CC BY
47
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, А.Л. Тиханова, А.Н. Васильев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: Обоснованы актуальность и методологические принципы формирования системы экспертных критериев для доклинической оценки безопасности лекарственной терапии у педиатрических пациентов. Необходимость применения специальной системы критериев безопасности обусловлена специфичностью факторов риска и особенностями фармакокинетики, фармакологического действия и токсичности лекарственных средств в зависимости от стадии роста и развития организма, что определяет возможные различия в безопасности фармакотерапии у взрослых и педиатрических пациентов. Использование системы экспертных критериев адекватных как для педиатрической популяции в целом, так и для отдельных возрастных групп, имеет особое значение для оценки безопасности лекарственного взаимодействия при комбинированной фармакотерапии.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, педиатрическая популяция, экспертные критерии, лекарственное взаимодействие.
EXPERT CRITERIA FOR PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF DRUG THERAPY IN PEDIATRIC PATIENTS G.N. Engalycheva, R.D. Syubaev, A.L. Tikhanova, A.N. Vasiliev
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: The present article substantiates the relevance and methodological principles of establishing the system of expert criteria for preclinical safety evaluation of drug therapy in pediatric patients. The need for a special system of safety criteria due to the specificity of risk factors and pharmacokinetic properties, pharmacological effects and drug toxicity, depending on growth and development stages of an organism, which determines the possible differences in drug therapy safety in adults and pediatric patients. The use of expert criteria, appropriate for pediatric population as a whole and for the individual age groups is of particular importance for drug interactions safety assessment when performing combination drug therapy.
Key words: drug safety, pediatric population, expert criteria, drug interactions.
Экспертные критерии оценки безопасности лекарственных средств (ЛС) во многом определяются популяцией, для которой предназначены лекарственные препараты. Особенности применения ЛС у педиатрических пациентов находят отражение в инструкциях, где специальные рекомендации (режим дозирования, противопоказания, особые указания) должны обеспечивать минимизацию потенциального риска развития нежелательных явлений у пациентов детского возраста с учетом физиологических характеристик ребенка на каждом этапе его роста и развития. Вместе с тем, физиологическая разнородность возрастных групп в педиатрической популяции значительно усложняет проведение экспертизы доклинических исследований безопасности, поскольку требует разносторонней оценки адекватности экспериментальной модели и оценки представленной интерпретации результатов исследований.
Несмотря на значительный прогресс лекарственной терапии в целом, в настоящее время существуют серьезные проблемы безопасности применения ЛС в
педиатрии практически во всех странах, независимо от уровня их экономического развития. По данным, опубликованным в 2010 г. на сайте ВОЗ, ежегодно умирает почти 9 миллионов детей в возрасте до пяти лет. При этом отмечено, что многие из них умирают от болезней, которые можно лечить безопасными и эффективными ЛС. Отсутствие Л С для детей является глобальной проблемой, которая наиболее остро стоит в развивающихся станах. Подчеркивается также, что ЛС для детей часто используются с нарушением инструкций по применению, то есть их воздействие на детей не изучено и их использование у детей не разрешено [17]. Анализ научных публикаций по педиатрии имеет впечатляющую статистику, которая свидетельствуют о том, что более 50% ЛС назначаются нерационально, 50% пациентов неправильно их принимают, 10% всех госпитализаций связано с побочным действием лекарств; 80-90% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей [1, 4]. Для педиатрии характерна практика назначения ЛС «<оff-label» (т.е. не в соот-
ветствии с инструкцией) и нелицензированных ЛС для детского возраста. Это означает, что специальные клинические исследования лекарственного препарата у детей не проводились и безопасный режим дозирования у детей строго не определен. Негативное значение имеет также субъективный фактор, поскольку результат применения препарата во многом зависит от профессионализма врачей. Практика использования ЛС в педиатрии «off-label» в 90% случаев имеет место в неонатологии; 45% лекарств назначают в стационаре; 10-20% ЛС «off-label» назначаются детям амбулаторно. При этом отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных нежелательных явлениях лекарственной терапии. Следствием применения препаратов «off-label» является нерациональное использование ЛС, развитие осложнений и прогрессирование болезни [1, 4].
