CC BY
43
И.В. Кузнецова, П.А. Набиева
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Для корреспонденции
Кузнецова Ирина Всеволодовна -доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НОКЦ женского здоровья ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Адрес: 119435, г. Москва, ул. Еланского, д.2, стр.1 Телефон: (499) 248-74-14 E-mail: ms.smith.ivk@gmail.com
Особенности контрацептивного выбора у подростков с избыточной массой тела
Комбинированная оральная контрацепция сочетает в себе надежный и безопасный способ предохранения от беременности, обладающий дополнительными полезными свойствами в отношении здоровья и качества жизни. По надежности и основным характеристикам комбинированные оральные контрацептивы (КОК) существенно не различаются. В то же время существуют группы женщин с особыми медицинскими потребностями, у которых вопросы выбора гормональных препаратов с позиций безопасности и дополнительных преимуществ должны рассматриваться с особой тщательностью. Среди таких потенциальных пользователей с особыми потребностями, бесспорно, находятся подростки, а среди разнообразных проблем, снижающих приверженность контрацепции, - проблема вероятной прибавки массы тела. Учитывая предрасположенность к неконтролируемой прибавке массы тела, обусловленную свойственной для пубертата физиологической инсулинорезистентностью, необходимо использовать препараты с оптимальным метаболическим профилем у девушек, склонных к избыточной массе тела или уже имеющих избыточную массу тела. Среди таких препаратов - комбинации, содержащие дроспиренон и микродозу этинилэстрадиола. Ключевые слова: дроспиренон, комбинированные оральные контрацептивы, избыточная масса тела, ожирение, подростки
I.V. Kuznetsova, P.A. Nabieva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Features of contraceptive choice for teenagers with excess body weight
Combined peroral contraception bundle reliable and safe way to prevent pregnancy. It has additional useful properties in terms of health and quality of life. There are no key distinctions in reliability and main characteristics among combined oral contraceptives. At the same time there are women groups with special medical parameters. For them a matter of hormonal preparations choice have to be considered with a special care from positions of safety and additional benefits. Among such potential users with special needs there are teenagers. And among various problems that a reducing commitment to contraception there is a problem of probable body weight gain. Considering underlying risk for uncontrolld body weight gain that responds to normal for teenagers physiological insulin resistance which is it is necessary to use preparations with optimized metabolic profile for girls which are liable or already have overweight. Among such preparations the are drospirenone- and microdoses of ethinylestradiol-containing combinations. Key words: drospirenone, combined oral contraceptives, overweight, obesity, teenagers
1
Детская андрология и эндокринология
#
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) признаны одной из самых эффективных обратимых форм контрацепции среди существующих в настоящее время. Кроме доказанного контрацептивного действия, они благоприятно влияют на характеристики менструального цикла, делая менструации более регулярными и менее интенсивными, а также устраняя симптомы дисменореи. Однако многие женщины, которым необходима контрацепция, прекращают прием оральных контрацептивов по причине возникновения побочных эффектов, в числе которых увеличение массы тела, или, по совету врача, отказываются от КОК из-за возможных рисков, ассоциированных с ожирением и использованием гормональных препаратов.
Между тем, вопросы контрацепции при избыточной массе тела приобретает все большую актуальность. Ожирение - самое распространенное нарушение питания в развитых странах, выросшее за последние десятилетия в серьезную медицинскую и социальную проблему [1]. Ожирение и связанные с ним заболевания, такие как, сахарный диабет типа 2, сердечнососудистые заболевания, гипертензия, в развитых странах приобрели характер эпидемии, в которую вовлечены не только взрослые, но и дети [2]. Оно сопровождается разнообразными эндокринными изменениями, в том числе нарушениями метаболизма андрогенов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), инсулина, глюкозы, сомато-тропного гормона (СТГ), факторов роста. Эндокринные изменения, связанные с избыточным количеством жировой ткани, играют немаловажную роль в нарушении функции яичников. В то же время применение КОК у женщин с избыточной массой тела может привести к неблагоприятным метаболическим последствиям. Патогенез взаимосвязи нарушений метаболизма и гормональных альтераций сложен и не до
конца изучен. Одним из наиболее значимых его механизмов считается инсулино-резистентность.
