CC BY
7
УДК 547
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2021.3.33
ЭФФЕКТИВНЫЙ каталитическии метод синтеза БРОМТЕТРАОКСАСПИРОАЛКАНДИАМИНОВ
© Н. Н. Махмудиярова*, И. Р. Ишмухаметова, А. Г. Ибрагимов
Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450075 г. Уфа, пр. Октября, 141.
*Етай: natali-mnn@mail.ru
В настоящей работе обсуждается способ синтеза бромтетраоксаспироалкандиаминов с аминными заместителями в а-положении к пероксидным группам, в основе которого лежит катализируемая комплексами лантанидов реакция первичных ариламинов с гем-дигидропероксидами и 2-бромпропандиалем. Имеющиеся сведения о высокой противомалярийной активности гетероатомсодержащих пероксидов позволяют сделать предположение, что тетраоксаспироциклоалкандиамины представляют потенциальный интерес для разработки противомалярийных препаратов. Нами разработан эффективный метод синтеза новых бромтетраоксаспироалкандиаминов реакцией первичных ариламинов с гем-дигидроперок-сидами и 2-бромпропандиалем с участием Sm(NO3)3 ' 6Н20 в качестве катализатора.
Ключевые слова: азадипероксиды, бромтетраоксаспироалкандиамины, гетероциклиза-ция, диальдегид, ариламины, гем-бисгидропероксиды.
Одной из актуальных задач современной органической химии является создание структурно сложных органических соединений из простых субстратов. Решением этих задач может стать применение многокомпонентных реакций в синтезе гетероциклических соединений [1-2]. Однако многокомпонентные реакции часто дают на выходе смеси нескольких конечных продуктов [3-8]. Одним из распространенных методов управления селективностью органических реакций является варьирование параметров реакционной среды: типов растворителя и катализатора [9-13]. Недавно нами была показана возможность селективного синтеза спиро-тетраоксепандиаминов и тетраоксазаспиро-бициклоалканов многокомпонентной реакцией первичных ариламинов с гем-дигидропероксидами и а,ю-диальдегидами (глиоксаль, глутаровый альдегид) под действием лантанидных катализаторов [14]. Интерес к подобным циклическим пероксидам вызван открытием противомалярийной активности у природного пероксида артемизинина, структура которого содержит необычный пероксидный мостик [15-18], а также с высокой противомалярийной и противоопухолевой активностью тетраокс-аспироциклоалканов [16-24].
В настоящей работе обсуждается способ синтеза бромтетраоксаспироалкандиаминов с аминны-ми заместителями в а-положении к пероксидным группам, в основе которого лежит катализируемая комплексами лантанидов реакция первичных ари-ламинов с гем-дигидропероксидами и 2-бромпропандиалем. Имеющиеся сведения о высокой противомалярийной активности гетероатомсодержащих пероксидов [15-24] позволяют сделать предположение, что тетраоксаспироциклоалкандиамины представляют потенциальный интерес для разработки противомалярийных препаратов.
Показано, что при взаимодействии 1,1-ди-гидропероксициклогексана 1 с эквимольным количеством 2-бромпропандиалем 5 и и-хлоранилином 6с в условиях [13] 20 оС, ТГФ, 6ч) под действием
5 мол. % катализатора Sm(NO3)3-6H2O образуется Ш-бром-N9, N11 -бис(4-хлорфенил)-7,8,12,13-тет-раоксаспиро[5.7]тридекан-9,11-диамин 7c с выходом 80% (схема). Выбор катализатора Sm(NO3)3-6H2O обусловлен его высокой активностью в синтезе спиро-тетраоксепандиаминов и тетраоксазаспиробицик-лоалканов [13]. В отсутствие катализатора в условиях данной реакции наряду с целевым продуктом 7с (10%) образуются Ж-(4-хлорфенил)формамид (70%) и циклогексанон (10%).
