CC BY
48
Сравнительная эффективность этиотропной терапии больных HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В (по материалам международного сравнительного плацебо контролируемого исследования)
В. В. СТЕЛЬМАХ', М. Г. РОМАНЦОВ', Т. В. СОЛОГУБ5, А. А. ШУЛЬДЯКОВ2, В. К. КОЗЛОВ4, Н. Х. ТУАН6, М. ОЮНГЕРЕЛ7, В. М. ФРОЛОВ3
' ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского», Саратов
3 УО «Луганский государственный медицинский университет», Луганск, Украина
4 Институт высоких медицинских технологий ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственного университета, Санкт-Петербург
5 ФГУН НИИ гриппа МЗ РФ; Санкт-Петербург
6 Госпиталь '03, Ханой, Вьетнам
7 Национальный центр по лечению инфекционных заболеваний, Улан-Батор, Монголия
Comparative Efficacy of Etiotropic Therapy of Patients with HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B (by the Data of the International Comparative Placebo-Controlled Study)
V. V. STELMAKH, M. G. ROMANTSOV, T. V. SOLOGUB, A. A. SHULDYAKOV, V. K. KOZLOV, N. KH. TUAN, M. OYUNGEREL,| V. M. FROLOVl
I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St-Petersburg, Russia
V. I. Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia
Lugansk State Medical University, Lugansk, Ukraine
Institute of High Medical Technologies, St.Petersburg, Russia
Research Institute of Influenza, St.Petersburg, Russia
Hospital No. '03, Hanoi, Vietnam
National Centre for Treatment of Infectious Diseases, Ulhan-Bator, Mongolia
В сравнительном плацебо контролируемом исследовании принимало участие 647 пациентов с верифицированным диагнозом «хронический вирусный гепатит В (HBeAg+)», ранее не получавших противовирусной терапии нуклеотидными аналогами или интерферонами. В качестве исследуемого препарата представлен индуктор раннего интерферона — циклоферон, который получали 323 пациента хроническим гепатитом В (ХГВ), с HbeAg (+) штаммом HBV при проведении противовирусной терапии в течение 48 недель в комбинации с ламивудином. Группу сравнения составили 324 пациента с хроническим вирусным гепатитом В, которым проводилась противовирусная терапия ламивудином + плацебо также на протяжении 48 недель. Показано преимущество применения комбинированной противовирусной терапии: циклоферон + ламивудин в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg+), по сравнению с терапией ламивудин + плацебо по ряду показателей: частоте достижения биохимической ремиссии, развитию вирусологического ответа, частоте достижения сероконверсии по HBeAg к 48-й неделе терапии и частоте достижения клиренса HBsAg. Комбинированная терапия обеспечивала меньшую частоту возникновения рецидивов к 24-й неделе наблюдения. Более высокая эффективность применения комбинированной противовирусной терапии указывает на роль собственного противовирусного эффекта цик-лоферона и наличие иммуномодулирующего, интерферониндуцирующего эффекта циклоферона в элиминации вирус-ин-фицированных гепатоцитов. 48-недельный курс комбинированной противовирусной терапии HBeAg-позитивных пациентов с ХГВ целесообразно применять как терапию первой линии у пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, а также как вариант терапии ламивудин-рефрактерных пациентов.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В, HBV, HBeAg+, индуктор интерферона, противовирусные средства, ламивудин, циклоферон.
Comparative placebo-controlled study entrolled 647 patients with verified diagnosis of chronic virus hepatitis B (HBeAg+), not previously subjected to antiviral therapy (with nucleotide analogues or interferons). The drug under the investigation was cyclofer-on, an earlier interferon inductor. The antiviral combination therapy of the main group patients (323 subjects) included the use of cycloferon + lamivudine for 48 weeks and the therapy of the control group patients (324 subjects) included the use of lamivudine + placebo for 48 weeks. The cycloferon and lamividine combination antiviral therapy was shown preferable vs. the lamivudine + placebo therapy by biochemical remission, virusological response, seroconversion by HBeAg by the 48th week of the treatment and
HBsAg clearance. The conbination therapy provided lower frequency of the ralapses within 24 weeks of the observation. The higher efficacy of the antiviral combination therapy was evident of the impact of the antiviral activity of cycloferon itself and its immunomodulating and interferon-inducing activity on elimination of the virus-infected hepatocytes. The
© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: 195067, Санкт-Петербург, пр. Пискарев-ский, д. 47, 18 павильон, Кафедра внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова
use of the 48-week course of the antiviral combination therapy is advisable as the prime treatment in the management of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis not previously treated with nucleoside analogues and as a variant of therapy for lamivudine-refractory patients.
