CC BY
47
ЭКСПЕРТНЫЙ КРУГЛЫЙ СТОЛ:
КАК СОХРАНИТЬ ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ? ВЗГЛЯД КАРДИОЛОГА И ГИНЕКОЛОГА
В последние десятилетия перед современной системой здравоохранения особенно остро встала проблема женского здоровья. С активным развитием и информатизацией общества граница гендерных предпочтений для большинства специальностей стирается. В современном мире значительно возросла эмоциональная и физическая нагрузка на женщин. В связи с этим особенно остро встал вопрос о сохранении и поддержании женского здоровья. При этом нужно отметить, что наибольшее число смертей в нашей стране связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чтобы разобраться в этой проблеме, мы обратились с вопросами к ведущим отечественным специалистам: врачу-кардиологу Марии Генриховне Глезер и врачу гинекологу-эндокринологу Ирине Всеволодовне Кузнецовой.
Мария Генриховна Глезер,
д.м.н., профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета постдипломного образования МГМУ им И.М.Сеченова, глав. ред. журнала «Проблемы женского здоровья», Президент научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, руководитель секции «Заболевания системы кровообращения у женщин» Российского кардиологического общества
Ирина Всеволодовна Кузнецова,
д.м.н., профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова»
В начале нашей беседы мы обратились к Марии Генриховне Глезер:
- Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности среди населения РФ - до 60% летальных исходов. Причем у женщин вклад этих заболеваний в структуру смертности выше, чем у мужчин. Существуют ли какие-либо значимые различия в сердечно-сосудистых заболеваниях у мужчин и женщин?
- Да, имеются различия в возрасте начала многих заболеваний, в этиологии и факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или, точнее, в значимости вклада тех или иных факторов риска в возникновение ССЗ. Довольно много различий есть в клинической картине и течении целого ряда заболеваний. Соответственно, есть отличия и в диагностических подходах, и в лечебно-профилактических мероприятиях. Несколько примеров. Артериальная гипертония (АГ) у женщин имеет свои отличительные черты - женщины с АГ старше мужчин, они составляют 2Л пациентов в амбулаторной практике. Женщин больше среди лиц с более высокими цифрами АД (2-3-я степень повышения АД). АГ у женщин часто сочетается с большим числом других факторов риска: ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (СД), а также с другими сопутствующими заболеваниями (артрозы). АГ у женщин имеет сложный патогенез, т. к., наряду с натрий-объем зависимым вариантом, часто отмечается повышение активности тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Часто имеется повышенная жесткость сосу-
дов, и АГ неоднократно носит характер изолированной систолической гипертонии (ИСАГ). Известно, что ИСАГ вносит набольший риск в развитие инсультов. У женщин также часто встречаются нарушения циркадного (суточного) ритма АД. В большинстве случаев, так же как у мужчин, - тип нон-диппер, что обуславливает развитие гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Но у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, встречается тип найт-пикер. Хорошо известно, что у людей с быстрым и выраженным утренним подъемом АД увеличен риск инсультов. Кроме того, женская особенность -ортостатическая гипотония (варикозно расширенные вены, недостаточная симпатическая стимуляция, вегетативная ней-ропатия).
Есть заболевания, которые встречаются только у женщин, например обусловленные беременностью или родами (геста-ционная гипертония, гестационный диабет, преэклампсия, эклампсия), послеродовым периодом (перипартальная кардио-миопатия). Кроме того, климакс вносит свой определенный вклад. У женщин, вообще чаще страдающих системными заболеваниями соединительной ткани, могут раньше развиваться заболевания, обусловленные атеросклерозом (системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит). Системная склеродермия может приводить к развитию легочной гипертензии, системной нефрогенной АГ
У женщин значимо отличается клиническая картина ише-мической болезни сердца (ИБС) - врачи должны учитывать особенности жалоб. Диагностика отличается: нужны нагрузоч-
ные пробы с визуализацией миокарда (стресс-эхокардиография, стресс-сцинтиграфия, позитронно-эмиссионная томография), а не с ЭКГ, как у мужчин. Таких различий можно перечислить много и в отношении формирования сердечной недостаточности, особенностей в нарушениях ритма сердца, в риске тромбоэмболических осложнений.
- Мария Генриховна, существует ли корреляция между возрастом девушки или женщины и вероятностью развития того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы -артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца? Или же это зависит преимущественно от внешних факторов, образа жизни?