В условиях [5 мол. % Sm(NO3)3-6H2O, 20 оС,
6 ч] в реакцию с 2-бромпропандиалем 5 и первичными аминами 6 a,b вовлечены 1,1-дигидро-пероксициклоалканы 2-4 с получением соответствующих бромтетраоксаспироалкандиаминов 8b, 9b, 10 a с выходами 74-87% (схема).
Структуры бромтетраоксаспироалкандиами-нов 7-10 установлены с помощью ЯМР одномерной :Н, 13С и двумерной спектрометрии (HSQC, COSY, HMBC), а также maldi-toff-toff масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР :Н сигналы метиновых атомов водорода между атомами N и O в 8-членных циклах резонируют в области 5.10-5.25 м.д. и проявляются мультиплетом, а метиленовые протоны спироалка-новых и алкановых фрагментов проявляются муль-типлетами в области 1.40-1.74 м.д. Ароматические протоны представлены в слабой области спектра 6.80-7.40 м.д., масс-спектр гетероциклов 7-10 содержит соответствующие пики молекулярных ионов.
Таким образом, разработан эффективный метод синтеза новых бромтетраоксаспироалкандиа-минов реакцией первичных ариламинов с гем-дигидропероксидами и 2-бромпропандиалем с участием Sm(NO3)36H2O в качестве катализатора.
724
ХИМИЯ
Схема
-.../ Ol
[Sm(N03)3 • 6Н20]
R,-NH2 -^z—к
6 a-f
ТГФ
1-4
R! = o-Cl (6a), m-Cl (6b), p-Cl (6c)
Экспериментальная часть
Одномерные спектры ЯМР 1Н и С, а также двумерные гомо- (COSY) и гетероядерные (1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC) спектры зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance 500 (500 МГц для ядер 1Н, 126 МГц для ядер 13С, если не указано иначе) в CDCl3 при 25 °C по стандартным методикам фирмы Bruker (Германия), внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры MALDI TOF/TOF положительных ионов (матрица - синапиновая кислота) записаны на масс-спектрометре Bruker AutoflexTM III Smartbeam. Подготовка проб для регистрации масс-спектров проведена по методике «сухой капли»: в отдельной пробирке смешивали растворы матричного и анализируемого веществ (50:1-100:1), после этого каплю раствора наносили на мишень и сушили потоком теплого воздуха. Пробу с мишени переводили в газовую фазу с помощью лазерных импульсов (200 импульсов с частотой 100 Гц). В качестве источника лазерного излучения применяли твердотельный УФ-лазер с длиной волны излучения 355 нм. Элементный анализ выполнен на анализаторе фирмы Carlo Erba 1108. Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), элюент гексан -EtOAc, 10:1, проявление в парах I2. Для колоночной хроматографии использован силикагель КСК (100200 мкм).
Исходные реагенты кетоны и броммалоновый альдегид использовали фирмы Acros. Тетрагидро-фуран, гексан, EtOAc, петролейный эфир, Et2O (марки «ч») перегоняли перед использованием. Реагенты I2, MgSO4 марки «ч». Синтез гем-бисгид-ропероксидов 1-4 осуществлен согласно описанным методикам [25].
Реакция гем-бисгидропероксидов с бром-малоновым альдегидом и первичными аминами с участием катализатора Sm(NO3V6H2O. В круг-лодонную колбу, установленную на магнитную мешалку, загружали ТГФ (5 мл), Sm(NO3)3-6H2O (0.5 ммоль), 2-бромпропандиаль (10 ммоль), со-
7с, 8Ь, 9е, 10а
ответствующий 1, 1 -дигидропероксициклоалкан (10 ммоль). Через 1 ч добавляли 20 ммоль соответствующего первичного амина. Реакционную смесь перемешивали при ~ 20 оС в течение 6 ч и ТГФ упаривали. Затем добавляли Et2O (10 мл), и смесь промывали водой (4 х 5 мл). Эфирный слой сушили над MgSO4. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на колонке с SiO2 (элюент -петролейный эфир/E^O = 10/1), получали чистые соединения 7-10.
