ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО РЕТИНОЕВУЮ КИСЛОТУ, И ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК В НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© Коллектив авторов, 2013 УДК 616.37-006-091.8

ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО РЕТИНОЕВУЮ КИСЛОТУ, И ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК В НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.В. Делекторская, доктор медицинских наук, Г.Ю. Чемерис, кандидат биологических наук, Я.А. Каинов, кандидат биологических наук, Н.А. Козлов, И.Б. Зборовская, кандидат биологических наук

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН

E-mail: delektorskaya@yandex.ru

С помощью иммуногистохимического анализа изучена белковая экспрессия CRABPI Cellular Retinoic Acid Binding Protein I) в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Представлены данные о связи экспрессии белка в опухоли с клинико-морфологическими характеристиками, уровнем пролиферативной активности клеток и метастатическим потенциалом.

Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль, поджелудочная железа, белок, связывающий ретиноевую кислоту (CRABP I), пролиферативная активность, иммуногистохимия

CELLULAR RETINOIC ACID BINDING PROTEIN (CRABP I) EXPRESSION AND CELL PROLIFERATION IN PANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS V. V. Delektorskaya, G.Yu. Chemeris, Ya.A. Kainov, N.A. Kozlov, I.B. Zborovskaya

Federal State Budgetary Institution «The N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation

Protein expression of CRABP I (Свllular Retinoic Acid Binding Protein I) was investigated by immunohistochemical analysis in pancreatic neuroendocrine tumors. Relationship of CRABPI expression to clinical features, cell proliferation activity level and metastatic potential was analyzed.

Key words: neuroendocrine tumor, pancreas, Сellular Retinoic Acid Binding Protein I (CRABP I), cell proliferation, immuno-histochemistry

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) — относительно редкие новообразования эпителиальной природы, происходящие из клеток островкового аппарата, способных синтезировать пептидные гормоны. Несмотря на общие морфологические характеристики и особенности иммунофено-типа, опухоли данного типа значительно различаются по степени агрессивности, гормональной активности и потенциалу злокачественности. Четкие молекулярные нарушения, связанные с развитием, особенностями биологического поведения и метастатическим потенциалом спорадических НЭО ПЖ, не выявлены. Основными показателями риска прогрессии новообразования на сегодняшний день являются степень злокачественности (Grade — G) и стадия заболевания (классификация TNM). Уровень пролиферативной активности опухолевых клеток, который оценивают с помощью подсчета количества митозов и индекса Ki67, позволяет классифицировать НЭО в соответствии с критериями ВОЗ (2010) на НЭО G1, НЭО G2 и нейроэндокринные карциномы (НЭК) G3 [4].

CRABP I (Се11и1аг Retinoic Acid Binding Protein I) — цитоплазматический белок (15,5 кДа), способный связывать ретиноевую кислоту, в норме обнаруживается во многих тканях, хотя уровень его экспрессии довольно низок везде, за исключением сетчатки глаза. Внутриклеточная функция этого белка связана с метаболизмом ретиноевой кислоты, которая регулирует широкий спектр биологических процессов, включая развитие, дифференцировку и пролиферацию клеток. Элементы островкового аппарата ПЖ относятся к ре-тинолзависимым клеткам, а гиперэкспрессия белка может вызывать развитие НЭО ПЖ у мышей [7, 8].

В ходе эмбриогенеза CRABP I экспрессируется на высоком уровне в клетках нервного гребня и в эмбриональной дерме [6]. Его экспрессия наблюдается при моделировании in vitro эмбрионального развития островков Лангерганса ПЖ [8].

Данные об участии CRABP I в патогенезе злокачественных новообразований человека отрывочны и противоречивы. С одной стороны, ряд эпителиальных опухолей характеризуется пониженной экс-

прессией СИЛБР I. Например, при раке почки наблюдается выраженное снижение продукции мРНК и белка СИЛБР I в опухоли по сравнению с таковым в неизмененных тканях [14]. Активное снижение экспрессии СИЛБР I наблюдается при папиллярной карциноме щитовидной железы, при этом белок рассматривают как потенциальный биомаркер опухолей данного гистологического типа [10]. Снижение экспрессии СКЛБР I — неблагоприятный прогностический фактор для больных светклоклеточным и серозным раком яичника [13]. При плоско клеточном раке пищевода отсутствие иммунореактивности к СИЛБР I ассоциировано со снижением дифференци-ровки клеток опухоли и отдаленным лимфогенным метастазированием [15].

