Электрофизиологические механизмы прекращения фибрилляции предсердий: новое понимание, полученное на основе неинвазивного фазового картирования Текст научной статьи по специальности «Медицинские технологии»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

А.Ш.Ревишвили1, Е.А.Фетисова2, В.В.Калинин3, А.В.Калинин3, М.К.Чайковская2, С.А.Миронович2, В.В.Купцов1

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: НОВОЕ ПОНИМАНИЕ, ПОЛУЧЕННОЕ НА ОСНОВЕ НЕИНВАЗИВНОГО

ФАЗОВОГО КАРТИРОВАНИЯ

'Институт хирургии им. А.В.Вишневского, 2Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В.Петровского, 3ООО Амикард, Москва, Россия

С целью изучения механизмов восстановления синусового ритма обследовано 12 пациентов (7 мужчин, 5 женщин), средний возраст которых составил 59,5±10,0 лет с пароксизмальной (n=6) и персистирующей формами фибрилляции предсердий.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, синусовый ритм, фазовое картирование, неинвазивное картирование сердца, пропафенон, нифередил

To study mechanisms of the sinus rhythm recovery, 12 patients (7 men and 5 women) aged 59.5±10.0 years with paroxysmal (n=6) and persistent (n=6) atrial fibrillation were assessed.

Key words: atrial fibrillation, sinus rhythm, phase mapping, non-invasive cardiac mapping, Propafenone, Niferedil.

Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений сердечного ритма, которое приводит к росту числа госпитализаций и смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1, 2]. ФП внезапно возникает и может спонтанно прекращаться. В связи с этим методы лечения ФП, включая медикаментозную терапию, хирургические методы и катетерную аблацию, могут быть направлены на две цели: предотвращение возникновения пароксизмов ФП и снижение устойчивости возникшей ФП с увеличением вероятности восстановления синусового ритма (СР). Следовательно, изучение электрофизиологических механизмов, как возникновения, так и окончания ФП имеет большое значение для совершенствования антиаритмической терапии.

Инициация ФП связана с единичной или групповой эктопической активностью в предсердиях. Осознание этого механизма возникновения ФП привело к разработке относительно эффективной процедуры ка-тетерной изоляции легочных вен, защищающей предсердия от наиболее вероятных источников фокусной активности [3]. Механизмы устойчивости ФП и факторы, способствующие ее спонтанного окончания, пока изучены недостаточно. Во многом это связано с методологической сложностью картирования ФП, то есть визуализации паттернов возбуждения миокарда во время фибрилляторной активности.

Золотым стандартом в экспериментальной электрофизиологии сердца является оптическое картирование с использованием потенциал-чувствительных красителей, позволяющее при помощи нескольких высокоскоростных видеокамер зарегистрировать динамику потенциала действия на большей части поверхности перфузируемых сердец животных и человека. Оптические потенциалы действия позволяют точно определять время активации и восстановления миокарда. Однако даже такая высокоинформативная методика не позволяет четко визуализировать паттерны фибрил-

ляции миокарда из-за вариабельности формы сигналов оптического потенциала действия и отсутствия постоянного цикла тахикардии. Для преодоления указанных трудностей был создан метод обработки сигналов оптического картирования - фазовое картирование. Как известно в теории сигналов, каждый сигнал характеризуется амплитудой, частотой и фазой. Если сигнал нерегулярный, то указанные величины непрерывно меняются. Для такого сигнала можно ввести понятие мгновенной амплитуды, частоты и фазы, характеризующие сигнал в заданный момент времени. Метод фазового картирования заключается в вычислении мгновенной фазы сигнала потенциала действия в каждой точке картируемой области сердца и визуализации значения фаз при помощи изолиний и цветового кодирования. Полученные таким образом карты называются фазовыми картами. Предложено несколько методов вычисления фазы сигнала. Наиболее часто используемая техника основана на преобразовании Гильберта [4-6].

При анализе фазовых карт особое внимание уделяют так называемым фазовым фронтам, которые считают условно соответствующим фронтам распространения возбуждения миокарда, а также фазовым сингулярностям (ФС) [7]. ФС - это точки, в которых значение фазы не определено. ФС соответствуют осевым точкам, вокруг которых вращаются волны возбуждения миокарда. ФС характеризуются знаком топологического заряда (хиральностью) в зависимости от того, по часовой стрелке или против часовой стрелки вращается возбуждение. Визуализация ФС используется для идентификации ядер спиральных волн возбуждения при фибрилляции миокарда - электрических роторов [5, 6].

Метод фазового картирования был адаптирован для использования в условиях клиники. Так как регистрация потенциала действия в клинических условиях недоступна, в качестве сигнала электрической активности сердца используется не потенциал действия, а

© А.Ш.Ревишвили, Е.А.Фетисова, В.В.Калинин, А.В.Калинин, М.К.Чайковская, С.А.Миронович, В.В.Купцов

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 88, 2017

локальные униполярные электрограммы. Еще одним отличием метода является предварительная обработка сигналов, включающую фильтрацию электрограмм с полосой пропускания, соответствующей преобладающей частоте фибрилляторной активности (3-10 Гц для ФП у человека) [5, 6]. Фазовое картирование на основе униполярных ЭГ успешно применялось для картирования и анализа фибрилляции желудочков у человека в условиях кардиохирургических операций на открытом сердце [8-10].

