Эффективность телбивудина и его применение у беременных женщин с хроническим гепатитом В Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Эффективность телбивудина и его применение у беременных женщин с хроническим гепатитом В

Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН, Москва

Краткий обзор Цель: оценить клиническую эффективность и безопасность телбивудина (себиво) при хроническом гепатите В (ХГВ).

Основные положения: в статье представлены результаты двухлетнего исследования GLOBE у пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХГВ, дана оценка эффективности телбивудина при его длительном приеме (5 лет). Подчеркивается отсутствие острой и хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенности. Заключение: отмечен высокий профиль безопасности и достаточная эффективность телбивудина, что позволяет его применять у беременных женщин с активным течением ХГВ.

Ключевые слова: телбивудин, хронический гепатит В, беременность

Abstract Efficacy of telbivudine and its use in pregnant women with chronic hepatitis С

T.V. Kozhanova, L.Yu. Ilchenko

FSBI «М.Р. Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

Aim: to estimate clinical efficacy and safety of telbivudine (Sebivo) in chronic hepatitis В

(CHB).

Results of 2-years GLOBE study are presented in patients with HBeAg-negative and HBeAg-positive CHB. The estimate of telbivudine efficacy is shown in its long-term use (5 years). Absence of acute and chronic toxicity, hepatotoxicity and cancerogenicity is emphasized. Conclusion: high profile of safety and effectiveness of telbivudine allow its use in pregnant women with active course of CHB. Key words: Telbivudine, chronic hepatitis B, pregnancy

Противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита В (ХГВ) полностью не элиминирует вирус гепатита В (НВУ) из организма, но способствует подавлению вирусной репликации, уменьшению активности воспаления и фиброза, что приводит к снижению смертности от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

В терапии ХГВ применяются интерфероны-а (стандартные, пегилированные) и аналоги нук-леоз(т)идов — ингибиторы обратной тран-скриптазы (ИОТ) следующих групп: 1 группа — аналоги пиримидин-нуклеозидов с искусственной |-) L-кoнфигypaциeй (ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин, клевудин, торцитабин); 2 группа — ациклические нуклеотиды (адефовир, тенофовир); 3 группа — карбоциклические аналоги (энтекавир, абакавир/карбовир).

Для лечения ХГВ в Европе апробированы стандартный и пегилированный интерферон-ос, а также ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин, тенофовир.

В Российской Федерации (РФ) для лечения ХГВ, помимо интерферонов, зарегистрировано

3 препарата ИОТ: ламивудин (с 1998 г.), энтекавир и телбивудин (с 2007 г.), характеризующиеся хорошим профилем безопасности и, как следствие, высокой приверженностью пациентов.

Тенофовир, зарегистрированный во многих странах мира, обладает противовирусной активностью в отношении HBV и ВИЧ, в России разрешен только для терапии ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Эффективность проводимой ПВТХГВ оценивается по снижению концентрации HBV DNA до неопределяемого уровня, сероконверсии HBeAg/anti-HBe, HBsAg/anti-HBs и нормализации биохимических показателей печени (ала-ниновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) амино-трансфераз).

У больных с ХГВ продолжительность ПВТ не определена. В выборе препарат учитывается скорость снижения репликативной активности HBV, формирование лекарственной резистентности, профиль безопасности.

К аналогам нуклеозидов — препаратам с прямым противовирусным действием, отно-

сится телбивудин (себиво), представляющий собой Ь-нуклеозидный аналог тимидина, избирательно подавляющий ДНК-полимеразу НВУ, что приводит к нарушению процесса репликации и синтеза новых ДНК вируса [1-3].

Доклинические исследования телбивудина показали отсутствие активности в отношении ВИЧ, вирусов простого герпеса, ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барр, аденовируса, кори и др. Он быстро всасывается в кишечнике, достигая максимальной концентрации спустя 2,5-3 часа после приема. Пища не влияет на процессы всасывания препарата в кишечнике. В организме телбивудин подвергается фосфорилированию с образованием своей активной формы под действием клеточных киназ. Активная форма лекарства проявляет свое действие в течение более 14 часов, поэтому телбивудин принимают однократно в дозе 600 мг в сутки (1 таблетка), независимо от приема пищи. Выводится из организма за счет пассивной диффузии в почках с мочой [3].