- Частота возникновения практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. У женщин таким критическим периодом является период перименопаузы, когда меняется гормональный фон, снижается защитное действие эстрогенов и уровень прогестерона, соматотропного гормона, в то же время уровень тестостерона остается на относительно высоком уровне. Это приводит к тому, что уменьшается выработка и вазоди-латирующие эффекты оксида азота, увеличивается содержание вазоконстрикторных субстанций, таких как эндотелин-1, увеличивается вход кальция внутрь клеток, уменьшается натрийу-рез, повышается реабсорбция натрия в почках, увеличивается активность симпатической нервной системы, РААС и других факторов, способствующих повышению АД, ремоделированию сосудов сердца, развитию атеросклероза.
Несомненно, что вклад внешних факторов имеет значение: отсутствие должной физической нагрузки, курение, неправильное питание - жирная, сладкая, с малым потреблением овощей и фруктов пища, несомненно, способствуют развитию ССЗ. Женщины, ввиду меньшей социальной защищенности, более частого семейного неблагополучия (разведенные, вдовы), склонности к развитию депрессивных или тревожных состояний, имеют также более высокий риск развития ССЗ в пожилом возрасте.
Следует, конечно, выделять группы лиц, которые склонны к более раннему развитию связанных с атеросклерозом заболеваний, т. е. имеют наряду с традиционными факторами риска т. н. гендерспецифические. В эти группы включают женщин с некоторыми формами нарушений менструального цикла, осложненным течением беременности в виде артериальной гипертонии, преэклампсии, эклампсии, гестационного диабета, с невынашиванием беременности.
Также следует учитывать, что лица, страдающие артериальной гипертонией с цифрами АД более 160 и 100 мм рт. ст., имеющие атерогенные типы дислипидемий, с ожирением, особенно абдоминального типа, как и люди, родившиеся с большой массой тела или родившие детей с большой массой тела, имеют более высокий риск развития СД. Сахарный диабет является одним из мощных факторов риска возникновения ССЗ и у женщин встречается значительно чаще, чем у мужчин.
Дислипидемия - хорошо известный фактор риска развития атеросклероза у женщин в отличие от мужчин. Повышение уровня триглицеридов является значимым фактором, влияющим на развитие ИБС.
- Мария Генриховна, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний обсуждается уже достаточно длительное время и постоянно совершенствуется. Можно ли выделить профилактические подходы, особенно актуальные или характерные только для женщин? Какой из вариантов профилактики (немедикаментозная и медикаментозная) является более предпочтительным?
- Известно, что хорошо поставленная профилактика развития заболеваний экономически, да и социально, более выгодная тактика, чем лечение уже существующих заболеваний и инвалидизирующих расстройств. Несомненно, что формирование навыков здорового образа жизни - это важнейшая государственная задача. Для женщин немедикаментозные подходы играют очень важную роль по двум причинам. Во-первых, известно, что прекращение курения, регулярная физическая активность, поддержание нормального веса, употребление здоровой пищи и умеренное употребление алкоголя у женщин предотвращают 74% случаев ССЗ в целом, 82% случаев ИБС и до 90% всех случаев СД. Во-вторых, медикаментозная терапия у женщин чаще приводит к развитию осложнений. Однако в целом ряде случаев без применения медикаментозной терапии обойтись невозможно. Другое дело, что в первичной профилактике некоторые из медикаментозных подходов менее эффективны у женщин, чем у мужчин. Так, например, ацетилсалициловая кислота у женщин отчетливо снижает риск транзи-торных ишемических атак, ишемических инсультов, но не влияет, в отличие от мужчин, на коронарные события. Статины в первичной профилактике у женщин, по сути, эффективны лишь при высоком уровне высокочувствительного СРБ.
Во вторичной же профилактике эффективность медикаментозных воздействий у женщин такая же, как у мужчин. Об этом врачам следует помнить, т. к. у женщин назначение этих групп препаратов происходит реже и, главное, целевых значений показатели достигают лишь в небольшом числе случаев.
В качестве примера можно привести данные исследования «АФИНА», в которое было включено 2 862 женщины с АГ, обратившиеся к врачу-терапевту по любому поводу - на момент включения более 90% женщин имели дислипидемию. Важно, что через 3 мес. наблюдения целевой уровень ЛПНП был зарегистрирован лишь у 18% женщин без ИБС и у 7% страдающих ИБС. То есть не уделяется достаточного внимания этой проблеме, несмотря на то что сейчас в нашем арсенале имеются весьма эффективные гиполипидемические препараты с хорошей доказательной базой по снижению заболеваемости и смертности, такие как аторвастатин, розувастатин. Имеются данные о том, что добавление статинов к антигипертензивной терапии оказывает более выраженное действие на эластичность сосудов.