S.M.Narayan и его коллеги разработали метод фазового картирования ФП и полиморфных желудочковых тахикардий с использованием внутрисердечного многополюсного катетера типа «basket». Этот метод позволил выявлять «драйверы» аритмии, включая устойчивые «роторы», которые успешно устранялись последующей катерной аблацией [11-13]. Параллельно прогресс в области решения обратной задачи электрокардиографии и технике поверхностного ЭКГ-картирования привел к созданию систем неинвазивного картирования сердца. Неинвазивное картирование сердца позволяет одновременно реконструировать локальные униполярные электрограммы в нескольких тысячах точек поверхности сердца на основе поверхностного картирования ЭКГ за один сердечный цикл [14-16]. Метод фазового картирования был объединен с неинвазивным картированием сердца, что позволило получить многообещающие результаты в области неинвазивной визуализации паттернов ФП у человека в условиях клиники [17-19]. Поэтому целью настоящей работы являлось изучение механизмов прекращения фибрилляции предсердий у пациентов на основе неинвазивного фазового картирования.

картирование сердца. Всем пациентам была выполнена радиочастотная катетерная изоляция легочных вен. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Информированное согласие было получено от каждого пациента.

Дизайн исследования

Всем пациентам с пароксизмальной ФП в день поступления в клинику проводилось неинвазивное картирование сердца, включающее многоканальную регистрацию ЭКГ с поверхности грудной клетки и реконструкцию электрической активности сердца с использованием персональных анатомических данных. У пациентов с пароксизмальной формой ФП многоканальная запись ЭКГ проводилась в течение 4 часов. В течение этого срока у 3 пациентов произошло спонтанное восстановление СР. Трем пациентам была проведена успешная медикаментозная кардиоверсия (внутривенное введение пропафенона (п=1) в дозе 1 мг на 1 кг массы тела или нифередила (п=2) в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела в течение 10 минут). Многоканальная регистрация ЭКГ проводилась во время введения антиаритмического препарата до момента восстановления СР.

Таблица 1.

Характеристика пациентов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов

В исследование было включено 12 пациентов с ФП. Шесть пациентов с пароксиз-мальной формой ФП наблюдались в сроки менее суток от возникновения ФП. Группу сравнения составили 6 пациентов с персистирующей ФП, наблюдавшиеся в сроки от 1 недели до 3 месяцев после возникновения ФП. Данные пациентов приведены в табл. 1. Обследование пациентов включало ЭКГ в 12 отведениях, трансторакальную эхокар-диографию и неинвазивное

№ Пол Возраст, лет Диагноз ДФП Размер ЛП, мм Восстановление СР

Спонтанное восстановление СР

1 M 42 Пароксизмальная ФП 6 часов 36 Спонтанное

2 Ж 53 Пароксизмальная ФП 14 часов 40 Спонтанное

3 М 48 Пароксизмальная ФП 12 часов 38 Спонтанное

Медикаментозная кардиоверсия

4 Ж 70 Пароксизмальная ФП 12 часов 41 Пропафенон

5 M 47 Пароксизмальная ФП 18 часов 35 Нифередил

6 M 58 Пароксизмальная ФП 16 часов 40 Нифередил

Группа сравнения

7 М 67 Персистирующая ФП 2 недели 46 Электрическая кардиоверсия

8 М 71 Персистирующая ФП 4 недели 54 Электрическая кардиоверсия

9 Ж 63 Персистирующая ФП 8 недель 48 Электрическая кардиоверсия

10 М 60 Персистирующая ФП 15 недель 44 Во время изоляции ЛВ

11 Ж 65 Персистирующая ФП 10 недель 46 Электрическая кардиоверсия

12 Ж 70 Персистирующая ФП 14 недель 52 Электрическая кардиоверсия

где, ДФП - длительность фибрилляции предсердий (ФП), ЛП - левое предсердие, СР - синусовый ритм, М и Ж - мужской и женский пол, ЛВ - легочные вены

У 6 пациентов группы сравнения с персистирующей ФП многоканальное картирование ЭКГ проводилось в течение 30 минут без использования антиаритмических препаратов. В этой группе спонтанного восстановления СР не наблюдалось, фармакологическая кардиоверсия не проводилась. У одного пациента СР восстановился во время катетерной процедуры изоляции легочных вен, у 5 пациентов проведена электрическая кардиоверсия после завершения катетерной изоляции легочных вен. На основе фазового картирования были проанализированы паттерны ФП перед восстановлением СР и непосредственно в момент прекращения ФП. Эти данные сравнивались с паттернами ФП, выявленными у пациентов с персистирующей формой.