Key words: chronic virus hepatitis B, HBV, HBeAG+, interferon inductor, antivirals, lamivudine, cycloferon.
Введение
Хронический гепатит В — распространённое (более 400 млн человек) инфекционное заболевание с признаками хронического поражения печени [1, 2]. Несмотря на активное внедрение вакцинации, летальность, обусловленная последствиями цирротической стадии заболевания, декомпенсированной печеночной недостаточностью и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), остается высокой, унося ежегодно около 1 млн человеческих жизней. Всё это имеет высокое клинико-социальное значение заболевания и необходимость поиска оптимальных, более эффективных методов его лечения [1—4].
Основной задачей терапии ХГВ является эра-дикация вируса с подавлением некро-воспали-тельного процесса, с целью снижению риска цирроза печени, печёночной недостаточности, ГЦК и необходимости трансплантации печени [5—8].
Эффективность противовирусной терапии препаратами «короткодействующих» интерферо-нов в монорежиме у НВеAg-позитивных пациентов составляет 20—40%, а при использовании пе-гилированных форм она несколько выше. Частота вирусологического ответа (по негатива-ции ДНК HBV) у НВеAg-позитивных пациентов через 6 месяцев после окончания 48-недельного курса терапии пегилированными интерферонами колеблется от 7 до 14% [9—12].
Рекомбинантные интерфероны (ИФН), являясь аналогами естественных пептидных биорегуляторов, обладают спектром биологической активности, идентичным эндогенным молекулам. Основная цель их использования как лекарственных препаратов — восполнение недостатка естественных медиаторов и воспроизведение их биологических функций на молекулярном уровне — активация внутриклеточных систем, направленных на элиминацию вируса. Преимуществом ре-комбинантных интерферонов-а, в отличие от нуклеотидных аналогов, является отсутствие резистентности при продолжительности курсового лечения в течение 48 недель, высокая частота достижения HBe- и HBs-сероконверсии, а также потенциальная способность развития стойкого вирусологического ответа с элиминацией вируса (3—7%), сохраняющегося после окончания лечения HBsAg [10, 11].
К сожалению, приходится констатировать высокую частоту побочных эффектов: гриппопо-добный синдром, эмоциональная лабильность,
депрессия, миелосупрессия, снижение массы тела, выпадение волос, а также стоимость препаратов рекомбинантныгх интерферонов существенно затрудняют их применение в клинической практике [13, 14].
Частота вирусологического ответа (по негати-вации ДНК НБУ) у НВе^-позитивных пациентов через 48 недель от начала терапии составляет при применении ламивудина — 36—44%, адефо-вира — 13—21%, энтекавира — 67%, телбивудина — 60%, тенофовира — 76%, а частота серокон-версии НБеА после 48-недельного курса терапии нуклеотидными аналогами колеблется от 12 до 22%, на фоне крайне низкой элиминаци НВ8^, не превышающей 3%, а при применении адефовира и телбивудина — 0,5% [11, 15—19].
Положительным моментом применения препаратов этой группы является простота использования, хорошая переносимость. Однако ни один из нуклеотидных аналогов не способен привести к клиренсу циркулярной ковалентно связанной ДНК НБУ. С помощью нуклеотидных аналогов доступно управление темпами вирусной репликации, что обеспечивает снижение прогрессирова-ния заболевания. Комбинированная противовирусная терапия (с применением пегилированных интерферонов в сочетании с нуклеотидными аналогами) повышает эффективность, в сравнении с применением пегилированных интерферонов в монотерапии.
Более глубокое изучение патогенеза заболевания и регуляции иммунного ответа способствует появлению новых подходов в оптимизации этио-патогенетической терапии ХГВ. Обнадёживающей перспективой лечения является комбинация различных методов подавления вирусной репликации с помощью нуклеотидных аналогов и индукции адекватного иммунного ответа индукторами интерферона [20, 21].