ВОЗРАСТНАЯ ПЕРИОДИЗАЦИЯ
В настоящее время используются различные принципы классификации периодов роста и развития и их варианты с различными рамками возрастных границ. Периодизация, применяемая в системе социальных отношений, с выделением периода новорожденности, ясельного, дошкольного и школьного возраста, подразделяющегося, в свою очередь, на младший, средний и старший школьный возраст, привязана к характеристике общественного и социального статуса и лишь косвенно учитывает физиологические особенности организма. Для специальной медицинской периодизации, как правило, используются показатели биологического возраста: размеры тела и органов, массу тела, окостенение скелета, прорезывание зубов, развитие желез внутренней секреции, степень полового созревания, мышечная сила и т.п., учитываются также особенности, характерные для мальчиков и девочек [2]. По классификации Н.П. Гундобина различают: период новорожденности (до отпадения пуповины); грудной возраст (до 1 года); период молочных зубов (с 1 года до 6—7 лет); период старшего детства (с 8 до 11 лет); период полового созревания (12—17 лет). На Международном симпозиуме по возрастной периодизации (Москва, 1965) была принята схема, по которой период созревания разделен на несколько этапов: новорожденный — от 1 до 10 дней; грудной возраст — от 10 дней до 1 года; раннее детство — от 1 года до 3 лет; первое детство — от 4 до 7 лет; второе детство: мальчики — от 8 до 12 лет; девочки — от 8 до 11 лет; подростковый возраст: мальчики — от 13 до 16 лет; девочки — от 12 до 15 лет; юношеский возраст: юноши — от 17 до 21 года; девушки — от 16 до 20 лет. В международной педиатрической практике используется классификация, выделяющая следующие возрастные группы: 1) недоношенные новорожденные; 2) новорожденные от 0 до 27 дней; 3) младенцы от 28 дней до 23 месяцев; 4) дети (от 2 до 11 лет); 5) подростки (от 12 до 18 лет) [13].
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ПРАКТИКА
Для определения наиболее значимых критериев доклинической оценки безопасности ЛС необходимо иметь в виду специфические особенности и проблемы клинических исследований и медицинского применения препаратов в педиатрической популяции, в основе которых лежит возрастная динамика развития гомеостаза (рис.1).
Рис. 1. Возрастные особенности действия лекарственнъх средств у педиатрических пациентов
Причина дефицита информации об эффективности и безопасности ЛС для пациентов детского возраста обусловлена нижеследующими проблемами.
1. Меньший размер популяции для большинства хронических заболеваний (например, сахарный диабет, артрит), что создает определенные трудности для получения статистически достоверных данных об эффективности лечения.
2. Большая гетерогенность популяции.
3. Определение объективных конечных показателей («твердых точек»).
4. Многие заболевания детского возраста не имеют близких аналогов, встречающихся у взрослых (например, болезнь Кавасаки).
5. Фармакокинетика многих ЛС меняется в зависимости от возраста.
6. Плохая переносимость лекарственных форм применяемых у взрослых.
Возрастные периоды характеризуются специфическими особенностями развития организма и специфической патологией детского возраста (табл. 1).
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Таблица 1
ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ И ПАТОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Возрастной период Анатомо-физиологические особенности Характерные патологии
Неонатальный период (новорожденности до 28 дня): ранний (первые 7 дней); поздний (от 8 до 28 дня) Признаки зрелости и доношенности, транзиторные состояния, изменения цвета кожи, физическое развитие, нервно-психическое развитие, изменение энергетического обмена, состава крови, мочи, несовершенство терморегуляции. Рахит, анемия, дистрофия, аномалии конституции, травмы (родовая, внутричерепная); заболевания врожденные; заболевания, обусловленные врожденными пороками развития органов и систем (врожденные пороки сердца, легких, желудочно-кишечного тракта и др.); гемолитическая болезнь новорожденных.
Грудной возраст (с 29 дня до 1 года) Интенсивное физическое развитие, быстрые темпы роста, повышение моторного и интеллектуального развития Аномалии конституции, рахит, анемия, проявиться врожденные наследственные заболевания, поражения ЦНС, ЖКТ (пилороспазм, дисбактериоз)
Преддошкольный этап (от 1 года до 3 лет) Мышечная масса интенсивно увеличивается, к концу второго года появляются все молочные зубы, окончательное становление нервно-психического развития (внимание), дифференцировка внутренних органов, физиологические особенности становления сердечнососудистой и дыхательной систем, расширяются двигательные возможности Высокий риск травм, совершенствуется речь. нанизм — низкий рост, ожирение, нарушение нервно-психического развития, часто ОРЗ, манифестации хронических заболеваний (аллергии, гастриты и др.)