Неинвазивное картирование сердца

Для неинвазивного картирования использовалась система для неинвазивного электрофизиологического исследования сердца «Амикард 01 С» (ООО АМИКАРД, Москва). Всем пациентам на поверхность грудной клетки накладывалось до 224 специальных электродов и проводилась мультиспиральная компьютерная томография (КТ) грудной клетки с контрастированием сердца (Somatom Definition Flash 128, Siemens AG, Germany). По данным КТ при помощи программного обеспечения системы «Амикард 01С» выполнялась трехмерная реконструкция предсердий. В электрофизиологической лаборатории система поверхностных электродов подключалась к многоканальному усилителю системы «Амикард 01 С» и проводилась регистрация поверхностных ЭКГ. При регистрации ЭКГ частота дискретизации составляла 1000 в секунду, использовался широкополосный фильтр 0,05-500 Гц и при необходимости узкополосный фильтр сетевой наводки 50 Гц [15-16].

На основе данных поверхностного ЭКГ картирования, персональной геометрии торса и сердца, а также координат поверхностных электродов реконструировались локальные униполярные электрограммы приблизительно в 2500 точках эпи- и эндокардиальной поверхности предсердий.

Фазовое картирование

В процессе обработки сигналов для анализа выбирались ЭКГ-интервалы R-R, содержащие не меньше двух f волн. Далее проводилась фильтрация сигналов при помощи фильтра Баттерворта с полосой пропускания 3-9 Гц, после чего сигналы приводились к изолинии таким образом, что среднее значение сигнала было равно нулю. Фазовая составляющая сигналов вычислялась согласно следующим формулам:

0>(/) = alan2[№í(í). «(01.

^теоп ~ (^тш ' "т , ) / ^ ,

где t - время, 9(t) - фаза сигнала u(t) - униполярная электрограмма, H-преобразование Гильберта. Преобразование Гильберта вычислялось на основе быстрого преобразования Фурье [5-6]. Фазовые карты строились путем отображения мгновенных значений фаз сигналов на трехмерных моделях предсердий путем цветового кодирования.

Статистическая обработка

Для анализа частоты событий слияния и аннигиляции ФС анализировались пятиминутные фрагменты фазовых карт, и подсчитывалось среднее число событий за одну минуту и стандартное отклонение. Оценка значимости различий средних величин в различных группах пациентов проводилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Оценка значимости различий средних величин у одних и тех же пациентов в различные моменты времени, а также до и после введения антиаритмических препаратов проводилась с использованием парного t-критерия Стьюдента для зависимых совокупностей. Различия считались значимыми при p<0,05. Расчеты проводились в программе SPSS ver. 20.0 (SPSS Inc., США).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Паттерны фибрилляции предсердий У всех пациентов с пароксизмальной и пер-систирующей ФП фазовые карты демонстрировали наличие одного или нескольких незамкнутых фазовых фронтов, заканчивающихся ФС. Фазовые фронты имели тенденцию к вращательному движению вокруг ФС, в то время как ФС перемещались вдоль поверхности предсердий. Наблюдалось два типа движений ФС - медленное движение по петлеобразным траекториям в пределах ограниченных областей, сменяющееся их быстрым смещением в другие сегменты предсердий. В первом случае фазовый фронт успевал совершить один или несколько оборотов вокруг относительно неподвижной ФС. Такой паттерн соответствовал понятию электрического ротора. Каждой ФС соответствовало

G-G

Рис. '. Прекращение фибрилляции предсердий (ФП) путем слияния и взаимной аннигиляции фазовых сингулярностей противоположных хиральностей: вверху - последовательность фазовых карт у пациентов с пароксизмальной ФП в моменты спонтанного восстановления синусового ритма, внизу - схематическое представление процесса прекращения ФП, где а - слияние фазовых сингулярностей при редукции фазового фронта, б - слияние фазовых сингулярностей при замыкании фазового фронта.

строго определенное - по часовой или против часовой стрелки - направление вращения фазового фронта, то есть ФС обладали свойством хиральности.

Механизмы прекращения ФП

Во всех 6 проанализированных случаях к восстановлению синусового ритма приводило слияние и взаимная аннигиляция ФС противоположных хираль-ностей, находящихся на противоположных концах незамкнутого фазового фронта. Такое слияние происходило двумя способами. При первом способе ФС сближались друг с другом вдоль фазового фронта (рис. 1А). При этом длина фазового фронта сокращалась, и при слиянии ФС фазовый фронт исчезал. После этого возбуждение предсердий начиналось уже из синусового узла, и восстанавливался СР. Данный механизм имел место в двух случаях спонтанного восстановления СР и в двух случаях медикаментозной кардиоверсии (про-пафенон, нифередил).

При втором способе ФС двигались навстречу друг другу таким образом, что фазовый фронт из незамкнутого превращался в замкнутый (рис. 1В). Замкнутый фазовый фронт продолжал двигаться подобно замкнутому фронту от эктопического источника, охватывая все предсердие. После чего электрическая активность предсердий исчезала и возобновлялась уже из синусового узла. Такой механизм восстановления СР наблюдался в одном случае спонтанной и в одном случае медикаментозной (нифередил) кардиоверсии.

Следует отметить, что события слияния ФС наблюдались многократно, с известной периодичностью, однако далеко не каждое слияние и взаимная аннигиляция ФС приводило к восстановлению СР. В подавляющем большинстве случаев в момент слияния ФС в предсердиях существовал другой незамкнутый фазовый фронт, который служил источником продолжения процесса ФП.