Клиническая эффективность телбивудина

Клиническая эффективность телбивудина изучена в двойном слепом многоцентровом ран-

Показатели комбинированного ответа — снижение вирусной нагрузки, исчезновение HBV DNA, нормализация активности АЛТ и улучшение гистологической картины печени через 1 и 2 года терапии были достоверно выше у пациентов, получавших телбивудин, в сравнении с аналогичными результатами на фоне применения ламивудина. Анализ результатов в зависимости от исходной активности АЛТ показал, что при превышении ее уровня в 2 и более раз от верхней границы нормы (ВГН), у пациентов, инфицированных «диким» вариантом

домизированном исследовании GLOBE. Результаты фазы III исследования GLOBE убедительно показали преимущество телбивудина по эффективности и безопасности у пациентов с ХГВ в сравнении с ламивудином. В исследование были включены 1370 HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных, ранее не леченных пациентов, получавших либо 600 мг телбивудина, либо 100 мг ламивудина (по 1 таблетке ежедневно). Длительность лечения в обеих группах составила 2 года [4].

Первичный ответ в исследовании GLOBE определялся как снижение уровня HBV DNA на <5 log копий/мл, исчезновение HBeAg и нормализация активности АЛТ. Вторичный ответ включал гистологическое улучшение картины печени, HBeAg- и HBsAg-сероконверсию и нормализацию активности АЛТ.

Вирусологический прорыв оценивался как увеличение концентрации HBV DNA на >1 log от исходного уровня, на фоне которого проводился скрининг на присутствие мутаций в гене по-лимеразы HBV, обуславливающих развитие лекарственной резистентности.

Результаты лечения больных HBeAg-пози-тивным ХГВ представлены в таблице 1.

HBV, двухлетняя терапия телбивудином позволяет добиться достоверно большей эффективности.

Главным критерием ПВТ является развитие вирусологического ответа (ВО). В исследовании GLOBE пациенты, получавшие телбивудин, наблюдались после окончания лечения 35,2 недели, а принимавшие ламивудин — 29,1 недели. В каждой из групп стойкое исчезновение HBeAg и HBeAg-сероконверсия отмечались более чем у 80% пациентов [5]. При оценке эффективности ПВТ HBeAg-негативного ХГВ у пациентов, по-

Таблица 1. Показатели эффективности терапии больных HBeAg-пoзитивным ХГВ через 1 и 2 года после ее окончания [4]_

Результаты лечения Сроки лечения, недели

Телбивудин Ламивудин

52 104 52 104

Комбинированный ответ, % 7,5* 64* 67* 48*

Снижение вирусной нагрузки, ^ю -6,5* -5,7* -5,5* -4,4*

Исчезновение НВУБМА, % 60* 56* 40* 39*

Нормализация активности АЛТ, % 77 70* 75 62*

Исчезновение HBeAg, % 26 35 23 29

HBeAg-cepoкoнвepcия, % 22 30 21 25

Гистологический ответ, % 64,7* - 56,3* -

* — статистически достоверные различия между двумя группами (р<0,05)

лучавших телбивудин, отмечены достоверно более высокие показатели в отношении комбинированного ответа, снижения концентрации

В исследовании GLOBE при измерении концентрации HBV DNA минимальным количеством считалась вирусная нагрузка менее 300 копий/мл. При анализе ее динамики на фоне ПВТ установлено, что через 52 недели у пациентов как с HBeAg-позитивным, так и с HBeAg-негативным ХГВ, получавших телбивудин, подавление вирусной репликации было достоверно выше в сравнении с показателем в группах больных, получавших ламивудин. Доля пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ с уровнем HBV DNA ниже определяемого уровня среди получавших телбивудин составила 60%, а ламивудин — 40% (р<0,05). Аналогичные результаты получены у больных HBeAg-негативным ХГВ — 88% и 71% соответственно (р<0,05) [5,6].

Показано, что развитие раннего ВО (РВО) — исчезновение HBV DNA на 24 неделе ПВТ приводило к более высокой ожидаемой эффективности лечения ХГВ, ассоциированным как с «диким», так и мутантным вариантом HBV. В исследовании GLOBE у пациентов HBeAg-позитивным ХГВ с РВО HBeAg-сероконверсия произошла у 46% пациентов, нормализация активности АЛТ — у 83%, неопределяемый уровень HBV DNA зарегистрирован у 82% больных. Высокие показатели эффективности терапии наблюдались также в группе пациентов с HBeAg-негативным ХГВ, у которых развился РВО [4].

