CC BY
24
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
аллогенная трансплантация костного мозга, а иммуносупрессивная терапия (ИСТ) ограничена коморбидным статусом, профилем лекарственной токсичности и низкой приверженностью к лечению.
Цель работы. Охарактеризовать АА и оценить эффективность ИСТ и элтромбопага у пациентов старше 60 лет.
Материалы и методы. В исследование включались пациенты в воз -расте старше 60 лет на момент установления диагноза АА. Диагноз АА подтверждался данными гистологического исследования трепанобио-птата КМ, выполнялось стандартное цитогенетическое исследование КМ и тестирование клона ПНГ. Степень тяжести АА устанавливалась в соответствии с критериями В. СатЛа и А. Bacigalupo, гематологический ответ оценивался согласно критериям В. СатШ:а. Описательная характеристика когорты включала число наблюдений, пропорции, медианы, диапазон значений. Общую (ОВ) и бессобытийную (БСВ) (смерть, отсутствие ответа на ИСТ, рецидив, клональная трансформация) выживаемость анализировали по методу Каплана—Мейера.
Результаты и обсуждение. На 01.12.2019 в анализ вошли 36 пациентов (5% от общей когорты, п=663), в том числе 21/124 (17%) из Санкт-Петербурга. Медиана возраста составила 66 лет (60—84),
М/Ж=14/22. Нетяжелая, тяжелая и сверхтяжелая АА имелись у 22 (61%), 10 (28%) и 4 (11%) больных соответственно. Клон ПНГ до начала лечения определялся у 18 из 28 обследованных пациентов (64%). Аномалии кариотипа (трисомия 8) обнаружены у 4 больных. Ответ на ИСТ (ЦсА и АТГ), оценен у 31 больного, с включением элтромбопага — в 6 случаях. Как минимум частичный гематологический ответ достигнут у 17 (55%) пациентов, в т.ч. у 4/6 (67%) получавших элтром-бопаг в первой или последующих линиях. При медиане наблюдения 4,5 года (0,2—17) живы 22 пациента (78%), 5-летняя ОВ и БСВ составляют 83% (95% ДИ, 64-93) и 54% (95% ДИ, 31-72) соответственно.
В неселектированной на момент направления в Федеральный центр когорте пациентов Санкт-Петербурга 5-летняя ОВ и БСВ составили 78% (95% ДИ, 50-91%) и 57% (95% ДИ, 23-81).
Заключение. Удельный вес пожилых пациентов с АА остается ниже экстраполированных эпидемиологических данных. АА у пожилых характеризуется значительной долей нетяжелой формы, частота выявления клона ПНГ соответствует таковой у молодых пациентов. Стандартная ИСТ с включением элтромбопага обеспечивает приемлемую частоту достижения гематологического ответа и общую выживаемость.
Ломов Н. А., Вьюшков В. С., Соколова Д. В., Покровский В. С., Рубцов М. А. СРАВНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ПРЕДМЕТ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ ЛЕЙКОЗОВ
Биологический факультет МГУ имени М.В.Ломоносова, лаборатория молекулярной биологии; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)
Введение. Развитие химиотерапевтических протоколов привело к увеличению продолжительности жизни пациентов с опухолевыми заболеваниями. Однако химиотерапия может приводить к развитию тяжелого побочного эффекта — вторичного лейкоза. У 12% пациентов со вторичным лейкозом в опухолевых клетках обнаруживается хромосомная транслокация :(8;21), приводящая к образованию слитого гена AML1-ETO. Образование такой транслокации связывают с использованием в химиотерапии ингибиторов топоизомераз, приводящих к возникновению двуцепочечных разрывов в ДНК. Неправильная репарация таких разрывов приводит к возникновению хромосомных перестроек. Как правило, вместе с топоизоме-разными ядами (этопозид, доксорубицин) комплексно применяют и другие препараты. На сегодня не существует метода сравнения химиотерапевтических препаратов на предмет их влияния на риск возникновения в будущем вторичных лейкозов.