Частота слияния

фазовых сингулярностей

Для анализа частоты событий слияния и взаимной аннигиляции ФС анализировались пятиминутные фрагменты фазовых карт и подсчитывалось среднее число событий за одну минуту. У пациентов, которым проводилась медикаментозная кардиоверсия, частота событий слияния ФС подсчитывалась перед введением антиаритмического препарата и непосредственно перед восстановлением СР. У пациентов со спонтанным восстановлением СР частота данных событий анализировалась непосредственно

перед прекращением ФП и за 60 минут до этого. У пациентов с персистирующей ФП частота событий анализировалась дважды с шестидесятиминутным интервалом. Результаты представлены в табл. 2-4.

Приведенные данные показывают, что у пациентов с персистирующей ФП частота слияний ФС в среднем составляла от 0,8±0,5 до 1,6±0,6 событий в минуту. Статистически достоверных различий этих величин в серии наблюдений, разделенных шестидесятиминутным интервалом, не было выявлено (р>0,05). Это показывает стабильность во времени частот слияния ФС. У пациентов с пароксизмальной ФП и спонтанным восстановлением СР частота слияний ФС составляла от 2,8±2,2 до 4,2±0,8 событий в минуту. Эти показатели статистически достоверно выше, чем в группе пациентов с персистирующей ФП (р<0,05). Примерно такие же величины (3,4±0,6-4,2±0,6) наблюдались перед введением антиаритмических препаратов у пациентов, которым проводилась медикаментозная кардиоверсия.

У пациентов со спонтанным восстановлением СР частоты слияния ФС непосредственно перед прекращением ФП и за 60 минут до прекращения ФП статистически достоверно не отличались (р>0,05). Напротив, у пациентов с пароксизмальной формой ФП, которым применялись антиаритмические препараты, мы видим

Таблица 2.

Частота слияния фазовых сингулярностей у пациентов с персистирующей ФП для двух пятиминутных фрагментов поверхностного картирования ЭКГ, зарегистрированных с интервалом в 60 минут

Пациент Частота слияния роторов (число событий в минуту), М ± 8Б

Редукция фронта Замыкание фронта Всего р

Исходно Через 60 мин Исходно Через 60 мин Исходно Через 60 мин

1 0,6±0,6 0,4±0,6 0,4±0,6 0,6±0,6 1,0±0,7 0,8±0,5 >0,05

2 0,8±0,8 0,6±0,6 0,4±0,6 0,4±0,6 1,0±1,4 0,8±0,8 >0,05

3 0,6±1,0 0,8±0,8 1,0±0,7 1,2±0,8 1,6±1,3 2,0±0,7 >0,05

4 0,4±0,6 0,6±0,9 0,4±0,6 0,6±0,6 1,0±0,7 1,0±1,2 >0,05

5 1,0±1,0 0,8±0,5 0,4±0,6 0,8±1,3 1,4±1,3 1,6±0,9 >0,05

6 1,0±0,7 1,2±0,8 0,4±0,6 0,6±0,6 1,4±0,9 1,6±0,6 >0,05

здесь и далее, М ± 8Б - среднее значение ± стандартное отклонение

Таблица 3.

Частота слияния фазовых сингулярностей у пациентов с пароксизмальной ФП для двух пятиминутных фрагментов поверхностного картирования ЭКГ, зарегистрированных за 60 минут до и непосредственно перед восстановлением синусового ритма

Пациент Частота слияния роторов (число событий в минуту), М ± 8Б

Редукция фронта Замыкание фронта Всего р

60 мин до ВСР Перед ВСР 60 мин до ВСР Перед ВСР 60 мин до ВСР Перед ВСР

1 2,0±0,7 1,8±0,8 2,0±0,7 1,6±1,1 4,0±0,7 3,4±0,9 >0,05

2 2,0±1,6 1,4±1,3 0,8±0,8 0,8±0,5 2,8±2,2 2,6±0,9 >0,05

3 2,2±1,3 2,0±1,0 2,2±1,5 1,4±0,6 4,2±0,8 3,6±1,5 >0,05

здесь и далее, ВСР - восстановление синусового ритма

драматическое увеличение частоты слияний ФС, достигающее 10,6±1,1 и 14,6±1,2 событий в минуту для пропафенона и нифередила соответственно (р<0,05). Можно предположить, что такое увеличение вероятности слияния ФС и приводило к восстановлению СР.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Механизмы фибрилляции миокарда, в частности ФП, являются предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий. Однако природа ФП и механизмы ее устойчивости до сих пор остаются во многом загадочными. Устойчивость ФП объясняется двумя механизмами - частой эктопической активностью и наличием самоподдерживающихся вихревых волн возбуждения миокарда. Совокупность данных оптического картирования убедительно доказывает существование вихревых волн при фибрилляции миокарда, однако даже последние данные не могут полностью исключить роль эктопических фокусов [20-24].