Дошкольный период (от 3 до 7 лет) Первое значительное увеличение роста, темп нарастания массы снижается, увеличивается длина конечностей, диф-ференцировка в строении внутренних органов, к 7 годам отмечается зрелость иммунной системы, интенсивно развивается интеллект Высокий травматизм, нарушения костной системы, нанизм, ожирение, нарушение нервнопсихического развития, дискинезия желчных путей, кариес, заболевания ЖКТ, бронхиальная астма, поллинозы
Школьный возраст: младший (от 7 до 11 лет); старший возраст (с 12 до 16 лет) Замена молочных зубов, диморфизм полового развития, повышается интеллект; второй скачок роста (у девочек с 11—12 лет, у мальчиков с 13 лет) — изменяется функция эндокринных желез, критический период психологического развития, воли Ожирение, гигантизм, низкий рост, реже ОРВИ, чаще бронхиальная астма, поллинозы, появляются очаги хронических заболеваний, дискинезия желчных путей, кариес, аденоиды, заболевания ЖКТ, нарушения костной системы, вегетативные нарушения, артериальная гипертензия, гломеру-лонефриты, ревматизм, шизофрения и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Клинико-фармакологические исследования показывают, что у детей намного сложнее по сравнению со взрослыми оценить зависимость между концентрацией ЛС в сыворотке крови и терапевтическим эффектом. Фармакологический ответ на ЛС у детей и взрослых может значительно различаться, прежде всего, из-за «незрелости» молекул-мишеней (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.) и/или систем распределения, метаболизма и выведения ЛС. Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармакодинамических процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к ЛС, что необходимо учитывать при выборе как самого ЛС, так и его режима дозирования [5, 9, 12].
На фармакокинетику и фармакокинетические показатели ЛС влияет скорость поступления ЛС в организм, которая напрямую зависит от способа их введения и возрастных особенностей. У детей раннего возраста по сравнению со взрослыми повы-
шено: всасывание лекарств через кожу, слизистые оболочки носа, в желудке, величина внутрижелу-дочного рН (более 4,0), проникновение ЛС из крови через гематоэнцефалический барьер; снижено: всасывание лекарств из кишечника, скорость всасывания большинства ЛС, базальная секреция соляной кислоты, синтез жирных кислот, всасывание жирорастворимых ЛС, транспорт солей желчных кислот в просвет кишечника, скорость опорожнения желудка, захват ЛС печенью и его биотрансформация в печени, экскреция ЛС почками; «незрелость» процессов конъюгации. Время достижения максимальной концентрации ЛС наиболее длительное у детей самого раннего возраста. Большие по размеру внеклеточные пространства и большее количество межклеточной жидкости у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению со взрослыми приводят к более низким концентрациям ЛС в плазме крови. У новорожденных детей печень составляет в 2 раза больший процент от массы тела, чем у взрос-
лых, но активность лигандинов (связывающих белков) у них еще недостаточна, поэтому концентрация ЛС в их печени меньше [3].
Онтогенетические изменения функций почек могут в значительной степени изменять выведение ЛС
и, таким образом, являться одним из определяющих факторов выбора режима дозирования у детей с учетом возраста пациентов.
Незрелость системы метаболизма ЛС может приводить к возникновению нежелательных лекарственных реакций особенно у детей раннего возраста. В связи с этим необходимо исследование биотрансформации каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. При назначении ЛС, выводимых преимущественно почками, необходимо подбирать индивидуальные схемы лечения с учетом возраста, принимая во внимание как возрастные, так и связанные с лекарственной терапией изменения функции почек.
В равной степени указанные различия у взрослых пациентов и детей имеют отношение и к фармакодинамике, побочному действию, токсичности и взаимодействию ЛС. Сложность проблемы обусловлена не только отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности применения ЛС в педиатрии, подтвержденной качественными клиническими исследованиями, но и необходимостью использования для этой цели специальных знаний и фундаментального понимания возрастных аспектов фармакокинетики и фармакодинамики [7, 9].
