CC BY
51
ЛИТЕРАТУРА
1. Савельев В.С. // Флеболимфология. - 1996. - № 1. - С. 5-7.
2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. // Успехи медицинской микологии. - М., 2003. - Т.
2. - С. 154-155.
3. Скурихина М.Е.,Будумян Т.М., Ермолаев В.Л. // Пробл. мед. микол. - 2001. - Т.
3, № 2. - С. 68-69.
4. Сундукова И.О., Курицын В.П. // Вестн. дерматол. - 2001. - № 1. - С. 64.
5. Baran R. Onychomycosis: the current approach to diagnosis and therapy. - London, 1999.
6. Gill D., Marks R.A. // Australas J. Dermatol. - 1999. - V. 40, № 1. - P. 6-13.
7. Gupta A.K., Konnikov N., MacDonald P. et al. // Br. J. Dermatol. - 1998. - V. 139, № 4. - P. 665-667.
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ - ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
В.А. Молочков, А.В. Кильдюшевский, О.В. Карзанов, Аль-Бау Закария Омар
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Атопический дерматит (АД) - атопическая экзема, атопический нейродермит, эндогенная экзема - хроническое рецидивирующее заболевание, развивающееся у лиц с генетической склонностью к атопии, в основе которого лежит IgE-зависимое воспаление кожи и ее гиперреактивность, нарушающие естественную реакцию на внешние и внутренние раздражители [2]. В патогенезе АД ведущая роль отводится функциональному иммунодефициту, проявляющемуся снижением су-прессорной и киллерной активности Т-системы иммунитета, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, обусловливающих склонность организма к различным аллергическим реакциям и подверженность к бактериальным и вирусным инфекцииям [12].
Заболевание обычно начинается в раннем детстве и нередко, несмотря на проводимое лечение, принимает затяжное многолетнее течение. Хотя умеренно выраженные проявления заболевания купируются с помощью наружных средств и ультрафиолетового излучения, при тяжелых формах требуются медикаментозные препараты, включая транквилизаторы, ан-тигистаминные, противовоспалительные, психотропные и дезинтокси-кационные средства, а также системные иммуносупрессанты [1]. К сожалению, неудобство и риски развития рака кожи при облучении ультрафиолетовыми лучами кожных покровов и токсическое действие медикаментозных средств ограничивают их долговременное использование.
Что касается широко применяющихся в настоящее время имму-номодуляторов и иммуносупрессивных препаратов, то пероральный препарат «Сандиммун» часто вызывает побочные эффекты (повышение уровня креатинина крови, артериальную гипертензию и т.д., а эффективность наружного препарата «Пимекролимуса» (ингибитор синтеза цитокинов Т-клетками) недостаточна, когда генез заболева-
ния не связан с активацией Т-клеток [3, 4]. Кроме того, АД обычно рецидивирует вскоре после прекращения лекарственной терапии.
Таким образом, совершенствование методов лечения АД по-прежнему актуально. В связи с этим наше внимание привлекли сообщения об экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ), син. -фотоферез - методе, основанном на приеме внутрь 8-метоксипсо-ралена и последующем лейкоферезе, в ходе которого лейкоциты пациентов подвергаются экстракорпоральному воздействию УФИ. В настоящее время это единственный метод лечения грибовидного микоза в США, одобренный Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) [5].
Терапевтический эффект этого метода при грибовидном микозе патогенетически обоснован и связан с индукцией антигенспецифи-ческого иммунного ответа против клоновой популяции Т-лимфоци-тов, не связанного с влиянием на общую иммунокомпетентность. Клиническое выздоровление при лейкемическом варианте грибовидного микоза (синдроме Сезари) сопровождается полной элиминацией клона злокачественных Т-лимфоцитов [5, 9].
Терапевтический эффект ЭФХТ при склеродермии (в том числе и сопровождающейся поражением суставов) также связан с индукцией иммунного ответа на популяцию активированных Т-лимфоцитов, ответственных за избыточную продукцию и отложение в тканях коллагена путем секреции трансформирующего фактора роста-ß [5,8].
Сопоставимый со склеродермией терапевтический эффект получен у больных с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», также обусловленной наличием в крови популяции моноклональных Т-лимфоцитов [5].