Цель работы. С использованием клеточной модели сравнить наиболее распространенные противоопухолевые препараты на предмет их влияния на формирование лейкозогенной хромосомной транслокации AML1-ETO.
Материалы и методы. Для количественного сравнения частоты образования транслокации AML1-ETO была создана клеточная модель iAML/ETO. В геном клеток лимфобластоидной природы RPMI8866 были встроены элементы системы CRISPR/Cas9: ген эндонуклеазы Cas9 и гидовых РНК, которые направляют нуклеазу в локусы в генах AML1
и ЕТО. В итоге имитируется действие топоизомеразных ядов: образуются разрывы, которые с определенной вероятностью приводят к транслокации AML1-ETO. Ген Cas9 находится под контролем системы ТеЮ№ экспрессия запускается при добавлении в среду к клеткам доксицикли-на (проверено количественной ПЦР с обратной транскрипцией). Спустя 96 часов число транслокаций измеряется количественной ПЦР.
Результаты и обсуждение. Клеточная модель использовалась для анализа влияния потенциального противоопухолевого препарата Mirm (ингибитор комплекса репарации MRE11) на предмет снижения частоты возникновения транслокаций. Было показано, что данный ингибитор не влияет на частоту формирования транслокации. С другой стороны, N^026 (ингибитор другого пути репарации — негомологичного соединения концов) повышает частоту формирования транслокаций. Также было проведено сравнение противоопухолевых препаратов, применяемых в комплексе с топоизомеразными ядами. Такими препаратами являются: алкилирующие агенты (цис-платин, карбоплатин), антиметаболиты (фторурацил, гемцитабин, метотрексат), ингибиторы топоизомеразы I (топотекан, иринотекан), стабилизаторы микротрубочек (паклитаксел).
Заключение. Была получена клеточная линия iAML/ETO, в которой возможно воспроизведение транслокации AML1-ETO после активации доксициклином встроенной системы CRISPR/Cas9. Линия может быть использована для сравнения веществ на предмет их влияния на частоту образования перестройки AML1-ETO.
Лучкин А. В., Михайлова Е. А., Фидарова З. Т., Абрамова А. В., Троицкая В. В., Шитарева И. В., Воронова Е. В., Скаморина О. В.,
Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВКЛЮЧЕНИЯ ЭЛТРОМБОПАГА В ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ, РЕФРАКТЕРНЫХ К ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Открытие новых механизмов патогенеза апластиче-ской анемии (АА) и накопленный опыт исследований применения элтромбопага в мировой практике показывают возможность его использования с целью повышения эффективности иммуносупрессив-ной терапии (ИСТ) у больных при развитии рефрактерности к стандартным методам лечения.
Цель работы. Изучить эффективность терапии элтромбопагом у больных апластической анемией, не ответивших на предшествующую ИСТ.
Материалы и методы. В исследование было включено 17 больных (НАА/ТАА = 2/15) с рефрактерной апластической анемией, которые
были распределены на три группы. В 1-ю группу (п=8) вошли больные с рефрактерностью к 1 или 2 курсам лошадиного антитимоцитарного глобулина (лАТГ) и циклоспорина-А (ЦСА). Во 2-ю группу (п=7) были включены больные с абсолютной рефрактерностью после 2-3 курсов лАТГ и ЦСА. 3-ю группу составили двое больных с сохраняющейся тромбоцитопенией после проведенного лечения. Медиана возраста составила в первой группе 28,5 (19-37) года; во второй — 28 (22-51) лет. Возраст больных третьей группы — 28 и 65 лет. Медиана времени от начала ИСТ до терапии элтромбопагом составила в 1-й группе 3 (19) месяца, во 2-й — 42 (11-119) месяца, в 3-й группе — 12 и 117 месяцев. Медиана длительности приема препарата — 12,5 (1-20), 11 (8-38)
в 1-й и 2-й группах. В 3-й группе длительность терапии составила 6 и 11 месяцев. Все больные получили препарат в дозе 100—150 мг/сут, в большинстве случаев в сочетании с приемом ЦСА (14 из 17).