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности действия ЛС на развивающийся организм, характерные патологические состояния, возрастная специфика метаболизма, физиологические особенности разных этапов развития и роста обуславливают особенности эффективности и безопасности ЛС при применении в педиатрии. В связи с этим главной целью доклинических исследований является оценка специфических аспектов безопасности ЛС, к которым в первую очередь следует отнести особенности фармакологического и токсикологического действия у конкретной субпопуляции и лекарственное взаимодействие для случаев комбинированной фармакотерапии. Дефицит номенклатуры ЛС для педиатрии и нелицензированное применение ЛС, эффективность и безопасность которых у детей не имеет доказательной базы, приводит к тому, что риск нежелательных эффектов одной и той же лекарственной комбинации у детей может значительно превосходить аналогичный риск для взрослых пациентов.
Методические подходы к доклиническим исследованиям подробно изложены в отечественных и зарубежных руководствах [6, 14]. Вместе с тем, анализ результатов экспертизы ЛС указывает на необходимость детальной научно-обоснованной разработки
и применения системы экспертных критериев, для оценки безопасности таких препаратов. Ключевым аспектом проблемы является адекватность программы доклинических исследований.
Фармацевтические компании в настоящее время выполняют большое число исследований на неполовозрелых животных даже при отсутствии надежных знаний о межвидовых функциональных и фармакокинетических различиях неполовозрелых животных, используемых в качестве токсикологических моделей. При этом нередко экстраполяция результатов подобных токсикологических исследований может оказаться затруднительной или абсолютно некорректной, если эксперимент проводится на неподходящем виде животных и/или в несопоставимом возрастном периоде в отношении детской популяции [10]. Определение конечных точек для токсикологических исследований и выбор адекватной экспериментальной модели зависит от правильности оценки особенностей целевой группы пациентов и факторов риска фармакотерапии. Необходимо отметить также, что интерпретация результатов доклинических исследований проводиться зачастую некорректно без подробного анализа соответствия данных оценке критичных конечных точек для конкретной возрастной группы пациентов и конкретного заболевания.
Стандартная программа экспериментальной оценки безопасности ЛС включает комплекс исследований токсических свойств и фармакологической безопасности (в т.ч. на неполовозрелых животных). При проведении доклинических исследований на неполовозрелых животных и экспертной оценке их результатов необходимо учитывать:
■ терапевтическую область применения лекарственного средства;
■ органы-мишени и токсические эффекты в отношении развивающихся систем организма;
■ предлагаемый клинический режим дозирования у пациентов детского возраста;
■ имеющиеся предварительные данные, полученные в экспериментах на половозрелых животных и в исследованиях у взрослых пациентах (способы введения; метаболизм, связывание и выделение лекарственных препаратов; наиболее подходящие виды животных для исследования).
Выбор адекватной модели основан на учете фазы развития данного вида животного и ее соответствия возрастному диапазону целевой педиатрической популяции. Так, например, период нефрогенеза является дородовым в организме человека, но у грызунов этот процесс завершается в послеродовом периоде, почки становятся анатомически сформированными только к 4—6 неделям после рождения. Примеры соотношения возрастных периодов человека и экспериментальных животных представлены в таблицах 1 и 2 [15].
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Таблица 2
СООТВЕТСТВИЕ ВОЗРАСТНЫХ ПЕРИОДОВ ЧЕЛОВЕКА И КРЫС [11, 13]
Возраст человека Эквивалентный возраст у крыс (на основе полового созревания и формирования ЦНС)
Недоношенные/новорожденные (от 0 до 27 дней) < 9 до 10 дней
Младенцы/дети начинающие ходить (от 28 дней до 23 месяцев) От 10 до 21 дня
Дети (от 2 до 11 лет) От 21 до 45 дней
Подростки (от 12 до 16/18 лет) Более 45 дней
Таблица 3
СООТВЕТСТВИЕ ВОЗРАСТНЫХ ПЕРИОДОВ ЧЕЛОВЕКА И КАРЛИКОВОЙ СВИНЬИ (МИНИПИГ)
Возраст человека Эквивалентный возраст у свиньи (на основе полового созревания и формирования ЦНС)
Недоношенные/новорожденные (от 0 до 27 дней) от 0 до 2 недель
Младенцы/дети начинающие ходить (от 28 дней до 23 месяцев) от 2 до 4 недель
Дети (от 2 до 11 лет) от 4 до 14 недель
Подростки (от 12 до 16/18 лет) Более 14 недель
Этап развития целевого органа-мишени токсического действия ЛС является важным фактором, который необходимо учитывать при выборе экспериментальной модели (вида и возраста животных) при планировании исследований токсичности на неполовозрелых животных (таблица 4).