Сообщения об эффективности ЭФХТ при атопическом дерматите немногочисленны и основаны на единичных наблюдениях. Так, по данным H.I. Richter и соавт. (1998) и B.Prinz и соавт. (1994), этот метод был эффективен при распространенных, резистентных к терапии формах заболевания и приводил к снижению уровня IgE [6, 7]. H.I. Richter и соавт. (1998) подчеркивают, что сеансы ЭФХТ с 2-не-дельными интервалами оказались эффективными при лечении 3 больных этим заболеванием, резистентных к глюкокортикоидам, циклоспорину, фототерапии и ПУВА-терапии [7].
Важно учитывать, что все исследователи подтверждают хорошую переносимость ЭФХТ, который за рубежом проводится по методике: два дня подряд с 2-4-недельным интервалом.
Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности ЭФХТ при атопическом дерматите на основе изучения динамики индекса SCORAD, а также показателей клеточного и гуморального иммунитета.
Под наблюдением находились 11 больных АД с тяжелым течением заболевания и частыми рецидивами (3 в состоянии эритродермии), 6 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 15 до 20 лет (в среднем 17,9±0,4 лет).
В каждом случае заболевание начиналось в возрасте до 1 года. Среди сопутствующих заболеваний у 3 имелась атопическая бронхиальная астма, у 4 - поллиноз, у 6 - хронические заболевания ЛОР-органов, у 11 - заболевания пищеварительного тракта. Индекс SCORAD перед началом лечения варьировал от 37 до 88 ед. (в среднем 57,5±5,3 ед.). Контроль проводили через 10 суток после последнего сеанса ЭФХТ
Лечение проводили комплексно, с использованием антигиста-минных, десенсибилизирующих, седативных препаратов, сорбентов, средств, улучшающих функцию пищеварительного тракта, топических глюкокортикостероидов.
Методика ЭФХТ заключалась в следующем: за 1,5-2 часа до процедуры больной принимал 8-метоксипсорален (оксорален-ультра) в дозе 0,6 мг/кг. Затем проводили прерывистую процедуру лейкафе-реза, в течение которой выделяли приблизительно 200-250 мл, обогащенной лейкоцитами крови, содержащей в среднем 2,4-3,6 109 мононуклеарных клеток. Подготовленная к реинфузии лейковзвесь имела гематокрит от 2 до 7%. Перед реинфузией ее подвергали облучению ультрафиолетовым светом А (Х=360-420 nm) в течение 30 мин. Полная процедура занимала приблизительно 2 часа. Курс лечения состоял из 4 процедур, проводимых через день.
Экспрессию антигенов на лимфоцитах определяли на проточном цитофлуориметре FACScan («Becton Dickinson») с использованием моноклональных антител («Beckman Coulter»).
Процедуру ЭФХТ все больные перенесли удовлетворительно, осложнений и побочных эффектов отмечено не было. Положительная клиническая динамика получена у всех 11 пациентов. Уже после первого сеанса ЭФХТ все больные отмечали значительное уменьшение чувства зуда и гиперемии кожных покровов. После второй процедуры на 3-4-й день от начала ЭФХТ у 8 пациентов констатировано отсутствие зуда, а у 3 больных с заболеванием, устойчивым к терапии системными глюкокортикостероидами, с индексом SCORAD 68,1; 82,5; 88 - значительное уменьшение его интенсивности. Динамика клинической картины (на 5, 10 и 15-е сутки) представлена на рисунке.
X ■ ■ " 1
Зуд — - Эритема - - - Инфильтрация
*
до ЭФХТ 5-й 10-й 15-й день после ЭФХТ
Динамика клинических симптомов: 0 - симптом отсутствует; 1 - незначительный; 2 - умеренный; 3 - выраженный.
В результате ЭФХТ индекс SCORAD к 14-м суткам от начала лечения снизился с 57,58±5,39 ед. до 24,32±5,17 ед. (р<0,05).
В дальнейшем показатель SCORAD продолжал снижаться и через 30 дней от начала лечения составил в среднем 7,8±2,3 ед. При последующем наблюдении у всех пациентов констатировано состояние ремиссии. Если до терапии с применением ЭФХТ сроки ремиссии в данной группе больных составили в среднем 2,5 месяца, то после лечения обострение зафиксировано у 2 больных спустя 6-9 месяцев на фоне нарушения гипоаллергенной диеты. Остальные пациенты находятся под динамическим наблюдением (сроки наблюдения составляют от 2 месяцев до 1,5 лет).