В другом проспективном исследовании оценивали эффективность терапии телбивудином у 60 больных ХГВ (41 HBeAg-позитивных и 19 HBeAg-негативных пациентов) [7]. 35 пациентов принимали телбивудин в течение 5 лет; 25 пациентов получали ламивудин в течение 2-х лет и телбивудин — 3 года. Дважды проводилось морфологическое исследование печени (в начале терапии и через 5 лет), в среднем отме-

HBV DNA через 1 и 2 года терапии в сравнении с больными, получавшими ламивудин. Результаты оценки представлены в таблице 2.

чено снижение индекса гистологической активности с 7,3 до <3 баллов (Knodell), индекса фиброза — с 2,2 до 1,2 баллов (Ishak). У 6 пациентов с мостовидным фиброзом или циррозом установлено достоверное снижение стадии фиброза (1-3).

Таким образом, телбивудин обладает достоверно более высокой эффективностью в лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных ХГВ в сравнении с ламивудином. Длительная терапия приводит к значительному регрессу некрозовоспалительной активности и обратному развитию ЦП.

Опыт применения телбивудина (себиво) российскими исследователями пока невелик. Так, в многоцентровое наблюдательное исследование были включены 97 HBeAg-негативных пациентов. До начала терапии медиана уровня HBV DNA в этой группе больных составила 5,16 logio копий/мл; а активность АЛТ — 75 ЕД/мл. Терапию телбивудином проводили в течение 52 недель. Полный курс лечения проведен у 74 пациентов, определение HBV DNA на последнем визите — у 71. К концу лечения полный ВО был достигнут у 66/71 (93%) больных ХГВ; частичный — у 3 (5%); отсутствие ВО отмечено у 2 (2%). В 6% случаев достигнут клиренс HBsAg [8]. Эффективность и переносимость телбивудина (себиво) у пациентов этой группы были сопоставимы с таковыми в рандомизированных клинических исследованиях.

Лекарственная резистентность HBV к телбивудину

Одной из важных характеристик противовирусного препарата — риск развития лекарственной устойчивости.

Мутации, ассоциированные с развитием лекарственной устойчивости к телбивудину, ло-

Таблица 2. Показатели эффективности терапии больных HBeAg-нeгaтивным ХГВ через 1 и 2 года после ее окончания [5]

Лечение Сроки лечения, недели

Телбивудин Ламивудин

52 104 52 104

Комбинированный ответ, % 75 78* 77 66*

Снижение вирусной нагрузки, ^ю -5,2* -5,0* -4,4* -4,2*

Исчезновение НВУБМА, % 88* 82* 71* 57*

Нормализация активности АЛТ, % 74 78 79 70

* — статистически достоверные различия между двумя группами(р<0,05)

кализуются в тех же участках гена полимеразы HBV, что и мутации, связанные с резистентностью к ламивудину (L80V/I, L180M, M204I и А181Т). Частота развития вторичной лекарственной устойчивости при терапии телби-вудином составляет 0% и <1% на 1 и 2 году терапии соответственно у HBeAg-позитивных пациентов и 0% — у HBeAg-негативных пациентов — к концу 2 года [3].

В исследовании GLOBE главным предиктором развития устойчивости HBVk телбивудину на 104-й неделе терапии служил показатель вирусной нагрузки на 24-й неделе лечения. Так, у пациентов с концентрацией HBV DNA на 24-й неделе лечении >3 logio копий/мл, к 104-й неделе приема телбивудина развитие резистентности отмечено приблизительно в 80% случаев. Напротив, наименьший риск лекарственной устойчивости наблюдался у пациентов с РВО в обеих группах: у HBeAg-позитивных больных, получавших телбивудин, — 4%, у HBeAg-негативных больных — 2% [4,5].

Данные о распространенности мутантных вариантов HBV, ассоциированных с развитием лекарственной устойчивости к телбивудину в РФ, малочисленны.