В исследованиях на неполовозрелых животных важно оценить влияние на рост, достижение половой зрелости (как правило, с включением оценки фертильности) и нейроповеденческие реакции.
Прогнозирование на доклиническом этапе изучения лекарственных препаратов применяется для раз-
работки дизайна и определения конечных точек в экспериментальных исследованиях, а также для оценки безопасности комбинированных ЛС. Результатом прогнозирования является предварительная оценка риска токсикологического взаимодействия и определение ожидаемого профиля токсичности комбинации [8].
ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
При экспертизе материалов по безопасности клинических исследований с участием пациентов детского
Таблица 4
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОЗРЕВАНИЕ ОРГАНОВ У КРЫС [16]
Орган При рождении и раннем развитии Возраст до зрелости
Печень Анатомически полноценна, кроветворение, отмеченное при рождении, быстро исчезает. Перинатальной период - время, когда заметно увеличивается формирование Р-450 в гепатоцитах в печеночных дольках Уровень, соответствующий взрослому организму у грызунов достигается в 45 день
Головной мозг Не сформирован полностью, завершается в послеродовой период Глиогенез инициирован с рождения и продолжается интенсивно до 45-го дня
Легкие Нет истинных альвеол, только гладкие стенки каналов и мешочков с воздухом 3 недели
Селезенка Мало или нет белой пульпы Иммунологически функциональна к 14-му дню после рождения. Пик функции — в период полового созревания
Надпочечники Кора полностью функциональна. Быстрый рост происходит в начале послеродового периода 1 неделя
Щитовидная железа Хорошо дифференцирована при рождении. Вес удваивается от 3-6 г в 1 неделю Вес стабилизируется примерно на 20 неделе
Почки Развиваются Проксимальные канальцы появляются медленней других структур — около 40 дней. Число клубочков увеличится в течение 100 дней
Таблица 5
ЭКСПЕРТНЫЕ КРИТЕРИИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Критерий Содержание Критичность
Прогностическое обоснование безопасности фармакотерапии Оценка рациональности фармакотерапии: — профиль безопасности ЛС/комбинации ЛС (общетоксическое действие, специфическая токсичность, фармакологическая безопасность свойства, органы-мишени); — специфические для популяции/субпопуляции мишени токсического действия (конечные точки); — взаимодействие (фармакокинетическое, фармакологическое, токсикологическое), Критично для всех случаев фармакотерапии
Экспериментальное обоснование безопасности фармакотерапии Результаты изучения общетоксического действия, специфической токсичности и фармакологической безопасности ЛС/комбинации ЛС с учетом прогностических конечных точек Критично для оригинальных ЛС, впервые применяемых ЛС и новых комбинаций ЛС
Интерпретация результатов доклинических исследований безопасности фармакотерапии Токсикологическое прогностическое и экспериментальное обоснование адекватности фармакотерапии у данной педиатрической субпопуляции: — выбора ЛС/комбинации ЛС (совместимость ЛС); — режима дозирования (рекомендации по коррекции режима дозирования); — безопасности межлекарственного взаимодействия; — безопасности взаимодействия ЛС с патологическими и физиологическими мишенями (возрастные анатомо-физиологические патологические и фармакокинетические изменения); — противопоказаний/критериев исключения; — рекомендаций, направленные на минимизацию риска нежелательных эффектов фармакотерапии Критично для всех случаев фармакотерапии
возраста проводится оценка адекватности программы и результатов доклинических исследований безопасности в отношении специфических популяционных и неспецифических факторов риска для конкретного случая фармакотерапии, а также оценка представленной интерпретации результатов исследования (табл. 5).
Для оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС у детей эксперт должен получить ответы на следующие вопросы:
■ имеются ли прямые или косвенные указания на оценку влияния возрастных факторов риска при фармакотерапии (обоснование цели и программы исследования)?
■ имеются ли аналитические данные прогнозирования риска; определены ли специфические конечные точки для доклинических и клинических исследований?