Обеспечивая ту же целевую установку терапии, что и при заместительной коррекции рекомби-нантными интерферонами — увеличение синтеза ИФН в организме, индукторы интерферона как лекарственные средства обладают рядом существенных преимуществ перед терапией препаратами ИФН-а, в частности: эндогенный интерферон, вырабатываемый в ответ на введение интерферо-ногенов, не обладает антигенностью; его синтез в организме сбалансирован и находится под воздействием контрольно-регуляторных механизмов, обеспечивающих защиту организма от перенасыщения; индукторы ИФН индуцируют его синтез в
определённых популяциях клеток, что имеет преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН; однократное введение индукторов ИФН обеспечивает относительно длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне; отсутствие побочных эффектов, свойственных экзогенно вводимым препаратам рекомбинантных ИФН [22].
Среди индукторов интерферона клинически эффективными и нашедшими применение оказались лишь немногие, одним из них является меглю-мина акридонацетат ( циклоферон), вызывающий образование интерферонов а/Х и у типов, обеспечивая неспецифическую защиту клеток организма от проникновения и репродукции чужеродной генетической информации (вирусов и некоторых других внутриклеточных микроорганизмов), а также участие в регуляции развития основных стадий специфического иммунного ответа [ 23, 24].
Л екарственная интер ф ер ониндуцирующая терапия, способствующая синтезу ИФН различными клетками in vivo, рассматривается как альтернативный подход к оптимизации противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами [23, 25, 26]. Полная стойкая ремиссия (со снижением HBV-DNA до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АлАТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) наблюдалась с применением цик-лоферона — у 33% больных, ламивудина — у 44%, комбинированной терапии (циклоферон + ламивудин) — у 54% больных [21].
При оценке эффективности и переносимости циклоферона и реаферона + ламивудин у больных, не ответивших на 24-недельный курс ламивудина (260 больных), полная стойкая ремиссия установилась с использованием комбинации «ин-терферон-а + циклоферон» — у 44,1%, с применением комбинации «циклоферон + ламивудин» — у 35,7% больных, а комбинация «интерферон-а + ламивудин» обеспечила эффективность в 39,7% случаев. Наилучшая переносимость при 24-не-дельном курсе отмечена при использовании двух комбинаций «циклоферон+ламивудин» и «циклоферон + интерферон» [20].
Различные режимы назначения препаратов рекомбинантных интерферонов и циклоферона пациентам с ХГВ способствуют не только повышению противовирусного эффекта, но и уменьшению частоты и выраженности побочных явлений [27, 28].
Учитывая положительный опыт противовирусной терапии [20, 21] ламивудином при HBeAg(+) ХГВ представляется перспективной комбинированная противовирусная терапия с индуктором интерферона, обладающего иммунокорригирующим и противовирусным действием — циклофероном, в комбинации с ламивудином [29].
14 мг/мг
800
Альфа -•- Гамма Лямбда
О 6 12 1S 24 30 36 42 43 54 60 66 72
Индукция эндогенных интерферонов циклофероном в разовой дозе 14 мг/кг массы тела
Изучение кинетики накопления интерферонов в ответ на индукцию показало, что циклоферон индуцирует синтез раннего интерферона в В-клетках и макрофагах [13].
Так, циклоферон — меглюминовая соль акрид онуксусной кислоты уже в дозе 4—14 мг/кг вызывает продукцию а/ß, у, А-ИФН от 2 до 72 часов от момента введения (рисунок), реализуя, таким образом, антивирусную и иммуномодулиру-ющую активность.
Гипореактивная фаза в ответ на стимуляцию циклофероном эндогенного интерферона длится 2 суток. Прерывистая методика введения препарата предполагает индуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический цикл ответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработки эндогенного интерферона [22].
Нами предпринята попытка оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии циклофероном в сочетании с ламивудином в сравнении с терапией ламивудином + плацебо, получаемой в течение 48 недель больными хроническим гепатитом В HbeAg, обусловленным (+) штаммом HBV.
Материал и методы
Обследовали 647 пациентов (504 мужчин и 143 женщины) с хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg+). Методом рандомизации сформированы две группы больных. Из них 323 пациента основной группы получали ламивудин по 100 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно через 2 ч после еды и циклофе-рон по 600 мг внутрь за 30 мин до еды 3 раза в неделю на протяжении 48 недель; 324 пациента группы сравнения получали ламивудин по 100 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно через 2 ч после еды и плацебо на протяжении 48 недель. Процедура рандомизации осуществлялась методом конвертов и таблиц случайных чисел. Диагноз ставился на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с классификацией МКБ-10. Клиническое наблюдение проводилось соответственно этическим принципам, заложенными Хельсинкской декларацией и отражёнными в ICH (Руководство по надлежащей клинической практике).