Все типы ожирения сопровождаются накоплением липидов в скелетных мышцах как внутри мышечных волокон, так и между ними. Метаболиты свободных жирных кислот (ацил-КоА, диглицериды, церамид) увеличивают внутриклеточную концентрацию протеинкиназы C, которая блокирует фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора на ранних этапах передачи сигнала, способствуя таким образом инсулинорезистентности. В отличие от жира подкожной клетчатки этот тип жира (как и жир, накапливающийся в полостях тела), обладает высокой метаболической активностью и становится причиной множественных нарушений. Именно поэтому висцеральное ожирение сопряжено с большим риском различных эндокринных и метаболических расстройств, в основе которых лежит инсулиноре-зистентность и, как ее следствие, гипер-инсулинемия [3]. Исследования, проведенные в детской популяции, подтверждают тенденции, характерные для взрослых лиц. Высокое соотношение андроидного и гиноидного жира, измеренное при помощи двухфотонной рентгеновской абсор-циометрии, у детей и подростков связано с повышенным риском резистентности к инсулину [4].
В свою очередь стероидные гормоны влияют на развитие и функции жировой ткани. Эстрогены, вероятно, вместе с прогестероном усиливают отложение жира в подкожной клетчатке на бедрах и ягодицах (ожирение по женскому типу у женщин детородного возраста с сохранным менструальным циклом) и ускоряют пролиферацию адипоцитов. В экспериментах in vitro показано, что 17р-эстрадиол в физиологической концентрации способствует репликации ДНК и пролиферации клеток-предшественников адипо-цитов, тогда как 17а-эстрадиол не влияет на этот процесс.
Ожирение по мужскому типу, ассоциированное у женщин с избыточным накоплением висцерального жира, наблюдается при нарушениях овариальной функции, что связывают с недостаточностью как эстрогенов, так и прогестерона. Прямой связи между уровнем андрогенов и андро-идным ожирением у женщин не обнаружено, а концентрация биологически активного тестостерона не влияет на показатель окружности талии. Более вероятно, что гиперандрогения у женщин развивается в результате ожирения по мужскому типу, чем является причиной ожирения.
К развитию гиперандрогении при ожирении предрасполагают инсулинорезис-тентность и возникающая в виде компенсации гиперинсулинемия. Связывание инсулина с собственными рецепторами и с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-I) в яичниках стимулирует синтез андрогенов in vivo и увеличивает чувствительность к ЛГ in vitro. Накопление овариальных андрогенов тормозит рост доминантного фолликула и препятствует пиковым выбросам эстрадиола, ЛГ и овуляции. В результате возникают гипопро-гестеронемия и условная недостаточность эстрогенов. Относительный дефицит эст-радиола, впрочем, быстро компенсируется жировой тканью, способной образовывать его из тестостерона с помощью ароматаз, экспрессированных в основном в стро-ме жировой ткани. В синтезе эстрогенов участвуют также печень и другие органы. Основной источник для синтеза эстрогенов в периферических тканях - анд-ростендион, интенсивность превращения которого в эстрон у женщин любого возраста прямо пропорциональна массе тела. Под действием ароматазы 0,74% андрос-тендиона превращается в эстрон и около 0,15% тестостерона - в эстрадиол.
Взаимопревращение эстрона и эстра-диола в жировой ткани было доказано in vivo и in vitro. У женщин детородного возраста около 5% эстрона превращается в эстрадиол и около 15% эстрадиола -
в эстрон, активность 17р-гидроксистеро-иддегидрогеназы, конвертирующей этот процесс, выше у женщин в сравнении с мужчинами. Синтез эстрадиола из эст-рона интенсивнее происходит в жировой клетчатке большого сальника, чем в подкожной клетчатке. Дегидроэпиандросте-рон и ДГАС неконкурентно ингибируют этот процесс, из чего следует, что надпо-чечниковые андрогены, вероятно, влияют на метаболизм эстрогенов.