Результаты и обсуждение. Гематологический ответ на фоне терапии элтромбопагом в 1-й группе был получен у 5 из 8 больных (улучшение — 2, ремиссия — 3). В одном случае на первом месяце терапии была выявлена моносомия 7, что с высокой степенью вероятности может свидетельствовать о клональной эволюции апластической анемии. В связи с этим была выполнена аллогенная ТКМ от неродственного донора. У абсолютно рефрактерных к ИСТ больных во 2-й группе ответ был получен в 3 из 7 случаев (улучшение — 1, ремиссия — 2). В одном случае диагностирован рецидив апластической анемии на 4-м месяце монотерапии элтромбопагом. В последующем после присоединения к терапии ЦСА вновь получен гематологический ответ. У обоих больных из 3-й группы
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
на фоне приема элтромбопага отмечалось достижение ремиссии. Однако у первого больного диагностирована потеря ответа после прекращения девятимесячного лечения. Ремиссия была вновь достигнута на возобновлении приема элтромбопага в сочетании с ЦСА. Суммарно в группе больных, рефрактерных к стандартной иммуносупрессии на терапии элтромбопагом, ответ был получен в 58% наблюдений (п=10) с последующей потерей эффекта в 2 случаях и восстановлением показателей после возобновления/модификации лечения. Медиана времени развития ответа составила 4 (1-15) месяца. Клональная трансформация была отмечена только у 1 больной, что составило 5,8% от всей группы исследуемых.
Заключение. Элтромбопаг может быть эффективен у больных апластической анемией при развитии рефрактерности после проведенного лечения (ИСТ). Необходим тщательный контроль за возможными клональными осложнениями на фоне приема препарата.
сокого риска вероятность достижения полной ремиссии составила на R-DA-EPOCH и 100% — mNHL-BFM-90 (0,0021) (рис. 1).
Заключение. Программа mNHL-BFM-90 высокоэффективна у больных ДВККЛ. Вероятность достижения ПР в группе высокого риска составила 94 и 57% соответственно (р=0,0047). Отсутствие ПР или рецидив на терапии (mNHL-BFM-90 в группе высокого и Я^А-ЕРОСН в группе промежуточного риска) говорит о том, что диагноз неверный. Поэтому в подобных случаях следует «ревизовать» диагноз для исключения трансформации зрелоклеточных лимфом в ДВККЛ или других нозологических форм В-клеточных крупноклеточных лимфом.
Таблица 1. Результаты терапии больных ДВККЛ
Магомедова А. У., Сычевская К. Н., Моисеева Т. Н., Ковригина А. М., Обухова Т. Н., Сурин В. Л., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К.,
Мисюрина А. Е., Марголин О. В., Багова М. О., Горенкова Л. Г., Фастова Е. А., Нестерова Е. А., Бабаева Ф. Э., Шелехова Т. В., Аржанухина Ю. В., Зинина Е. Е., Крючкова И. В., Сизикова С. А., Ксензова Т. И., Аникина Е. В., Капланов К. Д., Константинова Т. С., Сердюк О. Д., Нечунаева И. Н., Чагорова Т. В., Сычева Т. М., Костина И. Э., Куликов С. М., Чабаева Ю. М., Савченко В. Г.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО, РАНДОМИЗИРОВАННОГО, КОНТРОЛИРУЕМОГО (СРАВНИТЕЛЬНОГО)
ОТКРЫТОГО, ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ R-DA-EPOCH-21, R-MNHL-BFM-90 И ТРАНСПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК У НЕЛЕЧЕНЫХ БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОЙ С ПРИЗНАКАМИ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА — ПРОТОКОЛ ДВККЛ-2015
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. У больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2002 г. применяется модифицированная программа NHL-BFM-90 ^т^М-90). В 2008 г. были опубликованы результаты лечения больных ДВККЛ программой Я^А-ЕРОСН-21 с эффективностью более 80% для всей группы, в связи чем в настоящее время широко применяется у больных ДВККЛ.