10-Бром-]9,]и-бис(4-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраоксаспиро[5.7]тридекан-9,11-диамин (7c) . Выход 0.42 г (80%), вязкое красное вещество. Rf 0.65 (петролейный эфир /Et20 = 10/1).Спектр ЯМР :Н (CDC13), 5, м.д.: 1.44-1.59 м (6Н, Н2С), 1.65-1.74 м (4Н, Н2С), 4.40-4.41 м (1Н, НСВг), 5.00-5.01 м (2Н, ОНС), 6.87-6.91 м (2Н, НС), 7.13-7.22 м (2Н, НС). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 8, м.д.: 26.5, 37.4, 29.5, 45.4, 83.9, 111.8, 113.7, 130.5, 133.6, 146.8. Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z: 517 [М-Н]+. Найдено, %: C, 48.65; H, 4.45; Br, 15.40; Cl, 13.66; N, 5.39. C21H23BrCl2N204. Вычислено, %: C, 48.67; H, 4.47; Br, 15.42; Cl, 13.68; N, 5.41.
11-Бром-]Ч10,]Ч12-бис(3-хлорфенил)-8,9,13,14-тетраоксаспиро[6.7]тетрадекан-10,12-диамин (8b). Выход 0.45 г (85%), вязкое красное вещество. Rf 0.65 (петролейный эфир /Et20 = 10/1). Спектр ЯМР 1Я (CDC13), 8, м.д.: 1.39-1.65 м (8Н, Н2С), 1.671.81 м (4Н, Н2С), 4.38-4.40 м (1Н, НСВг), 5.025.07 м (2Н, ОНС), 6.91-7.33 м (4Н, НС). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 5, м.д.: 22.5, 29.6, 33.8, 40.5, 87.0, 112.8, 113.4, 117.9, 119.3, 123.4, 136.7, 148.0. Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z: 531 [М-Н]+. Найдено, %: C, 49.63; H, 4.71; Br, 15.00; Cl, 13.30; N, 5.24. C22H25BrCl2N2O4. Вычислено, %: C, 49.65; H, 4.73; Br, 15.01; Cl, 13.32; N, 5.26.
4-Бром-]3,]5-бис(3-фторфенил)-1,2,6,7-тетраоксаспиро[7.7]пентадекан-3,5-диамин (9b). Bыход 0.42 г (83%), вязкое красное вещество. Rf 0.65 (петролейный эфир /Et20 = 10/1). Спектр ЯМР :Н (CDCI3), 5, м.д.: 1.40-1.75 м (ЮН, Н2С), 1.68-1.87
м (4Н, Н2С), 4.38-4.40 м (1Н, НСВг), 5.09-5.10 м (2Н, ОНС), 6.90-7.43 м (4Н, НС). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 8, м.д.: 22.6, 25.8, 29.1, 32.7, 41.7, 85.3, 8.
111.2, 113.4, 118.7, 119.3, 124.7, 135.7, 149.1. Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z: 512 [М-Н]+. Найдено, %: C, 53.80; H, 5.28; Br, 15.54; F, 7.39; N, 5.44. C23H27BrF2N2O4. Вычислено, %: C, 53.81; H, 5.30; 9.
Br, 15.56; F, 7.40; N, 5.46.
4-Бром-К3,К5-бис(2-хлорфенил)-1,2,6,7-тет-раоксаспиро[7.11]нонадекан-3,5-диамин (10a). 10'
Bыход 0.44 г (74%), вязкое красное вещество. Rf
0.65.(петролейный эфир /Et20 = 10/1). Спектр ЯМР п. :Н (CDCI3), 8, м.д.: 1.29-1.60 м (22Н, Н2С), 4.394.41 м (1Н, НСВг), 5.07-5.10 м (2Н, ОНС), 6.71- 12 7.43 м (4Н, НС). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 8, м.д.:
22.6, 27.8, 29.3, 33.7, 41.4, 85.6, 112.7, 115.6, 122.4, 123.8, 127.6, 130.7, 143.9. Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z: 601 [М-Н]+. Найдено, %: C, 53.80; 13.