Экспериментальные работы показали, что у здоровых женщин доля свободного эстрадиола составляет 2-3%, а свободного тестостерона - 1,5-2%. На метаболизм и активность половых гормонов значительное влияние оказывает изменение уровня ГСПГ. При снижении концентрации белка повышается экскреция тестостерона и эстрадиола и увеличивается количество их свободных молекул. Скорость превращения тестостерона в андростендион и дигидротестостерон повышается при повышении доли свободного тестостерона и не зависит от его общего уровня.
Уровень ГСПГ зависит от многих факторов, в том числе от концентрации стероидных и пептидных гормонов. Например, глюкокортикоиды способствуют уменьшению, а тиреоидные гормоны - увеличению его концентрации у здоровых людей. Назначение эстрогенов (особенно внутрь и особенно этинилэстрадиола) приводит к усилению синтеза ГСПГ в печени. Существуют возрастные особенности секреции ГСПГ. В детстве концентрация данного глобулина одинакова у мальчиков и девочек, а в период полового созревания заметно снижается у лиц мужского пола и в незначительной степени - женского. Вероятно, это связано с повышением уровня инсулина в подростковом возрасте, а также с усилением синтеза андрогенов, которые у мужчин способствуют дальнейшему снижению концентрации ГСПГ У здоровых женщин содержание ГСПГ не зависит от уровня андрогенов. При ожирении у женщин уровень ГСПГ снижается, что может
Е
Детская андрология и эндокринология
#
быть обусловлено гиперинсулинемией. У женщин детородного возраста независимо от массы тела уровень свободного тестостерона прямо пропорционален уровню инсулина натощак и после глюкозо-толерантного теста. Частота импульсной секреции инсулина и его уровень натощак также влияют на уровень ГСПГ.
Роль жировой ткани в осуществлении различных процессов, происходящих в репродуктивной системе, становится особенно наглядной при избыточной массе тела и ожирении. Изучение возрастных аспектов связи ожирения и бесплодия обнаружило, что взрослые женщины со сниженной фертильностью по сравнению со сверстницами, имеющими нормальную репродуктивную функцию, достоверно чаще в детстве и/или подростковом периоде страдали ожирением [5]. У девочек с избыточной массой тела чаще встречается изолированное пубархе, раньше наступает менархе [6], а впоследствии формируется хроническая ановуляция, риск развития которой находится в прямой зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ) [7]. При ожирении у девочек ускоряется рост и созревание скелета, вероятно, вследствие повышения уровня инсулина и ИФР-1 и снижения уровня ИФР-связывающих белков (несмотря на низкое содержание СТГ). Инсулин и ИФР влияют на стероидогенез в яичниках и могут нарушать половое созревание. Гиперинсули-немия при ожирении у детей может иметь значение в развитии нарушений овуляции в препубертатном возрасте. Преждевременное адренархе и гиперандрогения в период полового созревания чаще приводят к гиперинсулинемии у женщин детородного возраста, выраженность которой прямо пропорциональна уровню свободных андрогенов. Существует прямая взаимосвязь уровня инсулина, размеров яичников и скорости синтеза андрогенов у девочек-подростков с гиперандроге-нией. В свою очередь гиперандрогения у подростков при ожирении и других
метаболических нарушениях оказывает длительное негативное воздействие на репродуктивную функцию. За пределами репродуктивной системы сочетание гипер-андрогении и ожирения у женщин также становится фактором риска нарушений здоровья, в частности, серьезно отягощая прогноз по развитию сердечно-сосудистых заболеваний [8].