Исследование иммунного статуса проводилось за 1-3 дня до процедуры и через 3-4 дня после последнего сеанса. В целом у данной группы больных отмечалось достоверное снижение общей популяции В-лимфоцитов (по экспрессии CD20) с 10,01 ±2,6% до 8,46±2,2% (р<0,01) и увеличение 1дО со 158,9±68 до 236,2±145,9 (р = 0,04). В результате статистического, регрессионного и корреляционного анализа состояния иммунной системы больных атопическим дерматитом был установлен ряд аномалий фенотипа Т- и В-лимфоцитов.
Прямые корреляционные связи Т-лимфоцитарного антигена CD7, который экспрессирован на подавляющем большинстве Т-лимфоци-тов с CD45RA (г=0,77; р=0,003), а также с антигеном, ассоциированным с пролиферативной активностью CD71 (г=0,6; р=0,003), свидетельствовали о повышенной пролиферации и активации функционально не подготовленных «наивных» Т-лимфоцитов, которые осуществляют первичное распознавание чужеродного антигена. Выявленная статистически достоверная корреляция CD11b (МА^1) и CD7+CD45RA+ (г=0,67; р=0,01) указывала на коэкспрессию интегри-новой молекулы адгезии на «наивных» Т-лимфоцитах. Это могло способствовать перемоделированию морфологии Т-лимфоцита, повысить их активность и дать им возможность осуществлять тран-сэндотелиальную миграцию для взаимодействия с антигеном.
Одним из основных участников реализации специфического сигнала от антигена и костимулирующего сигнала от антигенпрезенти-рующих клеток является интерлейкин-2 (ИЛ-2). В результате двухсигнальной активации клона «наивных» Т-клеток начинаются синтез и секреция этого цитокина и одновременная экспрессия на клеточной поверхности его рецептора. Взаимодействуя с собственным рецептором, ИЛ-2 обеспечивает быстрое размножение и последующую дифференцировку «наивных» Т-клеток до зрелых эффекторов. Отсутствие статистически достоверных корреляционных связей CD45RA и CD25, являющегося рецептором для ИЛ-2 (г=0,54; р=0,6), указывает на отсутствие этих рецепторов на «наивных» Т-клетках, что, в свою очередь, не может обеспечить дифференцировку «наивных» Т-лимфоцитов до зрелых эффекторов. Это свидетельствует об отсутствии необходимых условий для генерации зрелых (армирован-
ных) эффекторов Т-клеточного иммунного ответа, с развитием функциональной недостаточности иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и образованием активных хелперных Т-клеток (ТИ II).
Присутствие межклеточной молекулы адгезии ОйБО (1САМ-3) на «наивных» Т-лимфоцитах (г=0,7; р=0,01) обеспечивает как распознавание антигенов, так и способность к межклеточным взаимодействиям, что отражается на состоянии гуморального иммунитета. Высокая степень корреляционных связей с антигеном главного комплекса гисто-совместимости (ГКГ) HLA-DR (г=0,8; р=0,003) свидетельствует о недостаточности механизмов естественной иммунотолерантности.
Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом, пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
Достоверные обратные корреляционные отношения между экспрессией антигена ГКГ - HLA-DR и CD95, ассоциированного с апо-птозом (г= -0,7; р=0,01), свидетельствовали о блокаде процесса запрограммированной гибели этих клеток.
Выявленные достоверные обратные корреляционные связи CD7+CD45RA+ с 1дО (г= -0,6; р=0,03) и высоким уровнем 1дЕ указывают на искаженный тип антителообразования с недостаточным синтезом нормальных иммуноглобулинов. Это подтверждается сниженным уровнем 1дО в сыворотке крови.