С другой стороны, в ряде новообразований человека экспрессия СКЛБР I не только выраженно повышается, но зачастую четко коррелирует со злокачественным фенотипом опухоли. Так, для эндометриоидного рака яичника характерно более чем 100-кратное повышение количества мРНК СЯЛБРI [3, 17]. В аденокар-циномах эндометрия экспрессия СКЛБР-! ассоциирована с высоким уровнем инвазивности, а также с низкой степенью дифференцировки клеток опухоли. Повышенная экспрессия СИЛБР^ — неблагоприятный прогностический фактор при новообразованиях головного мозга [5]. Высокий уровень экспрессии белка также коррелирует с низким показателем 5-летней выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого [12]. В ряде исследований показано, что СИАБР I оказывает влияние на различные аспекты опухолевой прогрессии при лимфопролиферативных заболеваниях, злокачественной меланоме, плоскоклеточном раке кожи и органов головы и шеи, ко-лоректальном раке, протоковом раке ПЖ, опухолях мягких тканей и ряде других новообразований [1, 2, 9, 11, 16]. Данные о влиянии СИЛБР I на биологические характеристики и молекулярные механизмы прогрессии НЭО ПЖ отсутствуют.

Цель настоящего исследования — изучение особенностей экспрессии СИЛБР I в клетках НЭО ПЖ и выявление их взаимосвязи с ключевыми клинико-морфологическими характеристиками и уровнем про-лиферативной активности клеток опухоли.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Особенности экспрессии СИЛБР I изучали в послеоперационных образцах опухолей 71 больного НЭО ПЖ. Распределение больных по полу оказалось примерно равным: мужчин было 35, (49,3%), женщин — 36 (50,7%); возраст колебался от 19 до 76 лет (средний возраст — 48 лет; с=±8). При гистологическом исследовании НЭО 01и 02 были диагностированы соответственно в 6 (8,5%) и 57 (80,2%) наблюдениях, НЭК 03 - в 8 (11,3%). В 33 (46,5%) случаях установлена I—II стадия (классификация рТКМ) заболевания, в 38 (53,5%) — Ш—ГУ рТКМ-стадия. Мно-

жественное поражение ПЖ отмечено у 3 пациентов. Наличие метастазов в лимфатических узлах выявлено в 22 (31,0%), в печени — в 30 (42,3%) наблюдениях. Отдаленные метастазы НЭО ПЖ у 2 больных были обнаружены в надпочечнике и позвонках. Продолжительность жизни пациентов, включенных в анализ экспрессии CRAB-I, составила от 6 мес до 17 лет. За период наблюдения умерли 8 больных (у 5 из них отмечены НЭК 03 и в 4 наблюдениях — НЭО 02).

При анализе экспрессии СИЛБР I учитывали следующие клинико-морфологические параметры: размер первичной опухоли, степень дифференци-ровки, степень злокачественности (0), местная инвазия и прорастание окружающих органов, наличие внутрисосудистой и периневральной инвазии, очагов некроза, регионарных и отдаленных метастазов. Клинико-морфологическая характеристика НЭО ПЖ представлена в табл. 1.