Природа вихревых волн и причина их устойчивости также до конца не выяснена. Согласно модели «ведущего цикла», предложенного М.А.А11е881е и соавторами, волна возбуждения, начав круговое движение, порождает в своем центре область рефрактерного миокарда [25]. Вокруг этой области, играющей роль невозбудимого препятствия, стабилизируется круговое движение волны возбуждения. Нерегулярность электрограмм и поверхностной ЭКГ при этом процессе объясняется фибрилляторным проведением - из-за периодически возникающих локальных блоков проведения, обусловленных коротким ведущим циклом тахикардии, возбуждение миокарда становится хаотическим. Устойчивость процесса фибрилляции миокарда обусловлена устойчивостью стабильного кругового движения волны возбуждения, которое, в свою очередь, зависит от ширины области возбудимого миокарда между «головой» и «хвостом» движущейся по кругу волны активации миокарда. В частности, при увеличении длительности рефрактерного периода данный процесс может прекращаться. Однако эта модель противоречит наблюдаемым фактам. Согласно данной модели, ядро спиральной волны должно быть неподвижно, в то время как в экспериментах оптического картирования наблюдается сложное движение осевых точек вихревых волн.

Альтернативная модель, предложенная в.Мое и М.А.А11е5$1е, предполагает наличие множества локальных вихревых волн, которые могут рождаться и исчезать [26, 27]. Устойчивость процесса фибрилляции связана с балансом между появлением и исчезновением вихревых волн. Если число вновь появляющихся волн меньше, чем исчезающих, фибрилляция миокарда прекращается. Однако в экспериментах панорамного оптического картирования наблюдается лишь ограниченное число вихревых волн. ФП согласно данной модели должна порождать «шумоподобные» электрограммы и поверхностные ЭКГ, в то время как на ЭКГ и электрограммах мы видим относительно регулярные фрагменты с четкими f волнами.

У.1.Кпшку и А.Т^шРгее с соавторами предложили модель «ревербераторов», или «электрических роторов» [28, 29]. Ключевую роль в этой модели играет факт зависимости скорости распространения возбуждения миокарда от кривизны волнового фронта. Фронт волны возбуждения миокарда, возникающий в синусовом узле или от эктопического фокуса, в каждый момент времени кардиоцикла является замкнутым (ограниченным невозбудимыми тканями). Если по каким-то причинам фронт волны разрывается, то возбуждение в силу зависимости скорости его распространения от кривизны фронта начинает закручиваться вокруг концов незамкнутого фронта. Это приводит к формированию пары волн спиральной формы - электрических роторов. На фазовых картах точки разрыва фронта визуализируются как ФС. В отличие от модели «ведущего цикла», в ядре ротора миокард сохраняет свою возбудимость, так как возбуждение не может проникнуть в центр ротора из-за критической кривизны фронта волны возбуждения. Данная модель успешно описывает миграцию ядер роторов - резонансный дрифтинг, в том числе под влиянием периодической электрической стимуляции. Согласно модели "МиРгее-Кринского фибрилляция миокарда прекращается, когда незамкнутый фронт исчезает или превращается в замкнутый. На фазовых картах это выглядит как слияние и взаимная аннигиляция ФС противоположных хиральностей или «прикрепление» ФС к невозбудимым структурам сердца. Описанный механизм прекращения фибрилляции миокарда многократно наблюдался в экспериментах оптического картирования [30, 31]. Наиболее четко этот механизм был продемонстрирован в исследовании

Таблица 4.

Частота слияния фазовых сингулярностей у пациентов с пароксизмальной ФП для двух пятиминутных фрагментов поверхностного картирования ЭКГ, зарегистрированных перед введением антиаритмического препарата и непосредственно перед восстановлением синусового ритма

Пациент ААП Частота слияния роторов (число событий в минуту), М ± 8Б

Редукция фронта Замыкание фронта Всего р

До введения ААП Перед ВСР До введения ААП Перед ВСР До введения ААП Перед ВСР

1 Пропафенон 2,0±1,0 6,8±1,5 1,4±1,1 3,8±0,8 3,4±0,6 10,6±1,1 <0,05

2 Нифередил 2,6±1,1 9,4±2,3 1,6±0,6 5,2±0,8 4,2±0,7 14,6±1,2 <0,05

3 Нифередил 2,4±1,1 8,2±1,9 1,8±0,8 3,0±1,9 4,2±0,6 11,2±1,1 <0,05

где, ААП - антиаритмический препарат

В.О.В^еп й а1., использующем оптико-генетическую методологию [32].

Фазовые паттерны фибрилляции, наблюдавшиеся в настоящем исследовании у пациентов с ФП на основе неинвазивного фазового картирования, в наибольшей степени соответствовали модели фибрилляции миокарда "ш1тее-Кринского. Более того, механизм прекращения ФП путем слияния и взаимной аннигиляции ФС был впервые продемонстрирован у человека в условиях клиники. Следует отметить некоторые отличия полученных результатов от данных оптического картирования. Так, мы не наблюдали ни одного случая прекращения ФП при контакте ФС с атриовентрику-лярными клапанами, в то время как такой механизм часто наблюдался при оптическом картировании [33]. Полученные в настоящем исследовании данные показывают, что даже у пациентов с персистирующей ФП слияние ФС происходит достаточно регулярно - не реже 1 раза в две минуты. Однако такие события, как правило, не приводят к восстановлению СР, т.к. источником продолжения ФП является второй незамкнутый фронт с парой ФС на его концах. Чтобы ФП прекратилась, необходимо отсутствие других ФС в момент слияния пары ФС противоположных хиральностей. Таким образом, восстановление СР является стохастическим процессом, а устойчивость ФП определяется балансом между тенденцией к увеличению пар ФС и тенденцией к слиянию и аннигиляции пар ФС. Этот механизм устойчивости ФП близок к описанной выше концепции М.Л.М^е [25].