Таблица 1. Демографические и исходные характеристики пациентов
Характеристики Ламивудин + циклоферон (n=323) Ламивудин + плацебо (n=324) p
Возраст, лет 33,2+9,8 32,5+10.2 0,86
Мужской пол, абс. (%) 248 (77) 256 (79) 0,84
Раса или этническая группа, абс. (%)
Европейцы 210(65) 224(63) 0,76
Азиаты 113 (35) 120(37)
Регион, абс. (%)
РФ 323 (100) 324(100) 1,0
Индекс некро-воспалительной активности (Knodell) 7,7+2,9 7,6+2,7 0,42
Стадия фиброза по Ishak 2,5+1,2 2,4+1,3 0,31
Стадия >3, % 41 43 0,68
Стадия >5 (цирроз), % 5 6 0,78
Средний уровень HBV DNA
Методом ПЦР, log копий/мл 7,1+1,7 7,0+1,8 1,0
HbeAg(+), абс. (%) 323 (100) 324(100) 1,0
HBeAg антитела-негатив., абс. (%) 323 (100) 324(100) 1,0
АлАТ, ЕД/л 140+88,3 146+74,5 0,83
Комплексное обследование включало осмотр по органам и системам, оценку признаков заболевания (симптом/синдром). Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови c определением уровней билирубина, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансфе-разы (АсАТ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы, креатинина, показатели коагулограммы: протромбин по Квику, протромбиновое время, АПТВ, международное нормализованное отношение (MHO), фибриноген по Клауссу. Вирусные антигены HBsAg, HBeAg и антитела к вирусам HBsAb, HBeAb, HBcorIgM, HBcorIgG, HDVIgG, определение антител к HCV (HCVcorIgM, HCVcorIgG,) проводилось методом им-муноферментного анализа (ИФА).
Уровень ДНК HBV измеряли методом ПЦР Roche COBAS Amplicor Monitor, порог чувствительности 300 копий/мл). Проведено молекулярно-биологическое исследование крови на детекцию ДНК HBV (метод ПЦР для «мутант-ных» штаммов YMDD).
Инструментальные методы исследования включали УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, электрокардиографию (ЭКГ), фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), чрескож-ную биопсию печени с определением индекса гистологической активности (Knodell) и стадии фиброзирования (Ishak) [30].
Указаниями на цирротическую стадию хронического гепатита служили изменение структуры печени, наличие признаков портальной гипертензии (увеличение диаметра воротной вены более 15 мм и/или наличие асцита на УЗИ), варикозного расширения вен пищевода ( ФГДС), клинически выраженный отёчно-асцитический синдром, не связанный с патологией других органов и систем организма.
Для обработки полученных данных использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Оценка значимости различия проводилась непараметрическими методами: между независимыми группами проводилась при помощи С-критерия Манна-Уитни, между связанными выборками — при помощи теста Вилкоксона и Sign теста. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости /)=0,05, т. е. различие считалось статистически значимым, если р<0,05).
Под наблюдением находились мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с верифицированным диагнозом «хронический HBeAg-позитивный вирусный гепатит В», с наличием HBsAg (+) более 6 месяцев; HBеAg (+); 5 logw < ДНК HBV < 9 logi0 ME/мл; повышение активности АлАТ в сыворотке крови в 2—5 раз выше верхней границы нормы. Оценка эффективности проводимой терапии проводилась на 12-, 24-,
36-, 48-й неделе терапии, а также в течение последующих 24 недель наблюдения после окончания терапии.
Критерими эффективности считали динамику клинических симптомов и синдромов (астеновегетативного, диспепсического, холестатического, болевого, абдоминального, гепатомегалии), отражающих течение заболевания. Биохимические критерии включали оценку синдрома цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, белок-синтетической функции печени. Вирусологические критерии эффективности включали оценку вирусологического ответа: отсутствие НБУ-ОКА (< 300 копий/мл) в сыворотке крови; учитывали и вирусологический рецидив: повышение уровня НБУ-ОКА в сыворотке крови более 1 МЕ/мл по сравнению с наименьшим уровнем НБУ-ОКА, достигнутым на фоне лечения. Оценивали и серологический ответ по HBeAg: элиминацию HBeAg, сероконверсию с появлением антител НБеАБ; серологический ответ по HBsAg: элиминацию HBsAg, сероконверсия с появлением антител HBsAB. Гистологические критерии включали гистологическое улучшение (снижение индекса гистологической активности по Кпо(!е11 более 2 баллов без ухудшения стадии фиброзирования) по сравнению с исходным уровнем; уменьшение стадии фиброза по ЬИак более чем на 1 балл по сравнению с исходным уровнем.