Следует, наверное, особо остановиться на вопросах лечения АГ у женщин. Женщины составляют 2Л из всех пациентов с АГ. За последние годы было проведено несколько крупных наблюдательных исследований в России, которые позволяют характеризовать гендерные различия в клинике и рутинном лечении, а также оценить влияние различных групп препаратов на достижение целевых значений АД Следует сказать, что для женщин очень важной рекомендацией является ограничение соли - среди них много людей с высокой соль-чувстви-
тельностью. Для них важным является включение в терапию диуретических препаратов, что приводит к выраженному снижению АД, о чем свидетельствуют такие российские исследования, как DESIRE (Диротон, Ко-Диротон), «БОЛЕРО» (инда-памид), «АФИНА» (Арифон ретард), «ФОРТИССИМО» (Нолипрел А Би-форте). Исследования последних лет показывают, что использование комбинации препаратов, ингибирую-щих активность РААС с антагонистами кальция, может позволить выраженно снижать риск многих осложнений АГ. Так или иначе, важно понимать, что % пациентов с АГ требуют своевременного назначения комбинированной терапии. При этом использование готовых лекарственных форм, содержащих фиксированные комбинации антигипертензивных средств, позволяет достичь большего снижения АД в более короткие сроки, а это важно с точки зрения большего снижения риска осложнений. Для примера перечень этих средств представлен в таблице 1.
В качестве примера можно привести результаты программы «ЭКСПЕРТ». Это было постмаркетинговое наблюдение за эффективностью и влиянием препарата Экватор на качество жизни у пациентов с АГ в амбулаторной практике. Экватор представляет собой препарат, содержащий в своем составе амлодипин и лизиноприл - два компонента с хорошей доказательной базой в отношении снижения заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Программа эта была крупномасштабной: в наблюдение было включено более 10 000 пациентов с АГ, имевших повышенное АД, несмотря на проводимую ранее терапию. В течение первого месяца лечения было достигнуто значимое снижение АД, равное по выраженности у мужчин и женщин, у лиц моложе и старше 60 лет, имеющих и не имеющих стенокардию, имеющих и не имеющих сердечную недостаточность. Для наглядности мы приводим рисунки 1-3. На них отчетливо видно, что
Таблица 1. Некоторые готовые лекарственные комбинированные формы антигипертензивных препаратов
Комбинируемые группы Состав препаратов Торговые названия
Диуретик + ИАПФ гидрохлоротиазид + каптоприл Капозид
гидрохлоротиазид + эналаприл Ко-ренитек, Энап-Н, Энап^
гидрохлоротиазид + лизиноприл Ко-Диротон
индапамид + периндоприл А Нолипрел А, Нолипрел А форте, Нолипрел А Би-форте
Диуретик + антагонист рецептора ангиотензина II гидрохлоротиазид + лозартан Гизаар, Лориста Н, Лориста Н^ Лозап Н
гидрохлоротиазид + валсартан Ко-Диован
гидрохлоротиазид+ ирбесартан Коапровель
гидрохлоротиазид + кандесартан Атаканд Плюс
Антагонист кальция + бета-блокатор фелодипин + метопролол-ЗОК Логимакс
Антагонист кальция + ИАПФ верапамил +трандолаприл Тарка
амлодипин +лизиноприл Экватор
амлодипин + периндоприл Престанс
Антагонист кальция + антагонист к рецептору ангиотензинаII амлодипин + валсартан Эксфорж
гидрохлоротиазид + амлодипин + валсартан Ко-Эксфорж
большое число пациентов достигают целевых значений АД и среди мужчин, и среди женщин.
Есть еще один момент, на котором хотелось бы остановиться: женщины с АГ имеют более низкое качество жизни, чем мужчины. Женщины чаще, чем мужчины, предъявляют жалобы на головную боль, головокружение, на нарушение ночного сна при дневной сонливости, на чувство депрессии, беспокойства, снижение памяти. В программе «ЭКСПЕРТ» было показано, что терапия в течение даже первого месяца приводит к значительному улучшению самочувствия пациентов с АГ, причем у женщин в достоверно большей степени, чем у мужчин. Эти данные проиллюстрированы на рисунке 4.
Улучшается значимо и оценка качества жизни по шкале SF 36 - у женщин в большей степени, чем у мужчин, по шкалам физического и эмоционального ролевого функционирования, так же как и по шкале жизнестойкости, хотя степень улучшения общего здоровья и социального функционирования была выражена одинаково. Эти данные свидетельствуют о том, что при правильной тактике лечения мы можем реально улучшать результаты лечения повышенного АД у лиц разного пола.