■ имеются ли данные доклинических исследований и обоснование адекватности экспериментальной
ЛИТЕРАТУРА_____________________________________________
1. Василевский И.В.Актуальность клинической педиатрической фармакологии в работе врачей общей практики / Актуальные вопросы общеврачебной практики, 2010. С. 34-39.
2. Ермолаев Ю.А. Возрастная физиология. М.: Высшая школа, 1985. 384 с.
3. Клиническая фармакология новорожденных / Маркова И.В.,
Шабалов Н.П./ СПб, 1993. 374 с.
4. Колбин А.С., Шабалов Н.П., Любименко В.А. Частота использования нелицензированных лекарств в неонатологии: данные фармакоэпидемиологического исследования / Педиатрическая фармакология, 2007. № 4. С. 35-40.
модели; определены ли специфические конечные точки?
■ имеются ли данные клинических исследований безопасности фармакотерапии; определены ли конечные точки?
■ имеются ли данные мониторинга безопасности фармакотерапии (PSUR, план управления рисками)? Таким образом, при экспертизе безопасности фармакотерапии у пациентов детского возраста необходимо применять научно-обоснованную систему оценочных критериев, учитывающих возрастные фармакологические особенности и влияние специфических факторов риска, обусловленных динамикой роста и развития организма в конкретных субпопуляциях педиатрических пациентов. С целью совершенствования методологии экспертной оценки результатов доклинических исследований необходимо создание информационно-аналитической базы по безопасности ЛС для педиатрии.
5. Кукес В.Г., Володин Н.Н., Сычев Д.А., Коман И.Э. Особенности применения лекарственных средств у детей: клинико-фармакологические / Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006. № 1. С. 16-23.
6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, часть первая, М.: Гриф и К, 2012. 944 с.
7. Сычев Д.А., Цой А.Н., Кукес В.Г., Коман И.Э. Клиническое значение фармакогенетики для педиатрии. 2004. т.1, №1, С. 5-12.
8. Сюбаев Р.Д.. Енгалычева Г.Н. Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия //Лекарственные средства. 2011. №3(4). С. 39-44.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
9. Чекалин А.Ф., Россохин В.Ф., Борисов В.И. Осбенности возрастной фармакокинетики у детей / Педиатрия, 2005. № 3. С. 63-66.
10. Jaldrick P. Juvenile animal testing in drug development - is it useful? Regul Toxicol Pharmacol. 2010 Jul-Aug;57(2-3):291 -299.
[Электронный ресурс]// [PubMed - indexed for MEDLINE] [сайт].
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20350578
(дата обращения 14.08.2013)
11. Buelke-Sam. J. 2003. Comparative schedules of development in rats and humans: implications for developmental neurotoxicity testing . Presented at the 2003 Annual Meeting of the Society of Toxicology , Salt Lake City, UT, 2003. http://www.toxicology.org/AI/PUB/Prog/2003Program.pdf
12. Drug dosage in children. In: W.A.Ritschel. Handbook of basic pharmacokinetics. 2nd. Ed.Hamilton: Drug Intelligence 1980. P. 296-310
13. ICH Guideline E11. Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population; finalized (Step 4, July 2000).
14. ICH Guideline M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals; June 2009 (http:/www.ich.org/fileadmin/Public/ (дата обращения 12.03.2013).
15. Zoetis, T, 2003, Species Comparison of Anatomical and Functional Renal Development , Birth Defects Research,(part B), 68:111-120.
16. www.sequani.com/download/Sequani - Juvenile Toxicology Brochure.pdf.
17. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/ru/index.html (дата обращения: 19.08.2013).
ОБУЧАЮЩИЙ СЕМИНАР ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕИ 8-ГО ИЗДАНИЯ
9—10 июля 2013 года в Страсбурге проходил обучающий семинар, организованный Европейским Директоратом по качеству лекарственных средств (EDQM), в которых приняли участие представители EDQM и научных центров, в том числе и российского, а также специалисты компаний-производителей лекарственных средств.
Двухдневная программа семинара включала 11 докладов, основными направлениями которых являлись:
— значение и содержание Европейской фармакопеи, включая правила использования статей; разработка и пересмотр фармакопейных монографий;
— стандартные образцы Европейской фармакопеи;
— сертификат соответствия Европейской фармакопеи;
— процедура инспектирования, проводимая EDQM.