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание выполнено на парафиновых срезах ткани опухолей ПЖ с использованием антител к СИЛБР I, а также Ю67 (М№-1), хромогранину А (С§Л), синаптофизи-

Таблица 1

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЭО ПЖ

Признак Выраженность Количество больных

признака абс. %

Степень дифференцировки Высокая Низкая 63 8 88,7 11,3

Grade в1 в2 в3 6 57 8 8,5 80,2 11,3

Местная инвазия Нет Есть 29 42 40,8 59,2

Внутрисосудистая инвазия Нет Есть 35 36 49,3 50,7

Периневральная инвазия Нет Есть 62 9 87,3 12,7

Наличие очагов некроза Нет Есть 63 8 88,7 11,3

Первичная опухоль (критерий рТ) 1 2 3 4 4 25 32 10 5,6 35,2 45,1 14,1

Метастазы в лимфатических узлах (pN) Нет Есть 49 22 69,0 31,0

Метастазы в печени (М) Нет Есть 41 30 57,7 42,3

Стадия рТNM (AJCC) I II ШЛ ШБ IV 2 12 20 5 32 2,8 16,9 28,2 7,0 45,1

ну (Syn) (Dako) и системы детекции Super Sensitive™ Polymer-HRP (BioGenex). Депарафинизированные срезы обрабатывали в цитратном буфере рН 6,0 на водяной бане при 95°C в течение 40 мин. Результаты белковой экспрессии CRABP I оценивали 2 морфолога и выражали как сумму баллов от 0 до 8+ с учетом количества (1+—<25%; 2+-25-50%; 3+—50—75%; 4+—>75%) и интенсивности окраски (от 1+ до 4+) антигенпозитивных клеток.

Математический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17,0 for Windows и Microsoft® Office Access 2007. Достоверность различий частоты признаков в изучаемых группах определяли с использованием критерия х2 (различия считали статистически значимыми при р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Во всех исследованных случаях высокодифферен-цированные опухоли ПЖ имели характерные нейро-эндокринные морфологические проявления и были представлены мелкими округлыми клетками, образующими солидно-альвеолярные, трабекулярные или тубулярные структуры. В 2 наблюдениях клетки опухоли демонстрировали онкоцитарную дифферен-цировку. Диагноз нейроэндокринной опухоли во всех наблюдениях был подтвержден с помощью иммуно-гистохимического окрашивания с использованием антител к хромогранину A и синаптофизину, при этом оба маркера диффузно и интенсивно окрашивали клетки высокодифференцированных НЭО ПЖ. Низ-кодифференцированные НЭК ПЖ в 5 случаях имели структуру мелкоклеточного рака и в 3 наблюдениях были представлены комплексами крупноклеточного нейроэндокринного рака. Эти опухоли демонстрировали слабую фокальную иммуногистохимическую реакцию с антителами к хромогранину А и диффузную иммунореактивность к синаптофизину.

Все НЭО ПЖ были оценены в соответствии с классификацией ВОЗ (2010), включая определение Grade. Стадии заболевания установлены в соответствии с критериями классификаций pTNM (ENETS, 2006) и pTNM (AJCC, 2010).

Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток (Ki67) в разных наблюдениях варьировал в широких пределах: в 6 случаях он составил 1—2% положительно окрашенных ядер опухолевых клеток (НЭО G1), в 57 наблюдениях — от 3 до 20% (НЭО G2), и в 8 — превышал 20%, составив от 23 до 70% положительно окрашенных ядер опухолевых клеток (НЭК G3).

При изучении экспрессии CRABP I в НЭО ПЖ специфическая иммуногистохимическая реакция определялась в цитоплазме опухолевых клеток. В клетках и структурах стромы экспрессия маркера отсутствовала. В окружающей ткани ПЖ белок выявлялся в виде интенсивного окрашивания цитоплазмы части клеток островков Лангерганса (рис. 1а).

Эти клетки были равномерно распределены между антигеннегативными элементами островкового аппарата. Белок отсутствовал в протоковых и большинстве ацинарных клеток.