- Мария Генриховна, в инструкциях к большинству лекарственных средств отдельным пунктом выделяют«применение при беременности и кормлении грудью». Можно ли применять сердечно-сосудистые средства у пациентов этой категории?
- Решая вопрос о назначении препаратов в период беременности, прежде всего следует взвешивать риск и возможную пользу. Наверное, медикаментозное лечение следует назначать только в тех случаях, когда без этого нельзя обойтись. Чаще всего речь идет об антигипертензивных препаратах, антикоагулянтах, антиаритмиках, противосудорожных препаратах.
Существуют критерии классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода, разработанные Американским комитетом по контролю лекарств и пищевых продуктов (FDA, 2002). Препараты, относящиеся к категории А и В, можно использовать у беременных женщин, к категории С - лишь в том случае, если польза для матери значимо превышает риск для плода, относящиеся к категории D - лишь по жизненным показаниям и Х - нельзя использовать. Так, если говорить о лечении повышенного АД у беременных, альфа-метилдопу относят к категории В, нифедипин пролонгированного действия, клонидин, гидрохло-ротиазид - к категории С, ингибиторы АПФ и сартаны - к категории Х.
С целью проведения постоянной анти-коагулянтной терапии разработаны специальные протоколы ведения на низкомолекулярных гепаринах или перевода с гепа-ринов на варфарин в определенные сроки беременности. Говорят о том, что наиболее безопасным препаратом в случае необходимости лечения нарушений ритма во
Рисунок 1. Выраженность снижения АД у пациентов с АГ в зависимости от пола, возраста и длительности АГ
Независимо от возраста
женщины мужчины
0
-5
-10
тс
р -15
м
м
-20
-25
-30
-35
Моложе 60 лет
женщины мужчины
Старше 60 лет
женщины мужчины
Длительность течения АГ
АГ<5 лет АГ>5 лет
□ Систолическое АД Ш Диастолическое АД
По данным исследования «Эксперт»
Рисунок 2. Выраженность снижения АД у пациентов с АГ в зависимости от ассоциированных клинических состояний и СД
0 -5
^ -ю
тс
о. -15 м
3 -20 -25 -30 -35
Без Со
стенокардии стенокардией Без ХСН
□ Систолическое АД □ Диастолическое АД
По данным исследования «Эксперт»
Рисунок 3. Влияние терапии препаратом Экватор на градации АД
100
О 80
о
| 60 С 40 20 0
И
100 г
О 80
о
| 60 с 40 20 ' 0
XI
<140 140-159 160-179 >18(
Градации систолического АД мм рт. ст.
<90 90-99 100-109 >110
Градации диастолического АД мм рт. ст.
□ До лечения □ После лечения
По данным исследования «Эксперт»
время беременности является соталол и наименее безопасным - амиодарон. Известно, что токсичность противосудорожных средств существенно зависит от используемых доз. Таких примеров можно привести много. Поэтому, наверное, если женщина имеет какие-то заболевания, то планировать беременность следует совместно с врачом, чтобы провести соответствующую подготовку, максимально снизить риск возможных осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде.
Хотелось бы еще сказать читателям, что при возникновении вопросов по проблемам сердечно-сосудистых заболеваний у женщин они могут найти дополнительную информацию на страницах журнала «Проблемы женского здоровья», а также на ресурсах Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья и секции «Заболевания системы кровообращения у женщин» РКО.
В продолжение этой темы мы задали вопросы Ирине Всеволодовне Кузнецовой:
- Есть ли безопасные способы контрацепции? Говорят, что применяемые для этого препараты увеличивают риск возникновения АГ или тромбоэмболических осложнений.
- Прежде всего, следует осознать, что, когда речь идет о вмешательстве в физиологические процессы, протекающие в организме, говорить об абсолютной безопасности бессмысленно. Даже безобидный мужской презерватив может вызвать аллергическую реакцию, а прерванный половой акт привести к сексуальной дисфункции. У каждого метода предохранения от беременности существуют свои преимущества и недостатки, и их анализ положен в основу «Медицинских критериев приемлемости методов контрацепции». Международное, изданное ВОЗ, и национальные руководства, в т. ч. российское, доступны для использования врачами всех специальностей [1, 2].