В работе M.Harada е! а1. было показано, что перед спонтанным купированием фибрилляции желудочков происходит значимое увеличение частоты слияния и аннигиляции ФС [34]. В нашем исследовании были получены близкие результаты. У пациентов с парок-сизмальной ФП частота аннигиляции ФС была достоверно выше, чем у пациентов с персистирующей ФП. Введение антиаритмических препаратов, приводившее к кардиоверсии, вызвало резкое увеличение событий слияния и аннигиляции ФС перед восстановлением синусового ритма.

Важно отметить, что для кардиоверсии применялись антиаритмические препараты с различным механизмом действия: препарат 1С класса пропафе-нон, блокатор быстрых натриевых каналов с дополнительными свойствами слабого м-холиноблокатора и бета-адреноблокатора и препарат III класса нифе-редил, подавляющий выходящий калиевый ток задер-

жанного выпрямления [35, 36]. Однако оба эти препарата вызывали сходный эффект - увеличение частоты аннигиляции ФС, что в конечном итоге и приводило к остановке ФП.

Вопрос о том, каким именно образом изменение электрофизиологических свойств миокарда при фармакологической блокаде определенных ионных каналов или анатомические изменения миокарда при катетер-ных процедурах и хирургических вмешательствах влияют на частоту рождений и исчезновений пар фазовых сингулярностей, то есть на устойчивость ФП, остается открытым. Его решение будет способствовать разработке новых эффективных методов лечения ФП.

Ограничения исследования

В настоящем исследовании использовался новый метод картирования ФП, основанный на фазовой обработке неинвазивно реконструированных униполярных электрограмм. В отличие от фазового картирования на основе оптического потенциала действия, этот метод все еще недостаточно надежно валидирован. В связи с этим результаты, полученные данным методом, требуют дальнейшей проверки. Сравнение эффектов, вызываемых антиаритмическими препаратами различных классов не было выполнено из-за небольшого числа пациентов, которым проводилась медикаментозная кардиоверсия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неинвазивное фазовое картирование у пациентов пароксизмальной ФП подтвердило в условиях клиники основной механизм восстановления СР, наблюдаемый при оптическом картировании - слияние и взаимная аннигиляция ФС противоположных хи-ральностей. Полученные данные позволяют предположить, что устойчивость ФП определяется балансом между частотой аннигиляций и рождений новых пар ФС. У пациентов с пароксизмальной ФП частота взаимных аннигиляций ФС была выше, чем у пациентов с персистирующей ФП. Антиаритмические препараты пропафенон и нифередил приводили к значительному увеличению частоты аннигиляций ФС. В связи с этим повышение частоты аннигиляций ФС может рассматриваться как фактор, ведущий к восстановлению синусового ритма при ФП.

Настоящее исследование получило поддержку Российского Научного Фонда в рамках Проекта № 1415-01097

ЛИТЕРАТУРА

1. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur Heart J 2006; 27: 949-953.

2. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014; 129:837-847.

3. Haissaguerre M, Jai's P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666.

4. Gray R, Pertsov AM, Jalife J. Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation. Nature 1998; 392:75-78.

5. Umapathy K, Nair K, Masse S, et al. Phase mapping of cardiac fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010;(3): 105-114.

6. Clayton RH, Nash MP. Analysis of cardiac fibrillation using phase mapping. Card Electrophysiol Clin 2015; 7: 49-58.

7. Rogers JM. Combined phase singularity and wavefront analysis for optical maps of ventricular fibrillation. IEEE Trans Biomed Eng 2004; 92: 56-65.

8. Nash MP, Mourad A, Clayton RH, et al. Evidence for multiple mechanisms in human ventricular fibrillation.

Circulation 2006;114: 536-542

9. Masse S, Downar E, Chauhan V, Sevaptsidis E, Nan-thakumar K. Ventricular fibrillation in myopathic human hearts: mechanistic insights from in vivo global endocardial and epicardial mapping. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: H2589-2597.

10. ten Tusscher KH, Mourad A, Nash MP, et al. Organization of ventricular fibrillation in the human heart: experiments and models. Exp Physiol 2009; 94: 553-562.

11. Narayan SM, Bhargava V Temporal and spatial phase analyses of the electrocardiogram stratify intra-atrial and intra-ventricular organization. IEEE Trans Biomed Eng 2004; 51: 1749-1764.

12. Narayan SM, Krummen DE, Rappel WJ. Clinical mapping approach to diagnose electrical rotors and focal impulse sources for human atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 447-454.

13. Narayan SM, Krummen DE, Clopton P, et al. Direct or coincidental elimination of stable rotors or focal sources may explain successful atrial fibrillation ablation: on-treat-ment analysis of the CONFIRM trial (Conventional ablation for AF with or without focal impulse and rotor modulation). J Am Coll Cardiol 2013; 62:138-147.