H, 5.84; Br, 13.24; Cl, 11.76; N, 4.63. C27H35BrCl2N2O4. Вычислено, %: C, 53.83; H, 5.86; Br, 13.26; Cl, 11.77; N, 4.65.
Работа выполнена в рамках государственного задания Института нефтехимии и катализа УФИЦ РАН (темы №AAAA-A19-119022290010-9 и AAAA-A19- 15.
119022290007-9). Структурные исследования проведены в Региональном Центре коллективного пользования 16.
«Агидель» УФИЦ РАН, в рамках выполнения государственного задания Института нефтехимии и катализа 17. УФИЦРАН (тема №АААА-А19-119022290004-8).
ЛИТЕРАТУРА
18.
1. Иващенко А. В., Иваненков Я. А., Кисиль В. М., Красавин М. Ю., Ильин А. П. Многокомпонентные
реакции изоцианидов в синтезе гетероциклов // ЖОрХ. 19.
2010. Т. 79. №9. С. 861-893. 20.
2. Makhmudiyarova N. N., Ishmukhametova I. R., Shangara-ev K. R., Dzhemileva L. U., D'yakonov V. A., Ibragi-mov A. G., Dzhemilev U. M. Catalytic synthesis of 21. benzannelated macrocyclic di- and triperoxides based on phenols // New Journal of Chemistry. 2021. V. 45. Pp. 20692077.
3. Isambert N., Lavilla R. Heterocycles as Key Substrates in 22. Multicomponent Reactions: The Fast Lane towards Molecular Complexity // Chem.-Eur. J. 2008. V. 14. Pp. 8444-8454.
4. Kruithof A., Ruijter E., Orru R. V. A. Microwave-Assisted Multicomponent Synthesis of Heterocycles // Curr. Org. 23. Chem. 2011. V. 15. Pp. 204-236.
5. Chebanov V. A., Gura K. A., Desenko S. M. Aminoazoles as Key Reagents in Multicomponent Heterocyclizations // Top. 24. Heterocycl. Chem. 2010. V. 23. Pp. 41-84.
6. Десенко С. М., Орлов В. Д., Гетманский Н. В. Синтез и окисление ароматических замещенных 6,7-дигидро-азолопиримидинов // ХГС. 1993. №4. С. 481-483. 25.
7. Khan A. T., Khan M. M. Sequential three-component reactions: synthesis, regioselectivity and application of
functionalized dihydropyridines (DHPs) for the creation of fused naphthyridines // Tetrahedron Lett. 2011. V. 52. Pp. 3455-3459.
Drizin I., Holladay M. W., Yi L., Zhang H. Q., Gopalakrishnan S., Gopalakrishnan M., Whiteaker K. L., Buckner S. A., Sullivan J. P., Carroll W. A. Structure-Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers (KCOs) // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. Pp. 1481-1484. Guillena G., Ramón D. J., Yus M. Organocatalytic enantioselective multicomponent reactions (OEMCRs) // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. Pp. 693-700. Alba A.-N., Companyo X., Viciano M., Rios R. Organocatalytic Domino Reactions // Curr. Org. Chem. 2009. V. 13. Pp. 1432-1474.
Wohlgemuth R. Biocatalysis - key to sustainable industrial chemistry // Curr. Opin. Biotechnol. 2010. V. 21. Pp. 713-724. Kolosov M. A., Orlov V. D., Beloborodov D. A., Dotsen-ko V. V. A chemical placebo: NaCl as an effective, cheapest, non-acidic and greener catalyst for Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones(-thiones) synthesis // Mol. Diversity. 2009. V. 13. Pp. 5-25.
D'Souza D. M., Müller T. J. J. Multi-component syntheses of heterocycles by transition-metal catalysis // Chem. Soc. Rev. 2007. V. 36. Pp. 1095-1108.