Результаты и обсуждение
В исследование включено 647 пациентов (504 мужчин и 143 женщины) с хроническим гепатитом HbeAg (+) В (ХГВ). Больные наблюдаемых групп сбалансированы по исходным клиническим и демографическим характеристикам (табл. 1).
Средний возраст пациентов составил 33,2±9,8 года в основной группе и 32,5±10,2 года в группе сравнения. В конце 48-й недели противовирусной терапии уровень нормализации АлАТ в сыворотке крови был высок: у 78% (252/323) пациентов, принимавших комбинированную терапию (ламивудин + циклоферон), у 62% (201/324) пациентов, принимавших ламивудин.
На 24-й неделе наблюдения после окончания противовирусной терапии у 68% (220/323) пациентов, принимавших ламивудин + циклоферон, сохранялись нормальные значения АлАТ по сравнению с 29% (94/324) больных, которым был
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ Таблица 2. Показатели эффективности лечения на 24-й неделе наблюдения у пациентов с HBeAg(+) ХГВ
Показатель
Ламивудин + циклоферон (n=323)
Ламивудин + плацебо (n=324)
Вирусологический:
HBV DNA <300 копий/мл ПЦР, абс. (%) Биохимический:
нормализация активности АлАТ, абс. (%) Серологический:
сероконверсия по HBeAg, абс. (%) потеря HBsAg, абс. (%)
129 (40)
220(68)
97 (30) 23 (7)
16 (5)
94 (29)
59 (18) 4 (1)
Показатель
Ламивудин + циклоферон (n=323)
Ламивудин + плацебо (n=324)
<0,001
<0,001
<0,001 <0,001
Таблица 3. Гистологический ответ на 48-й неделе терапии у пациентов с HBeAg(+) ХГВ
Пациенты с парными биопсиями, абс. 293
Гистологическое улучшение (ИГА, Кпо(!еИ), абс. (%) 209 (71)
Уменьшение стадии фиброзирования (по ЬИак), абс. (%) 118 (40) Индекс некро-воспалительной активности (Кпо(М1)
Исходный уровень 7,7
Через 48 недель 4,1
295 168 (57) 86 (29)
7.6
4.7
0,01 0,03
0,42 0,03
назначен курс только ламивудина (табл. 2). Неопределяемый уровень ДНК HBV (менее 300 копий/мл по данным ПЦР) на 48-й неделе у больных, получавших ламивудин +циклоферон, регистрировался у 46% пациентов против 38,0% больных, получавших ламивудин (/<0,01). Снижение виремии от исходного уровня на 48-й неделе у получавших ламивудин +циклоферон составило -6,0 log копий/мл, чем у получавших ламивудин (5,3 log копий/мл, /<0,01). У больных, получавших ламивудин + циклоферон, регистрировался меньший риск развития рецидивов к 24-й неделе периода наблюдения (13 против 86%, /»<0,001).
Первичное отсутствие ответа определялось как отсутствие существенных изменений в уровне HBV DNA в сыворотке крови больных (определяемый уровень остается выше 5 log10 копий / мл) в течение всего курса терапии. Среди наблюдаемых пациентов отсутствие первичного эффекта регистрировалось значительно реже у пациентов, принимавших комбинированное лечение, по сравнению с пациентами, принимавшими ламивудин (5 и 26% соответственно, /<0,001). Потеря HBeAg и сероконверсия по HBeAg на 48-й неделе терапии произошла соответственно в 38 и 32% случаев, у получавших ламивудин + циклоферон, что выше по сравнению с показателями больных, получавших ламивудин (20 и 19% соответственно, /<0,001). Через 24 недели частота сероконвер-сии по HBeAg на фоне комбинированной терапии составила 30%, а у больных, получавших ламивудин — 18%. Высокая частота клиренса HBsAg наблюдалась у больных, получавших ла-мивудин+ циклоферон, составив 7 против 1% (/><0,001) (см. табл. 2).