14. Ревишвили А.Ш., Калинин В.В., Сопов О.В., Си-монян Г.Ю., Ляджина О.С., Фетисова Е. А. Первый опыт хирургического лечения нарушений ритма сердца при помощи неинвазивной системы диагностики поверхностного картирования «Амикард-01». Анналы аритмологии|2011; 8: 47-52.

15. Revishvili AS, Wissner E, Lebedev DS, et al. Validation of the mapping accuracy of a novel non-invasive epicardial and endocardial electrophysiology system. Eu-ropace 2015; 17: 1282-1288.

16. Wissner E, Revishvili A, Metzner A, et al. Nonin-vasive epicardial and endocardial mapping of premature ventricular contractions. Europace 2016; doi:10.1093/eu-ropace/euw103.

17. Haissaguerre M, Hocini M, Shah AJ, et al. Noninvasive panoramic mapping of human atrial fibrillation mechanisms: a feasibility report. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24: 711-717.

18. Haissaguerre M, Hocini M, Denis A, et al. Driver domains in persistent atrial fibrillation. Circulation 2014; 130: 530-538.

19. Lim HS, Zellerhoff S, Derval N, et al. Noninvasive Mapping to Guide Atrial Fibrillation Ablation. Card Electrophysiol Clin 2015; 7: 89-98.

20. Witkowski FX, Leon LJ, Penkoske PA, et al. Spatiotemporal evolution of ventricular fibrillation. Nature 1998; 392: 78-82.

21. Gray RA, Pertsov AM, Jalife J. Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation. Nature 1998; 392: 75-78.

22. Mandapati R, Skanes A, Chen J, et al. Stable micro-reentrant sources as a mechanism of atrial fibrillation in the isolated sheep heart. Circulation 2000; 101: 194-199.

23. Berenfeld O, Yamazaki M, Filgueiras-Rama D, Kalifa

J. Surface and intramural reentrant patterns during atrial fibrillation in the sheep. Methods Inf Med 2014; 53: 314319.

24. Hansen BJ, Zhao J, Csepe TA, et al. Atrial fibrillation driven by micro-anatomic intramural re-entry revealed by simultaneous sub-epicardial and sub-endocardial optical mapping in explanted human hearts. Eur Heart J 2015; 36: 2390-2401.

25. Allessie MA, Bonke FI, Schopman FJ. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. III. The "leading circle" concept: a new model of circus movement in cardiac tissue without the involvement of an anatomical obstacle. Circ Res. Jul 1977; 41: 9-18.

26. Moe G. On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch Int Pharmacodyn Ther.1962; 140:183188.

27. Allessie MA, Lammers W.J.E.P, Bonke F.I.M, Hollen, J. Experimental evaluation of Moe's multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In: Zipes, DP.; Jalife, J., editors. Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias. Grune & Stratton; Orlando: 1985: 265-75.

28. Krinsky V.I. Mathematical models of cardiac arrhythmias (spiral waves). Pharmacol. Ther. 1978; 3: 539-555.

29. Winfree AT.When time breaks down. The three-dimensional dynamics of electrochemical waves and cardiac arrhythmias. Princeton (NJ): Princeton University Press; 1987: 339.

30. Sandeep V. Pandit AV, Jalife J. Rotors and the Dynamics of Cardiac Fibrillation. Circ Res. 2013; 112: 849-862.

31. Yamazaki M, Honjo H, Nakagawa H, et al. Mechanisms of destabilization and early termination of spiral wave reentry in the ventricle by a class III antiarrhythmic agent, nifekalant. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: H539-548.

32. Bingen BO, Engels MC, Schalij MJ, et al. Light-induced termination of spiral wave arrhythmias by optoge-netic engineering of atrial cardiomyocytes. Cardiovascular Research 2014; 104: 194-205.

33. Comtois P, Sakabe M, Vigmond EJ, et al. Mechanisms of atrial fibrillation termination by rapidly unbinding sodium channel blockers: Insights from mathematical models and experimental correlates. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 295: H1489-504.

34. Harada M, Honjo H, Yamazaki M, et al. Moderate hypothermia increases the chance of spiral wave collision in favor of self-termination of ventricular tachycardia/fibrillation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 294: H1896-905.

35. Bellandi F, Dabizzi RP, Cantini F. Intravenous propafe-none: efficacy and safety in the conversion to sinus rhythm of recent onset atrial fibrillation - a single-blind placebo-controlled study. Cardiovasc. Drugs Ther 1996; 10: 153157.

36. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф., и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного препарата III класса нифери-дила. Вестник аритмологии. 2012; 70: 5-13.