По результатам наших исследований [9], частота выявления таких вариантов HBV среди пациентов с ХГВ, ранее не получавших терапии телбивудином, составила 0,4%, адефовиром — 0,8% и энтекавиром — 1,7%.

РВО позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии и вероятность развития лекарственной резистентности HBV.

Профиль безопасности применения телбивудина

Доклинические исследования телбивудина на лабораторных животных (крысы, обезьяны) продемонстрировали фармакологическую безопасность in vitro. Отсутствие острой митохон-дриальной токсичности наблюдалась у крыс и обезьян после приема препарата внутрь от разовой дозы (600 мг/кг) до 2000 мг/ кг в сутки. Отмечено наличие аксонопатических изменений в седалищных нервах и спинном мозге у обезьян, получавших препарат в течение 9 месяцев. Однако роль телбивудина в патогенезе этих изменений еще остается сомнительной и требует тщательного изучения [10].

При проведении доклинических исследований на беременных крысах телбивудин не оказывал канцерогенных, тератогенных и мутагенных эффектов [10].

Телбивудин отличает хорошая переносимость и высокий профиль безопасности, что имеет большое значение при длительном применении препарата у человека [11].

Исследования в доклинической стадии и в фазах 1 и 2 GLOBE показали отсутствие токсического действия при использовании телбивудина как противовирусного препарата в терапии ХГВ. В фазе 3 исследования GLOBE не было зафиксировано каких-либо тяжелых побочных эффектов, которые бы привели к отмене препарата или смерти пациента [4].

Однако у 12,9% пациентов, получавших телбивудин, наблюдалось повышение уровня креа-тинфосфокиназы (КФК). Случаи рабдомиолиза, симптоматической миопатии, нейропатии, аритмий, как побочных явлений применения телбивудина у пациентов не описаны. Повышение уровня КФК не коррелировало с симптомами поражения мышечной ткани и, как показано, было транзиторным.

Единственным осложнением в исследовании GLOBE, ассоциированным с применением телбивудина и не связанным с поражением мышечной ткани, было развитие печеночной недостаточности вследствие вирусного прорыва и развития лекарственной устойчивости HBV [1,4].

Клиническая эффективность и безопасность применения телбивудина в терапии ХГВ у беременных женщин

Беременные женщины с ХГВ составляют группу риска передачи HBV-инфекции ребенку. Вертикальный путь передачи HBV включает в себя три составляющих: передача вируса во время беременности по системе мать-плацента-плод (пренатальный), в родах (неонатальный), послеродовом периоде (постнатальный). В регионах, эндемичных и гиперэндемичных по ГВ, вертикальный путь передачи HBV является преобладающим. Согласно недавнему исследованию, при проведении перинатального скрининга около 6% американок азиатского происхождения оказались «носителями HBsAg» [12]. В Китае распространенность HBsAg среди бере-менныхженщин составляет 7,2% [13].

Показано, что HBV может проникать через плаценту у женщин с ХГВ. Так, после рождения ребенка в децидуальном слое и ворсинках капиллярного эндотелия детского места в небольшом количестве обнаруживался HBsAg.

Несмотря на проводимую в первые 12 часов после рождения ребенка активную и пассивную

иммунопрофилактику против ГВ, около 8-15% детей, рожденных от HBeAg-позитивных матерей, инфицируются HBV в результате реализации пренатального пути.

Также показано, что высокий уровень вире-мии HBV DNA у беременной женщины является главным фактором неэффективности проводимой иммунопрофилактики в отношении ГВ у новорожденного и риска развития у него ХГВ. В исследовании Н. Zou et al., 2012 [14] была уста-

новлена корреляция между концентрацией HBV DNA у беременной женщины и риском развития недостаточности проводимой иммунопрофилактики у ее ребенка. Так, с повышением концентраций HBV DNA (<6 logio копий/мл, 6-6,99 logio копий/мл, 7-7,99 logio копий/мл и 8 logio копий/мл) увеличивался риск неэффективности иммунопрофилактики у детей и составлял 0%, 3,2%, 6,7% и 7,6% соответственно (р<0,001).

