, 29] (рис. 9).
Работы по созданию технологии фотон-захватной терапии начаты в последние годы. Интерес к этому новому виду лучевой терапии обусловлен необходимостью разработки новых и эффективных методов лучевой терапии со сравнительно низкой стоимостью облучательной аппаратуры, ее возможностью массового применения в медицинских учреждениях.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Kodina GE. Methods of production of radiopharmaceuticals and radionuclide generators for medicine. In: Ba-ranov VY, ed. Isotopes: properties, preparation and application. Moscow: Fizmatlit, 2005. Vol. 2, p. 389-411. Russian (Кодина Г. Е. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для медицины. В
Экспериментальная установка
Динамика роста опухоли после ФЗТ с препаратом Дипентаст
Рис. 9. Экспериментальная проверка технологии ФЗТ на экспериментальных животных с перевивными опухолями (оценка эффективности ФЗТ in vivo)
кн.: Изотопы: свойства, получение и применение / под ред. В. Ю. Баранова. 2-е изд. М.: Физматлит, 2005. Т. 2, с. 389-411).
2. Levin VI, Sedov VV, Kodina GE, et al. Diagnostic skeletal system: Inventor's certificate № 1086582; 19.02.82, BI № 29, 1985. Russian (Левин В. И., Седов В. В., Кодина Г. Е. и др. Диагностическое средство костной системы: авт. свид. № 1086582 от 19.02.82, БИ № 29, 1985).
3. Lindenbraten LD, Lyass FM. Medical radiology. Moscow: Meditsina, 1979; p. 269. Russian (Линденбратен Л. Д., Лясс Ф. М. Медицинская радиология. М.: Медицина, 1979; с. 269).
4. Pavlov AS. Interstitial gamma- and betathera-py of malignant tumors. Moscow: Meditsina, 1967, p. 44. (Павлов А. С. Внутритканевая гамма- и бета-терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1967, с. 44).
5. Patel NS, et al. Ytterbium-169: a promising new radionuclide for intravascular brachyterapy. Cardiovasc Radiat Med 2001; 2 (3): 73-80.
6. Dergiev VA, Dyakin VM, Ilkaev RI, et al. Quantum electronics 2003; 33 (6): 553. Russian (Держиев В. А., Дякин В. М., Илькаев Р. И. и др. Квантовая электроника 2003; 33 (6): 553).
7. Patent US 6,183,409 B1. Feb.6. 2001.
8. Patent WO 2005/023367 A2. 17.03.2005.
9. Kodina GE, Gromova NP, Tronova IN, et al. Radiopharmaceutical composition: Patent RF № 2162714 (Кодина Г. Е., Громова Н. П., Тронова И. Н. и др. Радиофармацевтическая композиция: патент РФ № 2162714, приор. 20.06.2000 г., рег. 10.02.2001 г. Бюл. № 4).
10. Tsyb AF, Drozdowski BI, Krylov VV, Kodina GE. Palliative therapy with samarium-oxabiphor, 153Sm for metastatic bone lesions. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost 2002; 49 (5): 61-69. Russian (Цыб А. Ф., Дроздовский Б. Я., Крылов В. В., Кодина Г. Е. Паллиативная терапия самарием-оксабифором, 153Sm при метастатических поражениях костей. Мед. радиол. рад. безопасность 2002; 47 (5): 61-69).
11. Narkevich BJ, Shiryaev SC. Methodological principles of radionuclide therapy Meditsinskaya radiologiya i radiat-sionnaya bezopasnost 2003; 48 (5): 35-44. (Наркевич Б. Я., Ширяев С. В. Методические основы радионуклидной терапии. Мед. радиол. рад. Безопасность 2003; 48 (5): 35-44).
12. Isotope Explorer Nuclear Structure and Decay Data. http://ie.lbl.gov/education/isotopes.htm.
13. Suplement to the General pharmacopoeial article 42-0073-07 "Radiopharmaceuticals". Moscow: Gosudarstven-naya farmakopeya, ed. XII; 2008; p. 475. Russian (Приложение к ОФС 42-0073-07 «Радиофармацевтические препараты». М.: ГФ изд. XII, 2008; с. 475).
14. Larenkov AA, Bruskin AB, Kodina GE. Gallium Radionu-clide in nuclear medicine: radiopharmaceuticals based on isotope 68Ga. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost 2011; 56 (5): 56-73. Russian (Ларенков А. А., Брускин А. Б., Кодина Г. Е. Радионуклиды галлия в ядерной медицине: радиофармацевтические препараты на основе изотопа 68Ga. Мед. радиол. рад. безопасность 2011; 56 (5): 56-73).
15. Adams S, Baum R, Rink T, et al. Limited value of flu-orine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the imaging of neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med 1998; 25: 79-83.