Наблюдались 2 основные модели накопления белка в клетках НЭО ПЖ. В 1-м случае специфическая реакция была представлена интенсивным гомогенным цитоплазматическим окрашиванием части клеток опухоли, диффузно распределенных между антигеннегативными элементами (рис. 1б), и напоминала соответствующую реакцию в островко-вых элементах окружающей ткани ПЖ. Количество антигенпозитивных клеток при этом варьировало от 10 до 70%. Для 2-го варианта было характерно диффузное, часто гетерогенное окрашивание различной интенсивности, которое наблюдалось во всех или в большинстве (70—100%) клеток опухоли (рис. 1в). В части случаев НЭО ПЖ отмечалась конденсация маркера около апикальной плазматической мембраны клеток, формирующих тубулярные структуры (рис. 1г). Наиболее интенсивное накопление маркера в клетках ряда НЭО ПЖ определялось по периферии опухолевых разрастаний в зонах инвазии или в клетках опухолевых эмболов в просвете лимфатических сосудов (рис. 1д).

Высокий уровень иммунореактивности (6—8 баллов) отмечен в 16 (22,5%) случаях: в 1 — при НЭО G1, в 9 — при НЭО G2 и в 6 — при НЭК G3. При этом высокую интенсивность окрашивания демонстрировали 75—100% клеток опухоли. Следует отметить, что наиболее интенсивная специфическая реакция выявлялась при мелкоклеточном раке ПЖ. Средний уровень иммунореактивности (3—5 баллов) наблюдался в 15 (21,1%) случаях из 71 наблюдения НЭО ПЖ, при этом окрашивание определялось в цитоплазме 25—75% клеток опухоли и было умеренной или высокой интенсивности. Во всех случаях при данном типе иммунореактивности степень злокачественности определялась как G2 (НЭО G2). Отсутствие или низкий уровень экспрессии белка (рис. 1е) в виде слабого окрашивания единичных клеток (0—2 балла) отмечены в 40 (56,3%) наблюдениях; из них НЭО G1 составили 5, НЭО G2 — 33 и НЭК G3 — 2 случая.

Таким образом, позитивная иммунореактивность к белку CRABP I (3—8 баллов) выявлена в 43,7% наблюдений НЭО ПЖ (у 31 из 71 больных), в том числе в 16,7% случаев (1 из 6 больных) - НЭО G1, в 42,1% (24 из 57 больных) - НЭО G2 и в 75,0% (6 из 8 больных) - НЭК G3.

Интересен тот факт, что интенсивная цитоплаз-матическая реакция с неравномерным характером распределения и фокальной конденсацией белка чаще была видна в низкодифференцированных ней-роэндокринных карциномах G3 или в высокодиффе-ренцированных НЭО G2 с высоким индексом Ki67 (>15%). Вместе с тем следует отметить, что в 4 случаях высокодифференцированных НЭО ПЖ G2 c высоким индексом Ki67 (16-20% положительно окрашен-

Г71

Ш

■ " ь • ..

не -:

^ в .Л1 --в _

■¡V' «

Рис. 1. ИГХ-выявление экспрессии белка, связывающего ретиноевую кислоту I (СЯЛБР I), в клетках островков Лангерганса и НЭО ПЖ. а — ПЖ. Интенсивное окрашивание цитоплазмы части клеток островков Лангерганса (х 400); б — НЭО 02 (Ш67=12%>). Средний уровень экспрессии (5 баллов) с равномерным интенсивным окрашиванием цитоплазмы 40% клеток опухоли, диффузно распределенных между антигеннегативными элементами (х400); в — НЭК03(Ш67=43%>). Высокий уровень экспрессии (8 баллов) с диффузным окрашиванием цитоплазмы 100% опухолевых клеток. Интенсивность иммуногистохимической реакции несколько варьирует (х 600); г — НЭО 02 (Ш67=9%>). Специфическое окрашивание умеренной интенсивности с конденсацией продукта реакции в апикальной части цитоплазмы клеток, формирующих тубулярные структуры (х400); д — НЭО 02 (Ш67=17%>). Опухолевые клетки в периферических участках основных комплексов и лимфатических щелях в зонах инвазии демонстрируют выраженное специфическое окрашивание цитоплазмы (х200); е — НЭО 02 (Ш67=4%>). Низкий уровень экспрессии (1 балл) со слабым окрашиванием цитоплазмы единичной группы и негативной реакцией в большинстве клеток опухоли (х400). Ядра клеток докрашены гематоксилином Майера

ных ядер опухолевых клеток) наблюдалась обратная закономерность: экспрессия белка отсутствовала, несмотря на высокий уровень пролиферативной активности. Во всех этих наблюдениях установлены ранние (1—11) стадии заболевания без регионарных и отдаленных метастазов.