Первичной конечной точкой эффективности терапии принято считать долю больных с уменьшением на 2 балла индекса гистологической ак-
тивности по Knodell (без ухудшения степени фиброза) на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение некро-воспалительного компонента (табл. 3), по данным парных биопсий, регистрировалось чаще у пациентов, получавших комбинированное лечение (71%), против 57% больных, получавших только ламивудин (р<0,01). Уменьшение стадии фиброза (по Ishak) более чем на 1 балл, по сравнению с исходным уровнем, происходило чаще у пациентов основной группы (40%) против больных, находившихся только на терапии ламивудином (29%) (р<0,05).
За время наблюдения (24 недели после окончания терапии) нормальный уровень трансами-наз, неопределяемый уровень ДНК HBV и сероконверсия по HBeAg составила 30% у пациентов, принимавших комбинированную противовирусную терапию, против 5% пациентов, получавших ламивудин.
Рецидив определялся по увеличению уровня HBV DNA в сыворотке крови больных на 1 log10 копий/мл на протяжении всего курса лечения, уровень рецидивов репликации вируса у пациентов, принимавших ламивудин с циклофероном, по сравнению с пациентами, принимавших ламивудин, составил соответственно 13 и 86%.
Устойчивость к ламивудину к 48-й неделе (мутации в YMDD-участке гена ДНК-полимера-зы вируса гепатита В) обнаружена у 26% (85/324) пациентов, получавших ламивудин, и лишь у 7% (23/323) пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалась хорошая переносимость комбинированной терапии.
Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, боль в верхней части живота, усталость, диарея. Частота нежелательных явлений (большинство из которых лёгкой
и средней тяжести) сопоставима в наблюдаемых группах лечения, никому из пациентов не потребовалась трансплантация печени. Примерно половина случаев, связанных с повышением активности АлАТ во время лечения, связана с увеличением уровня ДНК вируса в сыворотке крови, т. е. с «вирусологическим прорывом», обусловленным развитием резистентности к ламивудину.
Эффект противовирусной терапии с включением циклоферона и ламивудина связан со значительно более высокими показателями гистологи-ческго, вирусологическго и биохимического улучшения, чем при лечении только ламивудином.
Показано преимущество применения противовирусной терапии циклофероном в сочетании с ламивудином в течение 48 недель у больных хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg+) по сравнению с лечением одним ламивудином по следующим показателям: клиренсу ДНК НБУ к 48-й неделе терапии ( 46% против 38%, р<0,01); степени подавления виремии к 48-й неделе терапии (-6,0 против -5,31о§10, р<0,01); сероконверсии HBeAg к 48-й неделе терапии (32 против 19%, р<0,001); элиминации HBsAg к 24-й неделе периода наблюдения (7 против 1%, р<0,001); развитию биохимического ответа к 48-й неделе терапии (нормализация АлАТ у 78 против 62%, р<0,01); достижению гистологического улучшения к 48-й неделе терапии (уменьшение ИГА у 71 против 57%, р<0,01); лучшего профиля резистентности: частота развития устойчивости штаммов вируса (7 против 26%, р<0,05); минимизации риска развития рецидивов к 24-й неделе периода наблюдения (13 против 86%, р<0,001).
Более высокая эффективность применения циклоферона с ламивудином у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg+) указывает на роль противовирусного эффекта, ин-терферониндуцирующего действия циклоферона в элиминации вирус-инфицированных гепатоци-тов, а также иммунотропного влияния препарата, нацеленного на ликвидацию HBeAg и HBsAg с последующей сероконверсией.
Положительное влияние нуклеотидных аналогов на гистологическую картину печени вносит «профилактическую перспективу» в отношении риска развития цирротической стадии и гепато-целлюлярной карциномы, подавляя репликацию НБУ — причину развития некротического воспаления и фиброза [31, 32].
Для реализации противовирусного эффекта ламивудина требуется внутриклеточное фосфо-рилирование неактивной формы ламивудина в трифосфат. Конкурируя с цитидином, встраиваясь в синтезируемую цепь ДНК НБУ, он блокирует полимеразу вируса. Прекращение приёма ламивудина до наступления сероконверсии HBeAg неизбежно приводит к реактивации ви-
русной инфекции и рецидиву активности гепатита. В ряде проведённых ранее исследований показано, что частота сероконверсии по HBeAg после 48-недельного курса противовирусной терапии ламивудином не превышает 16—18%, а при использовании других аналогов нуклеотидов — не более 22% [10, 15, 18].