Гормональная контрацепция по праву считается одним из лучших способов предохранения от беременности, но с точки зрения риска тромбоэмболических осложнений она также держит первенство. Однако, взвешивая риск контрацептивного метода, на другую чашу весов стоит положить риск самой беременности и ее насильственного прерывания. Вред, который наносит женщине аборт, в нашей стране явно недооценен. Не вдаваясь во все детали спектра нарушений и болезней, индуцируемых абортом, напомним только, что искусственное прерывание беременности является фактором риска ССЗ, а тромбо-эмболические осложнения аборта могут стать причиной смерти. Тромботический потенциал прогрессивно нарастает на протяжении всей беременности, достигая максимума к моменту родов. По сравнению с небеременными женщинами риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) выше в 16-84 раза на протя-
Рисунок 4. Влияние терапии препаратом Экватор на оценку пациентами своего самочувствия по ВАШ
С ХСН
жении первых 6 нед. после родов и в 100 раз в течение 1-й нед. Таким образом, наибольший риск ВТЭ наблюдается в послеродовом периоде, но на протяжении всей беременности он также в несколько раз выше, чем при использовании КОК. В ряде ситуаций даже желанная беременность несет угрозу жизни и здоровью женщины, и, поскольку риски контрацепции в таких случаях оказываются значительно ниже рисков беременности и ее прерывания, выбирают прежде всего надежный метод.
Надежность, безопасность, переносимость - три краеугольных камня выбора метода предохранения от беременности. Четвертая позиция состоит в поиске индивидуальных потребностей и предпочтений, включая особенности здоровья женщины [6]. По совокупности этих критериев наиболее подходящей для большинства женщин оказывается комбинированная оральная контрацепция (КОК). Главный риск КОК - тромбо-эмболические осложнения - не может перевесить пользу от их применения, состоящую не только в предотвращении аборта, но и редукции онкологической заболеваемости, улучшении качества жизни и увеличении ее продолжительности.
Для глобального снижения риска венозной и артериальной тромбоэмболии на фоне использования КОК мы делаем явно недостаточно. Пути снижения этого риска ясны. Во-первых, необходима тщательная оценка индивидуального риска, предполагающая правильное консультирование не только перед назначением КОК, но и на фоне их приема. Не только гинеколог, но и терапевт должен быть осведомлен о правилах назначения и мониторинга приема КОК. В процессе консультирования собираются факты личного и семейного анамнеза, вероятно ассоциированные с тромбофилией, принимается во внимание возраст, курение, наличие ожирения, эпизодов иммобилизации. Среди женщин с тромбогенными мутациями риск возникновения тромбоза у пользователей КОК в 2-20 раз превышает риск у женщин, не использующих комбинированную контрацепцию. Именно поэтому при подозрении на генетические тромбофилии целесообразно рекомендовать соответствующее обследование. Во-вторых, врач, консультирующий женщину, которая собирается начать прием КОК или уже принимает их, должен вне зависимости от своей специализации уметь распознавать минимальные признаки угрожающей или начавшейся тромбоэмболии, а также выявлять дополнительные факторы риска. Так, появление сильной головной боли по типу мигрени на фоне приема КОК или усугубление имевшихся до начала приема мигренозных приступов увеличивает риск ише-мического инсульта. Повышение АД до 140 и 90 мм рт. ст. и более угрожает развитием инфаркта миокарда и инсульта, особенно при наличии дополнительных факторов риска (возраст старше 35 лет, курение, ожирение). Признаки тромбоза глубоких вен, учитывая его самую частую локализацию (вены нижних конечностей), обычно бывают малосимптомными, поэтому, когда женщина, принимающая КОК, жалуется на боль в ноге или ее отечность, это должно стать поводом для беспокойства, даже если сама пациентка связывает симптомы с травмой. Специфическим фактором риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) является иммобилизация, причем в ряду эпизодов вынужденной неподвижности рассматриваются и перелеты/ переезды на большие расстояния. Риск ВТЭ повышен в течение
первых месяцев приема КОК, далее он снижается, и рост его отмечается только при присоединении дополнительных факторов риска. Однако перерывы в приеме КОК возвращают риск ВТЭ (эффект повторного старта), поэтому делать их без необходимости нежелательно. Наконец, в-третьих, любой случай артериальной или венозной тромбоэмболии должен быть зарегистрирован и проанализирован с учетом таких позиций, как возраст пациентки, длительность приема КОК, тип КОК, факторы риска.
Хорошо известно, что риск тромбоэмболии зависит от наличия и дозы эстрогенного компонента КОК и присущ не только оральным, но и трансдермальным и вагинальным комбинированным контрацептивам. Однако в последние годы большое внимание уделяется разнице тромбоэмболических рисков в зависимости от наличия в КОК того или иного про-гестина. Согласно нескольким исследованиям КОК, в состав которых входят представители III и IV поколения прогестинов, обладают менее благоприятным профилем риска в отношении ВТЭ по сравнению с препаратами, содержащими левонорге-стрел, хотя методологии, используемые в данных исследованиях, не вполне соответствовали задаче сравнительной оценки. Относительно благоприятным профилем риска обладает хлор-мадинона ацетат, входящий в состав КОК Белара, что можно предположить на основании минимального числа сообщений о ВТЭ при его использовании. Но эти данные еще нуждаются в уточнении.