Иммунореактивность к СИАВР I не зависела от возраста и пола больных НЭО ПЖ, наличия вну-трисосудистой и периневральной инвазии, а также стадии заболевания, определенной как по системе ЕКЕТЗ (2006), так и А1СС (2010). Статистически значимая корреляция выявлена между экспрессией СИАВР I и гистологической дифференцировкой опухоли — высокой и низкой (р=0,003). Низкий уровень экспрессии белка чаще наблюдали в высо-кодифференцированных НЭО 01 и 02, чем в низ-

Таблица 2

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ИГХ ЭКСПРЕССИЕЙ CRABP I В ОПУХОЛИ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ НЭО ПЖ

Уровень экспрессии CRABP-I

Показатель низкий средний высокий Всего p

абс. (%) больных

Первичная опухоль (рТ) 1 2 3 4 2 (2,8) 16 (22,5) 20 (28,2) 2 (2,8) 1 (1,4) 5 (7,0) 5 (7,0) 4 (5,6) 1(1,4) 4 (5,6) 7 (9,9) 4 (5,6) 4 25 32 10 0,024*

Метастазы в ЛУ (pN) Нет Есть 31 (43,7) 9(12,7) 10 (14,1) 5 (7,0) 8 (11,3) 8 (11,3) 49 22 0,017*

Метастазы в печени (М) Нет Есть 28 (39,4) 12 (16,9) 5 (7,0) 10 (14,1) 8 (11,3) 8 (11,3) 41 30 0,024*

Дифференцировка Высокая Низкая 38 (53,5) 2 (2,8) 15 (21,1) 0 10 (14,1) 6 (8,5) 63 0 0,003*

GRADE 1 2 3 5 (7,0) 33 (46,5) 2 (2,8) 0 15 (21,1) 0 1 (1,4) 9 (12,7) 6 (8,5) 6 57 8 0,002*

* — Статистически значимые показатели (р<0,05) — здесь и в табл. 3.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ИГХ ЭКСПРЕССИЕЙ CRABP I И ИНДЕКСОМ KI67 (MIB-1) В НЭО ПЖ

Уровень экспрессии CRABP I

Показатель низкий средний высокий Всего p

абс. (%) больных

Ki67 (MIB-1), % 0-5 5-10 10-15 15-20 >20 23 (32,4) 7 (9,9) 6 (8,5) 2 (2,8) 2 (2,8) 4 (5,6) 3 (4,2) 4 (5,6) 4 (5,6) 0 4 (5,6) 0 1 (1,4) 5 (7,0) 6 (8,5) 31 10 11 11 8 0,0*

кодифференцированных карциномах. Экспрессия СИАВР I была связана с размером первичной опухоли и выраженностью местной инвазии (критерий Т классификации рТКМ) и чаще повышалась при прорастании опухолью соседних органов и крупных сосудов (р=0,024). Кроме того, выраженная экспрессия СИАВР I была достоверно связана с развитием у больных как регионарных метастазов в лимфоузлах, так и отдаленных метастазов в печени (соответственно р=0,017 и р=0,024; табл. 2).

Уровень экспрессии белка в цитоплазме опухолевых клеток повышался при увеличении Ю67 (М№-1), причем значительные различия наблюдались не только между подтипами опухолей (НЭО 01, НЭО 02, НЭК 03), согласно классификации ВОЗ (2010) (р=0,002), но и в пределах группы 02, характеризовавшейся достаточно большим разбросом показателей проли-феративной активности (от 3 до 20%). Достоверные различия в зависимости от уровня экспрессии белка наблюдались при увеличении индекса Ю67 в опухоли >5% (р=0,0; табл. 3).