Сероконверсия по HBeAg считается одним из главных показателей успешности лечения HBeAg-позитивного ХГВ, так как сопряжена с улучшением прогноза, нормализацией гистологической структуры печени и повышением «выживаемости» [33]. В связи с низкой частотой развития стойкого ответа после 1 года лечения аналогами нуклеотидов, последующие рекомендации по лечению хронического HBeAg-позитив-ного вирусного гепатита В касаются удлинения сроков лечения [34, 35].
У больных, получавших комбинированную терапию, частота сероконверсии HBeAg на 48-й неделе терапии составила 32%, против 19% у получавших только ламивудин (р<0,001), обеспечивая меньшую частоту возникновения рецидивов к 24-й неделе наблюдения (13 против 86%, р<0,001).
Одним из неблагоприятных моментов при лечении ламивудином является развитие резистентности на фоне приёма препарата, что влечёт за собой увеличение «вирусной нагрузки» (вирусологический прорыв) и потерю гистологического контроля [31]. Прямым следствием мощного подавления вируса, связанным с применением комбинированной терапии является уменьшение частоты возникновения лекарственной устойчивости к 48-й неделе (7 против 26%, р<0,05).
Большее влияние на подавление вируса (клиренс ДНК НБУ к 48-й неделе терапии — 46% против 38%, р<0,01; степень подавления виремии НБУ -6,0 против -5,3 1о§10, р<0,01), а также улучшение гистологической активности ткани печени (ГА) (57,0 против 71,0%, р<0,01) доказывает преимущество применения комбинированной противовирусной терапии в лечении HBeAg-пози-тивных пациентов с ХГВ по сравнению с монотерапией ламивудином.
Заключение
48-недельная комбинированная терапия продемонстрировала лучшую прямую противовирусную активность, чем терапия только ламивудином у HBeAg-позитивных пациентов с ХГВ, а также наименьшую частоту первичной неэффективности лечения, развития резистентности и возникновения рецидивов. При HBeAg-позитивном ХГВ комбинированная терапия индуктором интерферона циклофероном и нуклеотидным аналогом ламивудином хорошо переносится, имеет высокий профиль безопасности и высокую эффективность в сравнении с монотерапией ламивудином.
Синергидный противовирусный эффект комбинированной противовирусной терапии обеспечивается блокированием ДНК-полимеразы HBV (ламивудин) индукцией синтеза интерферонов-а/в, у, которые связываются со своими клеточными рецепторами, активируя цитоплазматические киназы, индуцирующие антивирусные гены, которые подавляют репликацию вируса с помощью различных механизмов, включая связывание с нуклекапсидом, ингибицию трансляции, деградации ДНК, индукцию апоптоза, оказывая более выраженный подавляющий эффект на синтез HBV ДНК по сравнению с монотерапией ламиву-дином. Этим объясняется больший процент больных с неопределяемым уровнем ДНК HBV к 48-й неделе терапии в группе пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию;
ЛИТЕРАТУРА
1. Lai C.L., Ratziu V., Yuen M.F., Poynard T.Viral hepatitis B. Lancet 2003; 362: 2089-2094.
2. LokA.S., HeathcotE.J., Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: 2000 — summary of workshop. Gastroenterology 2001; 120: 1828—1853.
3. Lee W.M. Hepatitis B virus infection. N Ingl J Med 1997; 337: 1733—1745.
4. Ganem D, Prince A.M. Hepatitis B virus infection — natural history and clinical consequences. N Ingl J Med 2004; 350: 1118—1129.
5. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Hepatology 2009; 50: 227—242.
6. Keeffe E.B., Zeuzem S, Koff R.S. et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: in press.
7. Liaw Y.F., Leung N, Kao J.H. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008; 2: 3: 263—283.
8. Lock A.S., McMahon B.J. Chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009; 50(3): 1—36.
9. Fattovich G, Rugge M. et al. A randomized controlled trial of lym-phoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology 1992; 15: 584—589.
10. Janssen H.L., van Z.M., Senturk H, Zeuzem S, Acarca U.S., Cakaloglu Y. et al. Pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365: 123—129.
11. Law G.K., Piratvisuth T., Luo K.X., Marcellin P., Thongsawat S, Cooksley G. et al. Peginterferon alpha-2a, lamivudine, and the combination for the HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682—2695.