Высокая степень прямых корреляционных отношений CD45RA с лимфоплазмоцитарным антигеном CD38 (г= 0,7; р=0,01) и обратных с 1дО (г= - 0,75; р=0,004) свидетельствуют об аберрантном иммунном ответе с недостаточностью нормального антителообразования. Подтверждением этого служит диспропорция уровней В-лимфоцитов и 1дО в сыворотке крови, а также обратные корреляционные взаимоотношения между ними (г= -0,6; р= 0,03). В связи с этим, можно предположить, что ключевым моментом иммунорегуляторных нарушений при АД является отсутствие условий для генерации зрелых эффекторов Т-клеточного иммунного ответа и пролиферация неиммунных «наивных» Т-лимфоцитов.
Динамика иммунологических изменений после ЭФХТ
В процессе ЭФХТ происходит индукция экспрессии CD95 на CD4+CD45RA+, о чем свидетельствуют достоверные прямые корреляционные связи между ними (1^4^95 = 0,66; р=0,03; rcD45RA/cD95 = 0,7; р=0,02). Под действием ЭФХТ происходило восстановление функции гуморального иммунного ответа, что подтверждалось выраженным снижением экспрессии рецептора к ИЛ-2 на лимфоплазмацитах (CD38) и отсутствием обратных корреляционных взаимоотношений CD20 и 1дО . Полученные данные позволяют считать, что под влиянием ЭФХТ происходит снижение активности лимфоплазмоцитов и восстановление нормального антителообразования.
Иммунорегуляторное действие ЭФХТ при АД заключается и в активации цитолитической функции Т-лимфоцитов. Об этом свидетельствует высокий коэффициент корреляционных взаимоотношений активационного антигена CD38 и киллерных Т-лимфоцитов (CD16, r=0,7; p=0,02), а также присутствие интегриновой молекулы адгезии MAC-1 (CD11b) на киллерных Т-лимфоцитах (r=0,7; p=0,03). Корреляция экспрессии лимфоплазмоцитов с увеличением IgG у больных АД под действием ЭФХТ указывает на восстановление регуляторных механизмов нормального антителообразования.
Таким образом, ЭФХТ является эффективным методом лечения тяжелых больных атопическим дерматитом, позволяющим добиться клинической ремиссии патологического процесса в течение короткого времени. В отличие от других методов лечения, ЭФХТ не приводит к осложнениям и побочным эффектам. В процессе изучения характера межклеточного взаимодействия и иммунофенотипа у больных АД было установлено, что клинические проявления при этом заболевании обусловлены отсутствием необходимых условий для генерации зрелых эффекторов Т-клеточного иммунного ответа, с развитием хел-перных T-клеток второго типа (ThII), нарушением гомеостаза «наивных» Т-лимфоцитов вследствие блокады механизмов апоптоза.
Применение ЭФХТ приводит к генерации армированных эффекторов Т-клеточной иммунной системы, что способствует восстановлению иммунного гомеостаза. В результате данного лечения происходит снижение активности лимфоплазмоцитов и восстановление механизмов естественной иммунотолерантности, а также нормального антителообразования, что коррелирует с клиническим улучшением. Полученные предварительные результаты позволяют считать целесообразным включить метод ЭФХТ в комплексное лечение тяжелых больных АД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кочергин Н.П, Чикин В.В. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 1998. - № 2. - C. 32-35.
2. Торопова Н.П., Синявская О.А., Градинаров А.М. // Рус. мед. журн. - 1997. - № 5. - С. 713-720.
3. Эртнеева И.Я., Матушевская Е.В., Свирищевская Е.В. // Соврем. пробл. дер-матовенерол., иммунол. и врач. косметол. - 2006. - № 1. - С. 27-35.
4. Granulund H., Erkko P., Sinistalo M. et al. // Br. J. Dermatol. - 1994. - V. 132. - P. 106-112.
5. Oliven A., Shechter Y // Blood. Rev. - 2001. - V. 15. - № 2. - P. 103-108.
6. Prinz B., Nachbar F, Plewig G. // Arch. Dermatol. Res. - 1994. - V. 287. - P. 48-52.
7. Richter H.I., Billmann-Eberwein C., Grewe M. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1998. - V. 38. - P. 585-588.
8. Rook A.H., Freundich B., Jegasothy B.V. et al. // Arch. Dermatol. - 1992. - V. 128. -P. 337-346.
9. Rook A.H., Suchin K.R., Kao D.M. et al. // J. Invest. Dermatol. Simpt: Proc. - 1999. -V. 4. - P. 85-90.