Следует отметить, что наиболее часто — в 78,9% случаев (у 15 из 19 больных) повышенная экспрессия белка наблюдалась при показателях индекса Ю67, превышающих пороговое значение 15%. Не удалось продемонстрировать клиническое значение повышенной экспрессии белка для разграничения случаев с благоприятным и неблагоприятным прогнозом течения заболевания на основании оценки показателей выживаемо -сти больных НЭО ПЖ.

Таким образом, повышенная экспрессии белка СИАВР I была ассоциирована с высокой проли-феративной активностью, локо-региональной инвазивностью и отдаленным метастазированием НЭО ПЖ и может рассматриваться как перспективный маркер для индивидуального прогнозирования течения заболевания и разработки новых методов терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НЭО ПЖ представлены широким спектром очень разных по клиническому течению эпителиальных новообразований человека. Заболевание часто характеризуется длительным и от-

Таблица 3

носительно спокойным течением, однако может быть представлено крайне агрессивными формами с быстрым прогрессированием, сопровождающимся развитием лимфогенных и гематогенных метастазов. В этой связи большое значение имеет выявление молекулярных маркеров, которые вовлечены в патогенез опухолевого процесса и влияют на биологическое поведение новообразования.

Изменения экспрессии CRABP I наблюдается в различных солидных опухолях человека, однако клиническая значимость таких изменений до сих пор не определена. В ряде работ показано, что повышенная белковая экспрессия белка ассоциирована с прогрес-сированием таких опухолей человека, как эндометрио-идный рак яичника, аденокарцинома эндометрия, новообразования головного мозга, немелкоклеточ-ный рак легкого [3, 5, 17]. Результаты проведенного нами исследования согласуются с этими данными и демонстрируют неблагоприятную роль повышенной ИГХ-экспрессии CRABP I в НЭО ПЖ и ее связь с увеличением пролиферативной активности клеток опухоли и прогрессированием заболевания.

Показано, что повышенная экспрессия CRABP I выявлялась в цитоплазме опухолевых клеток в 43,7% наблюдений НЭО ПЖ (у 31 из 71 больных), включая 16,7% (1 из 6 случаев) НЭО G1, 42,1% (24 из 57 случаев) НЭО G2 и 75,0% (6 из 8 случаев) НЭК G3. Высокий уровень экспрессии белка был достоверно связан с гистологической дифференцировкой (р=0,003), размером первичной опухоли (р=0,024), наличием регионарных и отдаленных метастазов (соответственно р=0,017 и р=0,024) и увеличением пролиферативной активности клеток опухоли, определенной с помо-

ЛИТЕРАТУРА

щью подсчета индекса Ki67 (р=0,0). Наиболее часто высокий уровень экспрессии CRABP I наблюдался в НЭО ПЖ с индексом Ki67, превышающим 15% положительно окрашенных ядер опухолевых клеток. Вместе с тем экспрессия белка не была достоверно связана с выживаемостью больных НЭО ПЖ.

Полученные результаты свидетельствуют, что изменения экспрессии CRABP I характерны для НЭО ПЖ и связаны с неблагоприятными клинико-морфологическими факторами риска опухолевой прогрессии. Присутствие CRABP I в цитоплазме клеток НЭО ПЖ позволяет предположить, что белок выполняет важную метаболическую роль в функционировании нейроэндокринных клеток и влияет на биологическое поведение НЭО ПЖ. Статус экспрессии CRABP I в биоптатах и резецированных опухолях можно использовать для определения злокачественного фенотипа НЭО ПЖ и выделения пациентов, которым рекомендованы комбинированные терапевтические подходы.

Таким образом, CRABP I можно отнести к числу белков, которые ассоциированы с развитием и прогрессией НЭО ПЖ, включая высоко- и низкодиф-ференцированные подтипы. Белок влияет на клеточную пролиферацию и метастатический потенциал данного типа опухолей, следовательно, открывает интересные перспективы использования в качестве молекулярного маркера для оценки индивидуального прогноза и возможностей комбинированной терапии. Необходимы дополнительные исследования для более точного определения роли белка и опосредуемых им внутриклеточных механизмов транспорта ре-тиноевой кислоты в патогенезе НЭО ПЖ.

with stage I non-small cell lung cancer // PLoS Medicine. - 2006; 3 (12): 2229-43.