Значительное влияние ожирения на эндокринный гомеостаз и функции репродуктивной системы не сопровождается существенным воздействием на контрацептивную эффективность гормонов. Предположение о вероятном снижении противозачаточной активности комбинированных гормональных средств не нашло подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях [9]. Но вопросы подбора наиболее безопасного контрацептивного средства, в оптимальном варианте положительно влияющего на здоровье подростка с ожирением, сохраняют актуальность.
На сегодняшний день наилучшим выбором КОК для подростков с избыточной массой тела и ожирением, бесспорно, являются микродозированные лекарственные средства, содержащие дроспиренон. Это производное спиролактона, сходное по структуре со спиронолактоном, имеет фармакологический профиль, максимально близкий к профилю натурального прогестерона. Прогестерону присущи, помимо главной прогестагенной, небольшая антиандрогенная и антиминералокорти-коидная активность, у дроспиренона все эти эффекты выражены в значительно большей степени [10, 11]. Доза дроспи-ренона 3 мг эквивалентна 25 мг спиро-нолактона, следовательно, дроспиренон может противодействовать вызванной эстрогеном стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задействованной в накоплении висцерального жира.
Второе преимущество дроспирено-на для женщин с ожирением (состояние, ассоциированное с гиперандрогенией)
состоит в его антиандрогенной активности. Антиандрогенные прогестины в составе КОК - ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, диеногест и дроспиренон - конкурентно ингибируют рецепторы андрогенов в зависимых тканях, связывают 5а-редук-тазу, уменьшают конверсию тестостерона в его активный метаболит дигидротес-тостерон. Помимо этого, антиандрогенные прогестины не препятствуют эстроген-зависимому повышению уровня ГСПГ и не взаимодействуют с этим белком, так как переносятся альбумином и, следовательно, не вытесняют тестостерон из связи с ГСПГ [12]. Положительное влияние КОК, содержащих дроспиренон, на выраженность симптомов гиперандрогении сравнимо с таковым при использовании КОК, содержащих ципротерона ацетат [13, 14]. Лечебный эффект в отношении угревой сыпи доказан в рандомизированных пла-цебо-контролируемых исследованиях и сравнительных исследованиях, в которых в качестве контроля использовалась местная топическая терапия [15, 16]. У больных с СПКЯ прием КОК с дроспиреноном снижает уровень ЛГ, общего и свободного тестостерона, повышает концентрацию ГСПГ, уменьшает размеры яичников [17].
На основе дроспиренона были разработаны контрацептивы, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, в их числе Димия®. Препарат предназначен для орального одноразового ежедневного приема в течение 24 дней (активные таблетки) с последующим 4-дневным безгормональным интервалом (таблетки плацебо) - режим 24+4. Удлиненная схема приема контрацептива и сокращенный безгормональный интервал приводят к более выраженному подавлению функции яичников, что увеличивает эффективность метода гормональной контрацепции [18], причем в подростковой популяции сравнительные исследования выявили более значимое влияние данного режима на подавление циклической овулятор-ной активности при сопоставлении как
с наблюдениями на фоне применения других КОК, так и со взрослыми женщинами [19]. Индекс Перля микродозированного КОК в режиме 24+4 (Димия®) в реальной практике составляет 1,29, уточненный индекс Перля (исключение ошибок пользователя) - 0,72. Эти результаты сравнимы с данными, полученными при приеме низкодозированных КОК, принимаемых в традиционном режиме: 21 день активной терапии, после которых следует 7 дней безгормонального интервала.
Клинически значимых отклонений массы тела от исходного уровня во время приема КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димия®) у женщин с исходно нормальной массой тела не наблюдалось, но в некоторых исследованиях было замечено небольшое уменьшение массы тела при наблюдении в течение года, варьирующее между -0,22±1,74 и -0,41±2,40 кг. При этом средние значения липидных параметров оставались в пределах нормативных значений. Двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания, посвященные оценке эффективности и безопасности КОК, содержащих дроспиренон, в сравнении с другими КОК, показали, что этот вид гормональной контрацепции способствует снижению массы тела [20-22], вероятно, обусловленной антиминералокортикоидной активностью прогестина. Прием КОК с дроспирено-ном в течение 6-12 мес сопровождался снижением массы тела с последующей стабилизацией и отсутствием возвращения к исходным показателям. По некоторым данным, у 15,3% пациенток отмечается снижение массы тела к окончанию 6-го цикла приема на 3,5-4,5 кг, и только у 2,8% выявляется увеличение массы тела на 1,8-2,3 кг [13].