Факторы риска артериального тромбоза несколько отличаются от таковых для ВТЭ, и особое значение среди них имеет АГ. Повышение АД на фоне приема КОК чаще не выходит за пределы нормальных значений, но изредка (41,5 случая на 10 000 женщин/лет) формирует гипертонию. Одной из причин повышения АД у молодых женщин, принимающих КОК, считается избыток минералокортикоидных влияний, возникающий при дополнительной стимуляции РААС этинилэстрадиолом при подавлении продукции эндогенного прогестерона - естественного антипода альдостерона. Поэтому КОК, содержащие прогестин с антиминералокортикоидным эффектом - дроспи-ренон (Мидиана, Димиа), имеют преимущества при подобной реакции сердечно-сосудистой системы на комбинированные гормональные средства.
- Ирина Всеволодовна, какие гинекологические заболевания должны учитываться терапевтом при определении групп риска по ССЗ?
- У молодых женщин риск ССЗ в будущем повышает синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - мультифакторное заболевание с генетической предрасположенностью, характеризующееся хронической ановуляцией и гиперандрогенией преимущественно овариального происхождения. Синдром встречается у 6-8% женщин репродуктивного возраста и занимает 80-85% в структуре синдрома гиперандрогении.
Генетический дефект, лежащий в основе СПКЯ, обусловливает развитие метаболических расстройств у 91% больных. Большинство из них связано с инсулинорезистентностью и избыточной массой тела, причем для пациенток с СПКЯ характерен андроидный тип распределения жира, и при его накоплении это приводит к висцеральному ожирению, играющему
значимую роль в формировании ССЗ. В то же время висцеральное ожирение у женщин связано с гиперандрогенией, поскольку, в отличие от подкожной жировой ткани, конвертирующей андрогены в эстрогены, висцеральный жир обладает дополнительно ферментными системами, осуществляющими андро-генный биосинтез. В свою очередь, избыток андрогенов негативно влияет на жировой обмен, усиливая дислипидемию.
Помимо СПКЯ, с повышенным риском ССЗ ассоциированы синдромы тяжелой инсулинорезистентности. Из них чаще встречается т. н. волосатый синдром, более корректно - НАШ-М-синдром, который иногда называют разновидностью СПКЯ. Клиническая характеристика НАШ-Ж-синдрома, действительно, идентична таковой при СПКЯ (угревая сыпь, ожирение, гирсутизм и негроидный акантоз), но первичной основой ее является не гиперандрогения, а резистентность тканей к инсулину, что определяет иную лечебную тактику.
Основным методом терапии СПКЯ у женщин репродуктивного возраста, не планирующих беременность, являются КОК, причем предпочтение отдается препаратам, содержащим про-гестин с антиандрогенным действием: ципротерона ацетату (Эрика-35), хлормадинона ацетату (Белара), диеногесту (Силует), дроспиренону (Мидиана, Джес). Клиническая эффективность ципротерона, хлормадинона и дроспиренона, содержащих КОК, в отношении внешних проявлений гиперандроге-нии в целом сравнима, а влияние на параметры гомеостаза и таргетные ткани несколько различается, что дает основания для индивидуального подбора КОК в том или ином случае. Так, для пациенток с простой гиперплазией предпочтителен хлор-мадинона ацетат (Белара), обладающий большей, по сравнению с дроспиреноном, антипролиферативной активностью.
К преимуществам дроспиренона относят антиминералокор-тикоидный эффект, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на рост и дифференцировку адипоцитов висцерального жира. Еще один доказанный результат действия дро-спиренона, связанный с антиминералокортикоидным и/или антиандрогенным свойством (единого мнения по этому поводу нет), состоит в коррекции пищевого поведения. Способность дроспиренона блокировать рецепторы альдостерона обеспечивает лучший контроль АД при использовании КОК, содержащих этот прогестин (Мидиана, Димиа), и, вероятно, может стать залогом профилактического эффекта в отношении ССЗ.
- Ирина Всеволодовна, при лечении гинекологических заболеваний и в постменопаузальный период женщины часто получают заместительную гормональную терапию. Есть данные, что при этом повышается риск сердечно-сосудистых осложнений. Действительно ли это так и как можно снизить возникающие риски?