Таблица 3. Показатели эффективности противовирусной терапии женщин с ХГВ во время беременности и после родов [16]

Показатели Группа леченных женщин (телбивудин), N=53 Контрольная группа, N=35 Р

Дородовый период

Нормальный уровень AJIT, п (%) 46 (87) 21 (60) <0,001

HBV DNA (loglO копий/мл) 2,68 7,64 <0,001

HBV DNA< 500 копий/мл, n (%) 28 (58%) 0(0) <0,001

HBeAg, МЕ/л 892,7 1213,5 0,001

Сероконверсия HBeAg, n (%) 1(2) 0(0) 1,000

4 неделя после родов

Нормальный уровень AJIT, п (%) 41 (77) 17 (49) 0,005

HBV DNA (loglO копий/мл) 2,48 7,41 <0,001

HBV DNA <500 копий/мл, n (%) 31 (58) 0(0) <0,001

HBeAg, МЕ/л 407,06 1203,00 <0,001

Сероконверсия HBeAg, n (%) 2(4) 0(0) 0,515

28 неделя после родов

Нормальный уровень AJIT, п (%) 49 (92) 25 (71) 0,008

HBV DNA (loglO копий/мл) 3,58 7,52 <0,001

HBV DNA<500 копий/мл, n (%) 31 (58) 0(0) <0,001

HBeAg, МЕ/л 54,46 1278 <0,001

Сероконверсия HBeAg, n (%) 8(15) 0(0) 0,020

Первым аналогом нуклеозидов, который стал использоваться у женщин с ХГВ в третьем триместре беременности, был ламивудин. В многочисленных исследования установлено, что терапия ХГВ ламивудином у женщин в последнем триместре беременности снижает риск передачи НВУпо системе мать-плацента-плод и риск неэффективности активной и пассивной иммунопрофилактики против ГВ у ребенка. V/. Хи е1 а1., 2009 [15] отметили, что использование ламивудина для терапии ХГВ в третьем триместре беременности у HBeAg-пoзитивныx матерей с НВУ DNA >8 ^ю копий/мл является безопасным и эффективным в отношении снижения риска трансплацентарной передачи НВУ плоду.

В ряде исследований по использованию ламивудина у беременных женщин риск трансплацентарной передачи НВУ варьировал от 8 до 18% [15]. Кроме этого, применение ламивудина ассоциируется с высоким показателем форми-

рования лекарственной устойчивости вируса уже на первом году терапии, развитием побочных эффектов как для матери, так и для плода.

Food and Drug Administration (FDA) разработала классификацию лекарств по их потенциальной тератогенности. Выделены 4 категории риска назначения лекарственных средств беременным (А, В, С, D). По безопасности применения у беременных ламивудин, адефовир и эн-текавир относят к категории С (наличие риска для плода у животных), а телбивудин и тенофо-вир — к категории В (отсутствие риска для плода у животных).

С целью уменьшения тератогенного влияния НОТ на плод, рекомендовано применение препаратов категории В у беременных женщин с активным течением ХГВ.

Так в исследовании С. Pan et al., 2012 [16] по эффективности и безопасности телбивудина были включены 88 беременных женщины в возрасте 20-40 лет, в период гестации между 12

и 30 неделями, с наличием в сыворотке крови HBsAg, HBeAg, HBVDNA >6 logio копий/мл, АЛТ *$5 ВГН. Все беременные были разделены на 2 группы: 53 женщины принимали телбивудин и 35 женщин составили группу контроля. Все дети, рожденные от женщин обеих групп, получили три дозы вакцина против ГВ (0-1-6 мес.) и 200 МЕ иммуноглобулина впервые 2 часа после рождения [16]. Основными критериями эффективности ПВТ были: показатель риска трансплацентарной передачи HBV в группе женщин, леченных телбивудином и не получавших препарат (оценивался по наличию HBV DNA и HBsAg в сыворотке крови детей на 28 недели жизни); безопасность применения препарата для матери и ребенка.

В группе беременных женщин, получавших телбивудин, на фоне терапии было отмечено

HBV DNA обнаружена только у 3 HBsAg-позитивных детей контрольной группы. В возрасте 28 недель у них не произошла серокон-версия HBsAg/anti-HBs и HBeAg/anti-HBe, а концентрация HBVDNA оставалась на высоком уровне (>6 logio копий/мл). Остальные дети контрольной группы ответили на активную и пассивную иммунопрофилактику и в возрасте 28 недель у них определялись anti-HBs.