Makhmudiyarova N. N., Shangaraev K. R., Dzhemileva L. U., Tuymkina T. V., Mescheryakova E. S., D'yakonov V. A., Ibragimov A. G., Dzhemilev U. M. New synthesis of tetraoxaspirododecane-diamines and tetraoxazaspirobicy-cloalkanes //RSC Advances. 2019. V. 9. Pp. 29949-29958. Klayman D. L. Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China // Science. 1985. V. 228. №>4703. Pp. 1049-1055. Butler A. R., Wu Y. L. Artemisinin (qinghaosu): a new type of antimalarial drug // Chem. Soc. Rev. 1992. V. 21. №>2. Pp. 85-90. Li Y., Wu Y. L. An Over Four Millennium Story Behind Qinghaosu (Artemisinin)-A Fantastic Antimalarial Drug From a Traditional Chinese Herb // Curr. Med. Chem. 2003. V. 10. №21. Pp. 2197-2230.
Adam W. Forschungsgemeinschaft D. Peroxides Chemistry: Mechanistic and Preparative Aspects of Oxygen Transfer. Weinheim, Wiley-VCH. 2000. 681 p. Ando W. Organic peroxides. New York, Wiley. 1992. 845 p. Jones C.W. Applications of Hidrogen Peroxides and Derivatives. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 1999. 264 p.
Chaturvedi D., Goswami A., Saikia P. P., Barua N. C., Rao P. G. Artemisinin and its derivatives: a novel class of anti-malarial and anti-cancer agents // Chem. Soc. Rev. 2010. V. 39. Pp. 435-454.
O'Brien C., Henrich P. P., Passi N., Fidlock D. Recent clinical and molecular insights into emerging artemisinin resistance in Plasmodium falciparum // Curr. Opin. Infect. Dis. 2011. V. 24. Pp. 570-577.
Slack R. D., Jacobine A. M., Posner G. H. Antimalarial peroxides: advances in drug discovery and design // Med. Chem. Commun. 2012. V. 3. Pp. 281-297. Ansari M. T., Saify Z. S., Sultana N., Ahmed I., Saeedul-Hassan S., Tariq I., Khanum M. Malaria and artemisinin derivatives: an updated review // Mini Rev. Med. Chem. 2013. V. 13. Pp.1879-1902.
Borch R. F., Hassid A. I. New method for the methylation of amines // J. Org. Chem. 1972. V. 37. Pp. 1673-1674.
Поступила в редакцию 30.08.2021 г.
72б
ХИМИЯ
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2021.3.33
EFFECTIVE CATALYTIC METHOD FOR THE SYNTHESIS OF BROMTETRAOXASPIROALCANDIAMINES
© N. N. Makhmudiyarova*, I. R. Ishmukhametova, A. G. Ibragimov
Institute of Petrochemistry and Catalysis, Ufa Federal Research Center of RAS 141 Oktyabrya Avenue, 450075 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: natali-mnn@mail.ru
One of the urgent tasks of modern organic chemistry is the creation of structurally complex organic compounds from simple substrates. The solution to these problems can be the use of multicomponent reactions in the synthesis of heterocyclic compounds. However, multicomponent reactions often result in mixtures of several end products. One of the most common methods for controlling the selectivity of organic reactions is varying the parameters of the reaction medium: the types of solvent and catalyst. Recently, the authors have shown the possibility of selective synthesis of spiro-tetraoxepandiamines and tetraoxazaspi-robicycloalkanes by the multicomponent reaction of primary arylamines with gem-dihydroperoxides and a, œ-dialdehydes (glyoxal, glutaraldehyde) under the action of lanthanide catalysts. In this work, the authors discuss a method for the synthesis of bromo-tetraoxaspiroalkanediamines with amine substituents in the a-position to peroxide groups, which is based on the reaction of primary arylamines with gem dihydroperoxides and 2-bromopropanedial catalyzed by lanthanide complexes. The available information on the high antimalarial activity of heteroatom-containing peroxides suggests that tetraoxaspirocy-cloalkanediamines are of potential interest for the development of antimalarial drugs. The authors developed an effective method for the synthesis of new bromotetraoxaspiroal-kanediamines by the reaction of primary arylamines with heme dihydroperoxides and 2-bromopropanedial with the participation of Sm(NO3)3-6H2O as catalyst.