Цель работы. Оценить эффективность программ R-mNHL-BFM-90 и Я^А-ЕРОШ-21 у больных ДВККЛ с наличием 2-х и более признаков неблагоприятного прогноза по аа1Р1.
Материалы и методы. С февраля 2015 по октябрь 2019 г. в исследование включен 101 больной из 11 гематологических клиник России. Критерии включения: диагноз ДВККЛ и наличие 2 и более признаков неблагоприятного прогноза. Медиана возраста — 50 лет (от 18 до 65). Диагноз устанавливали согласно критериям ВОЗ. Ни в одном случае не выявлена мутация гена р53. Больные рандомизированы на 4 ветви: Я^А-ЕРОШ-21 ± ауто-ТСКК по 21 (24%) человеку, R-mNHL-BFM-90 (блоки А, В) ± ауто-ТСКК — 23 (26%) и 24 (26%) пациента. Для анализа оценки первичных конечных точек (частоты полной (ПР), частичной ремиссии (ЧР), прогрессирования и летальности) 4 ветви объединены в 2 без учета ауто-ТСКК. На этапе предфазы из протокола исключены 7 пациентов: 6 пересмотрен диагноз и 1 пациентка отказалась от лечения. У 5 пациентов продолжается лечение. Терапия завершена у 89 больных.
Результаты и обсуждение. Из 42 на терапии R-DA-EPOСH-21 и 47 больных на R-mNHL-BFM-90 по намерению лечить ПР достигнута у 24 (57%) и у 43 (91,5%), ЧР — у 15 (36%), у 2 (4,25%), прогрессия отмечалась у 3 (7%) и у 0, рецидив развился у 1 (4%) и 1 (2%) пациента, а летальность составила 0 и 4,25% (2 человека), вероятность достижения ПР — 78 и 96% (р=0,0091) соответственно. Четырехлетняя общая и бессобытийная выживаемость не отличалась — 91 и 84% (р=0,88), 93 и 82% (р=0,55) соответственно. У 11 больных из других клиник с ЧР, прогрессией и рецидивом после 6 курсов химиотерапии были пересмотрены гистологические препараты в ПАО ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ: только в 1 (8%) случае диагноз ДВККЛ подтвердился, в 10 (91%) случаях пересмотрен в пользу других лимфом. Результаты лечения оставшихся 78 пациентов представлены в таблице 1. В группе вы-
аа-IPI группы риска/терапия Всего ПР ЧР Летальность Прогрессия Рецидив
Промежуточный риск R-mNHL-BFM-90 R-DA-EPOCH 11 (100%) 12 (100%) 11 (100%) 11 (92%) 0 1 (8%) 0 0 0 0 0 0
P 0,11
Высокий R-mNHL-BFM-90 R-DA-EPOCH 31 (100%) 24 (100%) 29 (94%) 13 (54%) 0 8 (33%) 2 (6%) 0 0 3 (13%) 1 (3,4%) 1 (8%)
P 0,0021
Малеева А. В., Ефимов Г. А., Кирюхин Д. О., Зорникова К. В., Шакирова Н. Т., Шмаров В. А.
РЕПЕРТУАР ЦМВ-СПЕЦИФИЧНЫХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ЛИМФОЦИТОВ ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ ЗАВИСИТ ОТ HLA-ГЕНОТИПА
И ИЕРАРХИИ ИММУНОДОМИНАНТНЫХ ЭПИТОПОВ ЦМВ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Цитомегаловирус (ЦМВ)-специфичные Т-лимфоциты цитных состояниях, в частности после алло-ТГСК. Ранее описанные применяются как терапия острой ЦМВ инфекции при иммунодефи- иммунодоминантные эпитопы белка рр65 представляются в наиболее