Все дети, рожденные от женщин, получавших телбивудин, в возрасте 28 недель были негативными по HBsAg, HBeAg и HBVDNA, включая 2 детей HBsAg-позитивных при рождении.

Риск трансплацентарной передачи HBV в группе женщин, получавших телбивудин, составил 0% (0/52), т.е. ни в одном случае ребенок не инфицировался HBV внутриутробно, а в контрольной группе достигал 9% (3/35). Раннее назначение телбивудина (второй триместр беременности) минимизирует риск внутриутробной инфекции, которая не может быть предотвращена иммунопрофилактикой [16]. Врожденные аномалии и другие тяжелые побочные эф-

снижение концентрации HBV DNA на 4 log от исходного уровня (до 2,68 logio копий/мл) в сравнении с контрольной группой, в которой HBV DNA оставался стабильно высоким (р<0,001). При этом у 58% женщин на ПВТ HBV DNA составила менее 500 копий/мл. По сравнению с контрольной группой, у 92% пациенток нормализовалась активность АЛТ (средний уровень — 19,71 ME/мл), значительно снизился титр HBeAg, у 15% женщин наблюдалась серо-конверсия HBeAg/anti-HBe. Вирусологического прорыва не произошло ни в одном случае на фоне ПВТ весь период беременности и в течение 28 недель после родов (табл. 3).

При рождении у всех детей обеих групп в сыворотке крови определялся HBeAg. У 2 детей 1-ой группы и 8 детей 2-ой группы выявлялся HBsAg (табл. 4).

фекты не были зарегистрированы среди детей, рожденных от женщин, получавших телбивудин в течение беременности (отсутствие мутагенного и канцерогенного эффектов) [16].

Дети обеих групп статистически не различались по весу, росту и оценочному баллу по шкале Апгар при рождении. В период наблюдения дети развивались в соответствие их возрасту. Дети, рожденные от женщин, получавших телбивудин, находились на грудном вскармливании, отрицательного влияния на здоровье детей зафиксировано не было [16,17].

Телбивудин хорошо переносился и был безопасен для матерей. В данном исследовании не было также зарегистрировано тяжелых побочных эффектов, преждевременных родов, послеродовых кровотечений.

Прекращение приема телбивудина после родов не приводило к обострению ХГВ у матерей, пожелавших кормить детей грудным молоком [16,17].

Высокая избирательность действия телбивудина определяет его надежность и безопасность при длительном применении при срав-

Таблица 4. Маркеры HBV-инфекции у детей, рожденных от женщин с ХГВ [16]

Показатели Дети, рожденные от женщин, получавших телбивудин, N=54 Дети, рожденные от женщин контрольной группы, N=35 Р

Новорожденные

HBeAg 54 (100%) 35 (100%)

HBsAg 2(4%) 8 (23%) 0,012

HBVDNA 0 3(9%) 0,029

28 неделя жизни

HBeAg 0 3(9%) 0,029

HBsAg 0 3(9%) 0,029

HBVDNA 0 3(9%)

нении с другими противовирусными препаратами группы аналогов нуклеоз(т)идов.

Таким образом, показана клиническая эффективность и безопасность применения тел-бивудина в терапии ХГВ у беременных женщин с активным течением инфекции (с высокой концентрацией HBV DNA и HBeAg). Рекомендуется включать телбивудин в схему ПВТ HBeAg-позитивного ХГВ у беременных женщин с целью снижения риска трансплацентарной передачи HBV и улучшения эффективности иммунопрофилактики ГВ.

Литература

[1] Charuworn P., Keeffe Е. A review of the use of telbivudine in the treatment of chronic hepatitis В // Clinical Medicine: Therapeutics. - 2009. - Vol. 1. - P. 157-166.

[2] Amarapurkar D. Telbivudine: A new treatment for chronic hepatitis В // World J.Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 6150-6155.

[3] Jones R., Nelson M. Novel anti-hepatitis В agents: a focus on telbivudine // Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60. - P. 1295-1299.

[4] OsbornM.K. Safety and efficacy of telbivudine for the treatment of chronic hepatitis В // Therapeutics and clinical risk management. - 2009. - Vol. 5. - P. 789-798.