- Лучший способ снизить риски любой терапии - это назначать ее по показаниям. К сожалению, заместительную гормональную терапию во многом дискредитировало необоснованное назначение, особенно молодым женщинам. До наступления менопаузы только выраженное снижение эстро-генного биосинтеза, врожденное или приобретенное, может служить основанием для применения препаратов эстрогенов, и тогда эта терапия действительно может называться заместительной. Гормональная терапия у женщин, достигших возраста
естественной менопаузы, по сути, не является заместительной, поскольку прекращение гормональной функции яичников в этом периоде жизни совершенно естественно. Поэтому в настоящее время международные общества, занимающиеся вопросами менопаузы (IMS, EMAS и NAMS), рекомендуют использовать термин менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Такая трактовка позволяет лучше понять направленность терапии: она не должна назначаться абсолютно всем женщинам, старающимся любыми способами обмануть природу и вернуть молодость. Удивительно, но это популистское отношение к МГТ находит отклик у части врачей, которые забывают или не хотят вспомнить, что старение репродуктивной системы является только частью процесса старения организма и нормальную утрату репродуктивной функции с возрастом нельзя называть болезнью. Другая часть врачей, напротив, не замечают страданий женщины в период менопаузального перехода и категорически возражают против применения гормонов. Обе категории докторов объединяет элементарное незнание критериев патологического климакса и показаний к применению МГТ.
Главным симптомом патологического климакса и, соответственно, главным (по мнению NAMS, единственным) показанием к назначению системной МГТ являются вазомоторные симптомы - приливы жара и ночная потливость, которые становятся поводом для обращения к врачу у 50-70% женщин. Если женщина обращается за помощью к врачу в связи с наличием вазомоторных симптомов климакса, первое, что ей должно быть предложено, это МГТ, т. к. сравнимых по эффективности средств облегчения приливов жара и ночной потливости не существует. Принимая решение о назначении МГТ, врач также должен исключить противопоказания к назначению гормонов и оценить профиль индивидуального риска и пользы гормональной терапии. В результате, по мнению международных экспертов, показания и условия для проведения МГТ имеются у 30-35% женской популяции в возрасте 45-60 лет.
Применение МГТ ассоциировано с рисками, среди которых наиболее значимыми признаются рак молочной железы и ВТЭ. Существует несколько путей снижения вероятности ВТЭ у женщин, имеющих соответствующие факторы риска. Поскольку эффекты эстрогенов на свертываемость крови дозозависимы, для минимизации риска следует выбирать минимально эффективную дозу эстрадиола. Не менее важен путь введения эстрогенов: назначение трансдермальных форм эстрадиола не ассоциировано с повышением тромбофилического риска. В группах риска рекомендуется мониторинг свертывания крови -показатель D-димер является надежным предиктором венозного тромбоза, и его оценка каждые 1-2 мес. в течение первого года терапии позволяет вовремя предпринять меры по профилактике тромботических осложнений. Наконец, существуют лекарственные методы снижения тромбофилического риска, и, по-видимому, не все из них очевидны. Так, по данным исследования, опубликованного в 2014 г., в когорте 955 582 женщин в постменопаузе одновременное использование МГТ и статинов было ассоциировано со снижением риска ВТЭ на 17% (отношение шансов составило 0,83; 95% ДИ, 0,78-0,87).
Далеко не столь однозначны суждения относительно риска инфаркта миокарда и инсульта. С одной стороны, изменения
гормонального баланса, возникающие во время менопаузаль-ного перехода и в постменопаузе, предрасполагают к росту сердечно-сосудистой заболеваемости, а наличие вазомоторных симптомов достоверно ухудшает прогноз кардиоваскуляр-ного риска. Это закономерно. У женщин в периоде менопау-зального перехода приливы возникают вследствие изменений центральных нейрогуморальных и нейротрансмиттерных систем, включая активацию симпатической нервной системы, что способствует повышению АД. Продемонстрирована достоверная взаимосвязь приливов с повышением уровня САД в состоянии как бодрствования, так и ночного сна.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что применение МГТ снижает риск нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности на 44%, достоверно не влияя на риск инсульта. Эти данные согласовались с результатами Исследования здоровья медсестер (Nurses' Health Study, NHS). Но рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не подтвердили предположений о позитивном влиянии МГТ на кардиоваскулярный риск. Самое известное из РКИ - Womerfs Health Initiative (WHI) продемонстрировало 29%-ное увеличение заболеваемости ИБС и 41%-ный рост частоты инсульта. После публикаций результатов WHI в средствах массовой информации многие женщины по всему миру самостоятельно отказались от приема МГТ. Но когда в 2011 г. состоялся опрос более 10 000 таких пациенток, оказалось, что гА из них после отмены терапии страдали по крайней мере от одного тяжелого менопаузального симптома, а 46,5% заявили, что не прекратили бы прием МГТ в настоящее время.