16. Antunes P, Ginj M, Zhang H, et al. Are radiogallium-labelled DOTA-conjugated somatostatin analogues superior to those labelled with other radiometals. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 982-993.
17. Teranostics, Gallium-68 and Other Radionuclides. In: Baum RP, Rösch F, eds. A Pathway to Personalized Diagnosis and Treatment. Berlin: Heidelberg, Springer-Verlag, 2013; 576 p.
18. Abstracts of 2nd World Congress on Ga-68 and Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRNT). World J Nucl Med 2013; 12 (1), Suppl. 1: 7-102.
19. Nam IF, Janovskij VA, Shipunov JaA. Sovremennye tendencii sozdanija kontrastnyh sredstv dlja magnitno-re-zonansnoj tomografii. Sibirskij medicinskij zhurnal (Tomsk) 2012; (3): 134-137. Russian (Нам И. Ф., Яновский В. А., Шипунов Я. А. Современные тенденции создания контрастных средств для магнитно-резонансной томографии. Сибирский медицинский журнал (Томск) 2012; (3): 134-137).
20. Khokhlov VF, Yashkin PN, Silin DI, Lawaczeck R. Neutron Capture Therapy with Gadopentate Dimeglumine: Experiments on Tumor-Bearing Rats. Academic Radiology 1995; 2: 392-398/
21. Patent RF № 2150961. Russian (Патент РФ № 2150961).
22. Khokhlov VF, Korotkevich AO, Malyutina TS, et al. Biological evaluation of boron- and gadolinium-containing agents for NCT. Eighth International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer, 13-18 September 1998, La Jolla, California, USA. Report E-94.
23. Mitin VN, Kulakov VN, Khokhlov VF, et al. Comparison of BNCT and GdNCT efficacy in treatment of canine cancer. Applied Radiation and Isotopes 2009; 67: 299-301.
24. Yevdokimov YM, Salyanov VI, Akulinichev SV, et al. Novel Biomaterial for NCT-"Rigid" Particles of (DNA-Gadolinium) Liquid-Crystalline Dispersions. Journal of Biomaterials and Na-nobiotechnology 2011; 2: 281-292
25. Hohlov VF, Shejno IN, Kulakov VN, Mitin VN, et al. Sposob Foton-Zahvatnoj Terapii zlokachestvennyh opuholej: patent RF 2270045, 2006. Russian (Хохлов В. Ф., Шейно И. Н., Кулаков В. Н., Митин В. Н. и др. Способ Фотон-Захватной Терапии злокачественных опухолей: патент РФ 2270045, 2006).
26. Sheino IN/ Dose-supplementary therapy of malignant tumors. Advances in Neutron Capture Therapy 2006. Nakagawa Y, Kobayashi T and Fukuda H? eds Proceedings of ICNCT-12. "From the Past to the Future", October 9-13, 2006; Takamatsu, Kagawa, Japan; p. 531-534.
27. Verhaegen F, Reniers B, Deblois F, et al. Dosimetric and microdosimetric study of contrast-enhanced radiotherapy with kilovolt x-rays. Phys Med Biol 2005; 50: 3555-3569.
28. Lipengolts AA, Khokhlov VF, Kulakov VN, et al. Photon Capture Therapy — Process Analog of Neutron Capture Therapy. First Experimental Results of Melanoma Treatment in Mice. New Challenges in Neutron Capture Therapy 2010. p. 105-106
29. Cherepanov AA, Lipengol'c AA, Nasonova TA, et al. Uvelichenie protivoopuholevogo jeffekta rentgenovskogo obluchenija pri pomoshhi gadolinij soderzhashhego prepa-rata na primere myshej s transplantirovannoj melanomoj B16F10. Medicinskaja fizika 2014; 3 (63): 66-69. Russian (Черепанов А. А., Липенгольц А. А., Насонова Т. А. и др. Увеличение противоопухолевого эффекта рентгеновского облучения при помощи гадолиний содержащего препарата на примере мышей с трансплантированной меланомой B16F10. Медицинская физика 2014; 3 (63): 66-69).
УДК 614.8.086.52 Оригинальная статья
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОДОСТРОГО ТЕЧЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ БОЛЕЗНИ
В. И. Краснюк — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий клиническим отделом, доктор медицинских наук; М. В. Кон-чаловский — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий лабораторией острой лучевой болезни, кандидат медицинских наук; А. А. Устюгова — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, научный сотрудник клинического отдела.
CLINICAL FEATURES OF SUBACUTE COURSE OF RADIATION DISEASE
V. I. Krasnyuk — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Chief of Department, Doctor of Medical Sciences; M. V. Konchalovsky — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Head of Laboratory of acute radiation disease, Candidate of Medical Sciences; A.A. Ustyugova — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Clinical Department, Scientific Researcher.
Дата поступления — 17.11.2014 г. Дата принятия в печать — 10.12.2014 г.