[5] Gane E., WangY., LiawY., Hou J., Thongsawat S., Wan M., Moon Y.M., Jia J., Chao Y.C., Niu J., Leung N., Samuel D., Hsu C.W., Bao W., Lopez P., Avila C. Efficacy and safety of prolonged 3 - year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis В // Liver International. - 2011. - Vol. 31. - P. 676-684.

[6] Zhao S., Tang L., Fan X., Chen L., Zhou R., Dai X. Comparison of the efficacy of lamivudine and telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review //J. Virol. -2010. - Vol. 7. - P. 211-222.

[7] Hou J., Xu D., Shi G. Goodman Z., Wan M., Tan D., Chen C., Xie Q., Wei L., Niu J., Wang Q., Ren H., Wang Y., Jia J., Bao W., Dong Y., Trylesinski A., Naoumov N. Five-year telbivudine treatment with effective viral suppression results in resolution of liver inflammation and fibrosis regression in patients with chronic hepatitis В //J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. -P. 287.

[8] Тетова В.Б., Беляева H.M. Безопасность и эффективность применения Себиво у взрослых НВеАд-негативных

пациентов с компенсированным хроническим гепатитом В // Инфекционные бол. - 2011. - № 3. - С. 25-30.

[9] Кожанова Т.В., Исаева О.В., Клушкина В.В., Ооржак Н.Д., Саян P.M., Алексеева М.Н., Миронова Н.И., Громова Н.И., Знойко О.О., Цыкина М.Н., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И.Распространенность первичной лекарственной резистентности вируса гепатита В к аналогам нуклеозидов и нуклеотидов у инфицированных вирусом пациентов в различных регионах России // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 1.

- С. 17-21.

[10] Bridges Е., Selden J., Luo S. Nonclinical safety profile of telbivudine, a novel potent antiviral agent for treatment of hepatitis В // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008.- Vol. 52. - P. 2521-2528.

[11] Lui Y., Chan H. A review of telbivudine for the management of chronic hepatitis В virus infection // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2008. - Vol. 4. - P. 1351-1361.

[12] Euler G., Wooten K., Baughman A., Williams W.W. Hepatitis В surface antigen prevalence among pregnant women in urban areas: implications for testing, reporting, and preventing perinatal transmission // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111. - P. 1192-1197.

[13] Liang X., Bi S., Yang W., Wang L., Cui G., Cui F., Zhang Y., Liu J., Gong X., Chen Y., Wang F., Zheng H., Wang F., Guo J., Jia Z., Ma J., Wang H., Luo H., Li L., Jin S., Hadler S.C., Wang Y. Epidemiological serosurvey of hepatitis В in China- declining HBV prevalence due to hepatitis Bvaccination // Vaccine. -2009. - Vol. 27. - P. 6550-6557.

[14] Zou H., Chen Y., Duan Z., Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers //J. Viral. Hepat.

- 2012. - Vol. 19. - P. 18-25.

[15] Xu W., Cui Y., Wang L., Yang H., Liang Z.Q., Li X.M., Zhang S.L., Qiao F.Y., Campbell F., Chang C.N., Gardner S., Atkins M. Lamivudine in late pregnancy toprevent perinatal transmission of hepatitis В virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Viral. Hepat. -2009. - Vol. 16. - P. 94-103.

[16] Pan C., Han G., Jiang H., Zhao W., Cao M.K., Wang C.M., Yue X., Wang GJ. Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis В // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10. - P. 520-526.

[17] Han G., Cao M., Zhao W., Jiang H.X., Wang C.M., Bai S.F., Yue X., Wang GJ., Tang X., Fang Z.X. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinataltransmission of hepatitis В virus infection // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 5. -P.1215-1221.

Контактная информация Corresponding author

Кожанова Татьяна Викторовна, к.м.н

Старший научный сотрудник

лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и

профилактики вирусных гепатитов

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

эл. почта: [email protected]

Ильченко Людмила Юрьевна, д.м.н., профессор

Заведующая отделением вирусных гепатитов

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

эл. почта: [email protected]

Kozhanona Tatyana Viktorovna, PhD

Senior researcher, Laboratory of etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis of viral hepatitis FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km of Kievskogo shosse e-mail: [email protected]

Prof. Ilchenko Liudmila Yurjevna, MD, PhD

Head of department of viral hepatitis

FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and

Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km of Kievskoe shosse e-mail: [email protected]