Было бы неразумным расценивать действие дроспиренона на массу тела в качестве лечебного эффекта. К тому же собственного действия, нормализующего углеводный и жировой обмен у КОК с дроспиреноном, как и у других
1
Детская андрология и эндокринология
#
КОК, нет. Применение любых КОК при избыточной массе тела сопровождается негативными тенденциями в метаболизме холестерина [23]. Нельзя говорить о возможности коррекции массы тела и метаболизма с помощью КОК, содержащих дроспиренон. Сравнение влияния метформина и КОК с дроспиреноном на углеводный и жировой обмен у девушек с ожирением и олигоменореей продемонстрировало лучшие результаты при назначении метформина [24]. Уповая на положительные свойства дроспиренона, не стоит также отказываться от соблюдения гипока-лорийной диеты с ограничением жиров и от повышения физической активности. Никакие лекарственные средства не смогут нормализовать метаболизм, если пациент не будет придерживаться правил здорового образа жизни. Известно, что назначение инсулиносенситайзеров и редукция массы тела приводит к снижению андрогенно-го биосинтеза. Однако обратное неверно: снижение уровня андрогенов, если оно достигается не с помощью коррекции метаболизма, не улучшает чувствительности тканей к инсулину и не влияет на массу тела. Это лишний раз подтверждает отсутствие значительного влияния андрогенов на жировой и углеводный обмен.
Метаанализ результатов исследований по проблеме влияния КОК на массу тела подытожил накопленные на сегодняшний день наблюдения и подтвердил преимущества препаратов, содержащих дроспиренон, перед КОК, в состав которых входят другие прогестины [21]. Таким образом, КОК с дроспиреноном целесообразно рекомендовать с целью контрацепции женщинам, имеющим избыточную массу тела в отсутствие противопоказаний к назначению комбинированной гормональной контрацепции.
Механизмы развития ожирения и влияния дроспиренона на редукцию массы тела остаются предметов научных исследований. Относительно новым является представление о том, что у женщин с гипе-
рандрогенией наблюдается повышенная частота нарушений пищевого поведения. Пищевая потребность относится к разряду первичных, гомеостатических, витальных потребностей животных и человека. Пищевая мотивация имеет черты наследственно детерминированного инстинктивного поведения и в то же время сопряжена с психологическими проблемами мотивированного поведения в целом, с социальными факторами. При ожирении нарушения пищевого поведения, какого бы генеза они ни были, носят разнообразный характер, чаще включая варианты эмоциогенных и экстернальных расстройств и сопровождаясь другими психопатологическими особенностями. Существует мнение, что аномальный эндокринный фон прямо влияет на развитие нарушений пищевого поведения, например, гиперандрогения ассоциирована с нервной булимией [25]. Эта гипотеза поддерживается наблюдением, что использование антагониста рецепторов андрогенов флутамида приводит к уменьшению симптомов у пациентов с булимией [26].