Keywords: azadhyperoxides, bromotetraoxaspiroalkanediamines, heterocyclization, dialdehyde, arylamines, heme bishydroperoxides.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Ivashchenko A. V., Ivanenkov Ya. A., Kisil' V. M., Krasavin M. Yu., Il'in A. P. ZhOrKh. 2010. Vol. 79. No. 9. Pp. 861-893.
2. Makhmudiyarova N. N. New Journal of Chemistry. 2021. Vol. 45. Pp. 2069-2077.
3. Isambert N., Lavilla R. Chem.-Eur. J. 2008. Vol. 14. Pp. 8444-8454.
4. Kruithof A., Ruijter E., Orru R. V. A. Curr. Org. Chem. 2011. Vol. 15. Pp. 204-236.
5. Chebanov V. A., Gura K. A., Desenko S. M. Top. Heterocycl. Chem. 2010. Vol. 23. Pp. 41-84.
6. Desenko S. M., Orlov V. D., Getmanskii N. V. KhGS. 1993. No. 4. Pp. 481-483.
7. Khan A. T., Khan M. M. Tetrahedron Lett. 2011. Vol. 52. Pp. 3455-3459.
8. Drizin I., Holladay M. W., Yi L., Zhang H. Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. Pp. 1481-1484.
9. Guillena G., Ramón D. J., Yus M. Tetrahedron: Asymmetry. 2007. Vol. 18. Pp. 693-700.
10. Alba A.-N., Companyo X., Viciano M., Rios R. Curr. Org. Chem. 2009. Vol. 13. Pp. 1432-1474.
11. Wohlgemuth R. Curr. Opin. Biotechnol. 2010. Vol. 21. Pp. 713-724.
12. Kolosov M. A., Orlov V. D., Beloborodov D. A., Dotsen-ko V. V. Mol. Diversity. 2009. Vol. 13. Pp. 5-25.
13. D'Souza D. M., Müller T. J. J. Chem. Soc. Rev. 2007. Vol. 36. Pp. 1095-1108.
14. Makhmudiyarova N. N., Shangaraev K. R., Dzhemileva L. U., Tuymkina T. V., Mescheryakova E. S., D'yakonov V. A., Ibragimov A. G., Dzhemilev U. M. RSC Advances. 2019. Vol. 9. Pp. 29949-29958.
15. Klayman D. L. Science. 1985. Vol. 228. No. 4703. Pp. 1049-1055.
16. Butler A. R., Wu Y. L. Chem. Soc. Rev. 1992. Vol. 21. No. 2. Pp. 85-90.
17. Li Y., Wu Y. L. Curr. Med. Chem. 2003. Vol. 10. No. 21. Pp. 2197-2230.
18. Adam W. Forschungsgemeinschaft D. Peroxides Chemistry: Mechanistic and Preparative Aspects of Oxygen Transfer. Weinheim, Wiley-VCH. 2000.
19. Ando W. Organic peroxides. New York, Wiley. 1992.
20. Jones C.W. Applications of Hidrogen Peroxides and Derivatives. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 1999.
21. Chaturvedi D., Goswami A., Saikia P. P., Barua N. C., Rao P. G. Chem. Soc. Rev. 2010. Vol. 39. Pp. 435-454.
22. O'Brien C., Henrich P. P., Passi N., Fidlock D. Curr. Opin. Infect. Dis. 2011. Vol. 24. Pp. 570-577.
23. Slack R. D., Jacobine A. M., Posner G. H. Med. Chem. Commun. 2012. Vol. 3. Pp. 281-297.
24. Ansari M. T., Saify Z. S., Sultana N., Ahmed I. Mini Rev. Med. Chem. 2013. Vol. 13. Pp. 1879-1902.
25. Borch R. F., Hassid A. I. J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. Pp. 1673-1674.
Received 30.08.2021.