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: НОВОЕ ПОНИМАНИЕ, ПОЛУЧЕННОЕ НА ОСНОВЕ НЕИНВАЗИВНОГО ФАЗОВОГО КАРТИРОВАНИЯ

А.Ш.Ревишвили, Е.А.Фетисова, В.В.Калинин, А.В.Калинин, М.К.Чайковская, С.А.Миронович, В.В.Купцов

C целью изучения механизмов прекращения фибрилляции предсердий (ФП) на основе неинвазивного картирования (НК) обследованы 12 пациентов, по 6 с пароксизмальной и персистирующей ФП. Обследование пациентов включало ЭКГ в 12 отведениях, трансторакальную эхокардиографию и НК сердца. Всем пациентам была выполнена радиочастотная катетерная изоляция легочных вен. У пациентов с пароксизмальной формой ФП НК проводилось в течение 4 часов. В течение этого срока у 3 пациентов произошло спонтанное восстановление синусового ритма (СР). Трем пациентам была проведена успешная медикаментозная кардиоверсия, у них НК проводилось до момента восстановления СР. У 6 пациентов с персистирующей ФП НК проводилось в течение 30 минут без использования антиаритмических препаратов. В этой группе спонтанного восстановления СР не наблюдалось, фармакологическая кардиоверсия не проводилась. На основе фазового НК (ФНК) были проанализированы паттерны ФП перед восстановлением СР и непосредственно в момент прекращения ФП. Эти данные сравнивались с паттернами ФП, выявленными у пациентов с персистирующей ФП. В процессе обработки сигналов для анализа выбирались ЭКГ-интервалы R-R, содержащие не меньше двух f волн. Далее проводилась фильтрация сигналов при помощи фильтра Баттерворта с полосой пропускания 3-9 Гц. Вычисляли фазовую составляющую сигналов, строили фазовые карты. Во всех 6 проанализированных случаях к восстановлению СР приводило слияние и взаимная аннигиляция фазовых сингулярностей ФС противоположных хиральностей, находящихся на противоположных концах незамкнутого фазового фронта. Слияния ФС наблюдались многократно, с известной периодичностью, однако далеко не каждое слияние и взаимная аннигиляция ФС приводило к восстановлению СР. В подавляющем большинстве случаев в момент слияния ФС в предсердиях существовал другой незамкнутый фазовый фронт, который служил источником продолжения процесса ФП. У пациентов с персистирующей ФП частота слияний ФС в среднем составляла от 0,8±0,5 до 1,6±0,6 событий в минуту. У пациентов с пароксизмальной ФП и спонтанным восстановлением СР частота слияний ФС составляла от 2,8±2,2 до 4,2±0,8 событий в минуту. Примерно такие же величины (3,4±0,6-4,2±0,6) наблюдались перед введением антиаритмических препаратов у пациентов, которым проводилась медикаментозная кардиоверсия. При применении антиаритмиков отмечалось увеличение частоты слияний ФС, достигающее 10,6±1,1 и 14,6±1,2 событий в минуту для пропафенона и нифере-дила соответственно (p<0,05). Можно предположить, что такое увеличение вероятности слияния ФС и приводило к восстановлению СР.

ELECTROPHYSIOLOGICAL MECHANISMS UNDERLYING TERMINATION OF ATRIAL FIBRILLATION: INSIGHTS GAINED FROM NON-INVASIVE PHASE MAPPING

A.Sh. Revishvili, E.A. Fetisova, V.V. Kalinin, A.V Kalinin, M.K. Chaikovskaya, S.A. Mironovich, V.V. Kuptsov

To study mechanisms of termination of atrial fibrillation (AF) with the aid of non-invasive mapping, 12 patients (6 patients with paroxysmal AF and 6 patients with persistent AF) were enrolled into the study. The study subjects' assessment included 12 lead ECG, transthoracic echocardiography, and cardiac non-invasive mapping. Radiofrequency catheter pulmonary vein isolation was performed in all study subjects. The duration of non-invasive mapping in the patients with paroxysmal AF was 4 hours. During this period of time, the sinus rhythm recovered spontaneously in 3 patients. The successful pharmacological cardioversion was made in 3 patients; the non-invasive mapping was performed in them before the sinus rhythm recovery. In 6 patients with persistent AF, the non-invasive mapping was performed for 30 minutes, without antiarrhythmic therapy. No spontaneous sinus rhythm recovery was revealed in them; no pharmacological cardioversion was performed. Based on the phase non-invasive mapping results, AF patterns before the sinus rhythm recovery and immediately during termination of AF were analyzed.

In the course of signal processing, ECG RR intervals containing to less than two f waves were selected for analysis. Then, the signal filtering was carried out using the Butterworth filter with the pass band of 3 9 Hz. The phase component of the signals was calculated; phase maps were constructed. In all 6 analyzed cases, the sinus rhythm recovery occurred as a result of confluence and mutual annihilation of phase singularities (PS) with the opposite chiralities on the opposite edges of the unclosed phase front. The PS confluence occurred repetitively, with a certain periodicity; however, nothing less than each confluence and mutual annihilation of PC led to the sinus rhythm recovery. In the overwhelming majority of cases, another phase front existed at the moment of the PS collision in the atria; it was a source of the AF perpetuation. In the patients with persistent AF, the PS collision rate was 0.8±0.5 through 1.6±0.6 events per minute. In the patients with paroxysmal AF and the spontaneous sinus node recovery, the PS annihilation rate was 2.8±2.2 through 4.2±0.8 events per minute. The similar data (3.4±0.6 through 4.2±0.6 events per minute) were observed before administration of antiarrhythmic drugs in patients to whom pharmacological cardioversion was performed. The use of antiarrhythmics was associated with an increased frequency of PC annihilation up to 10.6±1.1 and 14.6±1.2 events per minute for Propafenone and Niferedil, respectively (p<0.05). An increase in the possibility of the PS collision is assumed to be associated with the sinus rhythm recovery.