Хотя причины расхождения между результатами WHI и наблюдательных исследований до конца не ясны, растет число данных, включая реанализ WHI, позволяющих предположить, что МГТ оказывает кардиопротективный эффект лишь в том случае, если она начата в сроки, близкие к менопаузе у женщин в возрасте моложе 60 лет. Средний возраст женщин, включавшихся в WHI, превышал 60 лет, и многие из них уже были отягощены ИБС, неконтролируемой АГ и другими состояниями, при которых МГТ противопоказана. Возрастные различия и разный соматический статус больных при инициировании МГТ объясняют несоответствие между результатами наблюдательных исследований и WHI.
Кроме того, отдельные типы МГТ и вариации пути введения могут оказывать различные эффекты на риск ССЗ. Предотвращение кардиоваскулярных рисков возможно с помощью использования в составе МГТ дроспиренона, обладающего антиальдо-стероновым эффектом. Учитывая высокую частоту развития новых случаев гипертензии у женщин в перименопаузе, пользу МГТ, обладающую способностью к снижению уровня АД, трудно переоценить. В этой связи комбинация эстрадиола и дроспире-нона, сочетающего свойства прогестагена и антагониста альдо-стерона, имеет многообещающий лечебный потенциал.
- Ирина Всеволодовна, как можно определить дефицит андрогенов у женщин? Какие показания существуют для назначения препаратов тестостерона в климактерическом периоде?
- Андрогены имеют длительную историю применения у женщин, но новые фармакологические средства, более селек-
тивные и лучше переносимые, практически вытеснили препараты тестостерона из гинекологической и эндокринологической практики, оставив им единственную нишу - лечение некоторых видов сексуальных расстройств. Но и это показание не является бесспорным, поскольку связь сексуальных нарушений (снижение полового желания) с дефицитом андрогенов неоднозначна, как и само понятие дефицита андрогенов. В 2002 г. состоялся консенсус по определению, классификации и оценке андрогенной недостаточности у женщин, согласно которому на текущий момент времени не существовало удовлетворительных методов определения уровня основных андро-генов и их биологической активности, а отсутствие ясного понимания регуляции андрогенного биосинтеза у женщин мешало найти адекватные биохимические маркеры их дефицита. Несмотря на многочисленные исследования, аналогичная ситуация сохранилась по сей день, что не позволяет верифицировать андрогенную недостаточность и, следовательно, обосновывать применение препаратов тестостерона с заместительной целью. В 2006 г. эксперты Эндокринологического общества (Endocrine Society) выпустили клинические рекомендации по терапии андрогенами, где высказались против их применения у женщин. Аргументами такого решения стало отсутствие критериев синдрома андрогенной недостаточности, нормативных данных по уровню общего и свободного тестостерона на протяжении жизни женщины, свидетельств безопасности долговременного приема андрогенов, корреляции между сексуальными расстройствами и уровнем тестостерона плазмы, точных и доступных проб определения уровня циркулирующего общего и свободного тестостерона. Не все согласились с мнением Эндокринологического общества, но споры велись и ведутся исключительно в плоскости применения андрогенов по поводу сексуальных расстройств. Никаких других показаний к назначению препаратов тестостерона женщинам не предлагается и не будет предложено, пока не будут определены критерии и клинические симптомы синдрома андрогенного дефицита, если таковой вообще существует.
Распространение андрогенной терапии тормозится неясным профилем безопасности долговременного применения этих стероидов. При физиологическом течении менопаузаль-ного перехода заболеваемость метаболическим синдромом прогрессивно нарастает в течение 6 лет до и 6 лет после наступления менопаузы. Темпы этого роста не зависят от возраста и других сердечно-сосудистых факторов риска, но связаны с гормональными детерминантами. Как показало 12-летнее многоцентровое эпидемиологическое исследование SWAN (Study of Women's Health Across the Nation), «менопаузальное повышение активности тестостерона является ключевым гормональным механизмом, связанным с развитием метаболического синдрома», а «...изменение уровня эстрогенов в лучшем случае является слабым и незначимым предиктором формирования риска развития метаболического синдрома». До получения доказательных данных об эффективности и безопасности долговременного использования препаратов тестостерона у женщин рекомендовать их применение в широкой клинической практике не следует.
Беседовал Илья Дьяков