Семинар открыла Mrs. Cathie Vielle, которая выступила с
докладом, посвященным общим организационным вопросам: значению EDQM и Европейской фармакопеи. Как было отмечено, работа по гармонизации трех ведущих фармакопей: Европейской, Американской и Японской продолжается. Кроме того, в докладе рассматривались некоторые общие понятия Европейской фармакопеи, которые будут уточнены в 8-м издании.
Сообщение о структуре частных монографий и порядке принятия решений, касающихся примесных продуктов, сделал Dr. Michael Wierer. В сообщении были перечислены разделы, которые включены в частные монографии, дана их краткая характеристика, отмечены разделы, которые приведены для информации (например, описание, растворимость, хранение). За основу сообщения о примесных продуктах взята монография 5.10 Европейской фармакопеи «Контроль примесей в фармацевтических субстанциях». На нескольких конкретных примерах было показано практическое применение данной монографии. Докладчиком также был сделан акцент на генотоксичных примесях, нормы для которых должны быть установлены ниже, чем пределы, рекомендованные ICH, с учетом порога токсикологической опасности.
В своем докладе Ms. Aurelie Barth перечислила причины, ведущие к пересмотру монографий, например: развитие законодательной базы; открытие новых факторов риска для здоровья, в том числе генотоксичных примесей, контаминация трансмиссивной губчатой энцефалопатией, фальсификация ЛП; научный и технический прогресс (например, использование методов ЯМР, быстрой ВЭЖХ и т.д.); достижения в производстве (изменения схем синтеза, использование непрерывного процесса производства); возросший спрос на воспроизведенные и биоаналогичные ЛС, и обозначила порядок, установленный при разработке и пересмотре монографий.
Большой интерес вызвало сообщение Dr. Stefan Almeling, посвященное стандартным образцам. Как было отмечено, Европейская фармакопея к настоящему времени располагает 2300 наименованиями стандартных образцов (СО), из них 24% предназначены для количественного определения, 34% — для идентификации, 23% СО примесей, 19 % СО — для
идентификации пиков и проверки пригодности системы. Докладчик отметил, что СО должны использоваться по их назначению. Например, СО, используемый для количественного определения действующего вещества в субстанции, может быть использован и для количественного определения этого же действующего вещества в лекарственном препарате (ЛП), при выполнении следующих условий: для количественного определения используется тот же метод; доказана пригодность данного метода для оценки качества конкретного ЛП; все стадии пробоподготовки испытуемого образца валиди-рованны для конкретного ЛП; использование СО одобрено компетентным уполномоченным органом.
Если СО предполагается использовать для целей, отличных от тех, для которых он предназначен, его пригодность в этом случае должна быть доказана.
Перечислены показатели, используемые для характеристики стандартного образца в зависимости от целей, для которых он предназначен.
Во второй части обучающих курсов, посвященной процедуре получения и пересмотру Сертификата соответствия Европейской фармакопеи (СЕР), прозвучали сообщения Ms. Annick Degardin, Mrs. Marta Miquel, Mrs. Fiona McLeod, Dr Celine Thouvenel. В докладах подробно была освещена процедура подачи документации для получения сертификата соответствия, обозначены требования к оформлению заявки на получение СЕР, приведены критерии оценки, предъявляемые при приеме документации, в том числе в электронном виде. Перечислены случаи, при которых процедура сертификации (СЕР) не может быть применена (например, для субстанций, не включенных в Европейскую фармакопею, биологических субстанций, ЛП, вакцин и т.д.), указаны типы изменений, которые могут быть внесены в документацию и обозначены сроки рассмотрения подобных изменений.
Доклад Dr. Sotirios Paraschos был посвящен инспектированию, которое EDQM проводит ежегодно в Европе и за ее пределами.
По результатам обучающих курсов были выданы материалы, содержащие слайды, иллюстрирующие сделанные сообщения, а также представлен перечень новых монографий, подготовленных для включения в Европейскую фармакопею 8-го издания (всего 21), пересмотренных монографий (всего 64), монографий, подвергшихся корректировке (всего 20), а также монографий, для которых были уточнены названия (всего 7).
Обучающие курсы проходили на высоком научном уровне и способствовали повышению квалификации специалистов, работающих в области контроля качества и регистрации лекарственных средств.
Е.С. Шелехина,
Центр экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