В реализации влияния антиандрогенов на центры пищевого поведения, предположительно, участвуют эндогенный холе-цистокинин и грелин. Холецистокинин -пептид, секретируемый кишечником в ответ на прием пищи, ингибирует пищевую активность у животных и людей. Гре-лин является пептидом, стимулирующим аппетит, и выделяется слизистой оболочкой желудка при голодании. При булимии уровень холецистокинина снижен, а уровень грелина повышен [27]. При использовании КОК с дроспиреноном женщинами с нарушенным и нормальным пищевым поведением наблюдается разная реакция секреции холецистокинина. У пациенток с булимией отмечается повышение уровня пептида, в то время как у здоровых женщин прием КОК сопровождается редукцией секреции холецистокинина. Секреция грелина на фоне использования КОК не меняется [28]. Вероятно, повышение аппетита и изменение пищевых привычек,
отмечаемое некоторыми женщинами на фоне применения КОК, связано именно со снижением уровня холецистокинина. Такая реакция на КОК может привести к увеличению массы тела, но при использовании КОК с дроспиреноном эта тенденция нивелируется антиминералокортико-идным эффектом препарата. У женщин с нарушенным пищевым поведением реакция на прием КОК с дроспиреноном принципиально иная, и снижение массы тела в случае его исходного избытка может быть объяснено с позиций модификации пищевого поведения, приводящей к уменьшению потребления пищи.
Ответственность за такую модификацию можно разделить между антиандрогенным и антиминералокортикоидным эффектами дроспиренона. Андрогены стимулируют аппетит, и у женщин с СПКЯ обнаруживается редукция постпрандиальной секреции холецистокинина, ассоциированная с повышенным уровнем тестостерона [29]. Гиперандрогения рассматривается как один из факторов нарушения пищевого поведения у женщин, следовательно, анти-андрогенный потенциал прогестина может оказывать лечебное действие у этой категории больных. Антиминералокортикоид-
ный эффект дроспиренона на пищевое поведение изучен в меньшей степени, но, вероятно, и он вносит свой вклад в контроль пищевого поведения.
Не познанные до конца центральные эффекты КОК, содержащих дроспиренон, могут оказаться особенно полезными в регуляции менструальной функции у подростков с избыточной массой тела, так как известно, что эта возрастная категория отличается частым формированием нейроэндокринной дисфункции с вовлечением вегетативной нервной системы, обусловленным незрелостью гипоталами-ческих структур и высокой вегетативной лабильностью. Наличие избыточной массы тела еще более отягощает аномальный нейровегетативный фон подростков [30]. Коррекция психоэмоционального и нейро-вегетативного статуса может способствовать снижению кардиометаболического риска.
Таким образом, применение микродози-рованного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димия®) у подростков с ожирением целесообразно не только с позиций контрацепции, но и для улучшения и сохранения общего и репродуктивного здоровья.
Сведения об авторах
Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НОКЦ женского здоровья ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: ms.smith.ivk@gmail.com
Набиева Парвин Асимовна - аспирант кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Литература
1. Christakis N.A., Fowler J.H. The spread of obesity 2. Heitmann B.L., Westerterp K.R., Loos R.J. et al. Obesity: in a large social network over 32 years // N. Engl. J. lessons from evolution and the environment // Obes. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 370-379. Rev. - 2012. - Vol. 13. - P. 910-922.
■■1
Детская андрология и эндокринология
3. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. -М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.
4. Aucouturier J, Meyer M, Thivel D, Taillardat M, Duchn P. Effect of android to gynoid fat ratio on insulin resistance in obese youth // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -
2009. - Vol. 163 (9). - Р. 826-831.
5. Филлипов О.С., Коваленко М.В. Факторы риска нарушения менструального цикла у девушек с ожирением в условиях крупного промышленного города // Репродукт. здоровье детей и подростков. -2005. - № 4. - С. 8-11.
6. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция. -Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 56 с.
7. Remsberg K.E., Demerath E.W., Schubert C.M. et al. Early menarche and development of cardiovascular disease risk factor in adolescent girls: the fels longitudinal study // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. -Vol. 90 (5). - Р. 2718-2724.
8. Assessment of Cardiovascular Risk and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the Polycystic Ovary Syndrome: A Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society // J. Clin. Endocrinol. Metab. -
2010. - Vol. 95 (5). - 2038-2049.