13. Miyake T., Ueda Y., Matsuzaki S. et al. CRABP1- reduced expression is associated with poorer prognosis in serous and clear cell ovarian adenocarcinoma // Cancer Res. Clin. Oncol. - 2011; 137 (4): 715-22.

14. Pfoertner S., Goelden U., Hansen W. et al. Cellular retinoic acid binding protein I: expression and functional influence in renal cell carcinoma // Tumour. Biol. - 2005; 26 (6): 313-23.

15. Tanaka K., Imoto I., Inoue J. et al. Frequent methylation-associated silencing of a candidate tumor-suppressor, CRABP1, in esophageal squamous-cell carcinoma // Oncogene. - 2007; 26 (44): 6456-68.

16. Won J., Nam E., Yoo S. et al. The effect of cellular retinoic acid binding protein-I expression on the CYP26-mediated ca-tabolism of all-trans retinoic acid and cell proliferation in head and neck squamous cell carcinoma // Metabolism. - 2004; 53 (8): 1007-12.

17. Wu Q., Lothe R., Ahlquist T. et al. DNA meth-ylation profiling of ovarian carcinomas and their in vitro models identifies HOXA9, HOXB5, SCGB3A1, and CRABP1 as novel targets // Mol. Cancer. - 2007; 6 (45): 1-10.

1. Каинов Я.А., Зборовская И.Б. Белок, связывающий ретиноевую кислоту (CRABP I), в патогенезе острого промие-лоцитарного лейкоза и других неопластических процессов // Технологии живых систем. - 2011; 8 (3): 48-55.

2. Abulaizi M., Tomonaga T., Satoh M. et al. The application of a three-step proteome analysis for identification of new biomark-ers of pancreatic cancer // J. Proteomics. - 2011; 2011: 628-787.

3. Banz C., Ungethuem U., Kuban R. et al. The molecular signature of endometriosis-associated endometrioid ovarian cancer differs significantly from endometriosis-in-dependent endometrioid ovarian cancer // Fertil. Steril. - 2010; 94(4): 1212-7.

4. Bosman F., Carneiro F., Hrubon R. et al. (Eds) World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. - 2010, IARC Press: Lyon, France.

5. Chile T., Corrêa-Giannella M., Fortes M. et al. Expression of CRABP1, GRP, and RERG mRNA in clinically non-functioning and functioning pituitary adenomas // J. Endo-crinol. Invest. - 2011; 34 (8): 214-8.

6. Collins C., Watt F. Dynamic regulation of retinoic acid-binding proteins in develop-

ing, adult and neoplastic skin reveals roles for beta-catenin and Notch signaling // Dev. Biol. - 2008; 324 (1): 55-67.

7. Colvin E., Susanto J., Kench J. et al. Retinoid signaling in pancreatic cancer, injury and regeneration // PLoS One. - 2011; 6 (12): 1-10.

8. Dodge R., Loomans C., Sharma A. et al. Developmental pathways during in vitro progression of human islet neogenesis // Differentiation. - 2009; 77 (2): 135-47.

9. Guidez F., Parks S., Wong H. et al. RARal-pha-PLZF overcomes PLZF-mediated repression of CRABPI, contributing to retinoid resistance in t(11;17) acute promyelocytic leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007; 104 (47): 18694-9.

10. Hawthorn L., Stein L., Varma R. et al. «TIMP1 and SERPIN-A overexpression and TFF3 and CRABP1 underexpression as biomarkers for papillary thyroid carcinoma // Head Neck. - 2004; 26 (12): 1069-83.

11. Lind G., Kleivi K., Meling G. et al. ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epige-netically deregulated genes in colorectal tumorigenesis // Cell Oncol. - 2006; 28 (5-6): 259-72.

12. Lu Y., Lemon W., Liu P. Y. et al. A gene expression signature predicts survival of patients