9. Kaunitz AM, Mishell DR, Foegh M. Increase in US Pearl Index (PI) over time not due to obesity in a recent large contraceptive study // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2012. - Vol. 17 (Suppl 1). - Р. S34.
10. Lemay A, Poulin Y. Oral contraceptives as anti-andro-genic treatment of acne // J. Obstet. Gynaecol. Can. -2007. - Vol. 24 (7). - Р. 559-567.
11. Oelkers W., Helmerhorst F.M., Wuttke W. Effect of an oral contraceptives containing drospirenone on the ren-nin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers // Gynecol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 14. -Р. 204-213.
12. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins // Maturitas. - 2008. - Vol. 61 (1-2). - Р. 151-157.
13. Басова О.Н., Волков В.Г. Опыт применения комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон: Материалы Х юбилейного Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2009. -С. 259-260.
14. Набока М.В., Иванюк В.Н. Клиническая эффективность комбинированного орального контрацептива с антиандрогенным эффектом в ком-
плексной терапии угревой болезни // Там же. -С. 368-369.
15. Савельева И.С. Контрацепция у подростков: лечебные аспекты // Гинекология. - 2004. - № 2 (6). -С. 185-188.
16. Sondheimer S.J. Oral contraceptives: mechanism of action, dosing, safety, and efficacy // Cutis. -2008. - Vol. 81 (1). - Р. 19-22.
17. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the treatment of PCOS // Hum. Reprod. Update
2005. - Vol. 11 (3). - Р. 277-291.
18. Dinger J., Minh T.D., Buttmann N. et al. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen // Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 117. - Р. 33-40.
19. Dinger J. Comparative effectiveness of combined oral contraceptives in adolescents // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. - 2011. - Vol. 37. - Р. 118.
20. Bertolini S., Elicio N., Cordera R. et al. Effects of three low-dose oral contraceptive formulations on lipid metabolism // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2007. - Vol. 66 (4). - 327-332.
21. Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A. et al. Combination contraceptives: effects on weight // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 1. - Р. 39-45.
22. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of unique progestogen // Contraception. - 2006. - Vol. 41. - Р. 875-886.
23. Сумятина Л.В. Метаболические эффекты микро-и низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин с избыточной массой тела и умеренным ожирением: Дис. ... канд. мед. наук,
2006. - 117 с.
24. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Московкина А.В. и др. Сравнительная оценка эффективности применения метформина и комбинированных оральных контрацептивов в лечении девушек-подростков с ожирением и олигоменореей: Материалы Х юбилейного Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2009. -С. 250-251.
25. Naessеn S., Carls^m K., Garoff L. et al. Polycystic ovary syndrome in bulimic women - an evaluation based on the new diagnostic criteria // Gynecol. Endocrinol. -2006. - Vol. 22. - Р. 388-394.
26. Sundblad C., Landеn M., Eriksson T. et al. Effects of the androgen antagonist flutamide and the serotonin reuptake inhibitor citalopram in bulimia nervosa: a
placebo-controlled pilot study // J. Clin. Psychophar-macol. - 2005. - Vol. 25. - P. 85-88.
27. MonteleoneP., Fabrazzo M, Tortorella A. etal. Circulating ghrelin is decreased in non-obese non-binge eating women, but not in patients with bulimia nervosa // Psyc honeuroendocrinology. - 2005. - Vol. 30. - P. 243-250.
28. Naessеn S, Carlstrom K, Bystrom B. et al. Effects of antiandrogenic oral contraceptive on appetite and eating behavior in bulimic women // Ibid. - 2007. - Vol. 32. -P. 548-554.
29. Hirschberg A.L., Naessen S, Stridsberg M. et al. Impaired cholecystokinin secretion and disturbed appetite regulation in women with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 19. -P. 58-59.
30. Болотова Н.В., Калинченко С.Ю., Лазебникова С.В. и др. Использование сочетанных физиотерапевтических методик для лечения ожирения у девочек // Доктор.Ру. Эндокринология. - 2010. - № 7 (58). -С. 56-60.