12. Marcellin P., Lau GK, Bonino F. et al. Peginterferon alpha-2a alone, lamivudin alone, and two in combination in patients with HBeAg-neg-ative chronic hepatitis B. N Ingl. J Med 2004, 351, 1206—1217.
13. Foldes I, DavidK, Horvath G. et al. Thyroid dysfunctions in patients with viral hepatitis treated with interferon-alpha. Orv Heti. 2004; 145: 23: 1211—1216.
14. Kaygusuz I, Ozturk Kaygusuz T, Ozturk A. Effects of interferon-alpha2b on hearing. Int J Audiol 2004; 43: 8: 438—441.
15. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W., Chang T.T, Guan R. Tai D.I. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 61—68.
16. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G., Tong M.J., Sievert W., Shiffman M.L. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 808—816.
17. Marcellin P., Heathcote E.J., Buti M., Gane E., de Man R.A., Krastev Z. et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008; 359: 2442—2455.
18. Chang T.T., Gish R.G., de Man R, Gadano A., Sollano J., Chao Y.C. et al. A comparision of entecavir and lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1001—1010.
снижение виремии на фоне двойной терапии; редкое развитие лекарственной устойчивости вследствие более сильного подавления репродукции HBV при комбинированной терапии. Комбинированная противовирусная терапия обеспечивает иммуномодулирующий эффект у пациентов, проявляющийся более высокой частотой сероконверсии по HBeAg и высоким клиренсом HBsAg. Высокий уровень ингибиции вируса в сочетании с иммуномодулирующим действием обеспечивает низкий уровень рецидивов, а 48-недельный курс комбинированной терапии HBeAg-позитивных пациентов с ХГВ целесообразно считать терапией первой линии при HBeAg-позитивном ХГВ у пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов и как вариант терапии ламивудин-рефрактерных пациентов.
19. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.E., Hsu C.W., Thongsawat S., Wang Y. et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007; 357: 2576—2588.
20. Сологуб Т.В, Романцов М.Г., Баранова И.П. и др. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита В, резистентного к лечению ламивудином. Вест СПбГМА им. И. И. Мечникова 2006; 2: 7—13.
21. Сологуб Т.В., Романцов М.Г, Шульдяков А.А. и др. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита В и её влияние на качество жизни. Вест СПбГМА им. И. И. Мечникова 2006; 1.
22. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: 1996; 240.
23. Радченко В.Г., Стельмах В В. Козлов В.К. Оптимизация этиопато-генетической терапии хронического гепатита С. Руководство для врачей. СПб.: 2004; 168.
24. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л, Голубев С. Ю. Имму-нодефицитные состояния и коррекция циклофероном: Рук для врачей, СПб.: 1998; 80.
25. Стельмах В В. Возможности интерферониндуцирующей терапии при латентной HBV-инфекции Экспериментальная и клиническая фармакология. СПб.: 2011; 74: 5: 35—39.
26. Стельмах В В. Хронический гепатит В. Вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических состояний и заболеваний внутренних органов. Рук для врачей / Под ред. В.Г.Радченко. СПб.: 2011; 271—283.
27. Горячева Л. Г., Шилова И. В. Диагностика и лечение вирусных гепатитов B и C у детей раннего возраста. Врач 2006; 8: 32—35.
28. Стельмах В В. Морфофункциональное состояние системы моно-нуклеарных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом В и С при проведении этиопатогенетической терапии / Авто-реф. дис.....канд. мед наук. СПб.: 2003.
29. Zarubaev V.V., Slita A.V., Krivitskaya V.Z. et al. Direct antiviral effects of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6. Antiviral Res 2003; 58: 2: 131—137.
30. Ishak K, Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696—699.
31. Dienstag J.L., Goldin R.D., Heathcote E.J. et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003; 124: 105—117.
32. Goodman Z, Dhillon A.P., Wu P.C. et al. Lamivudine treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 1999; 30: Suppl 1: 59—69.
33. Fattovich G, Rugge M, Brollo I. et al. Clinil, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. Hepatology 1986; 6: 167—72.
34. Gish R.G., Lok A.S., Chang T.T. et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2007; 133: 5: 1437—1444.
35. Leung N.W., Lai C.L., Chang T.T. et al. Extended lamivudine treatment in patient with chronic hepatitis B enhances hepatite B e antigen sero-conversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001; 33: 1527—1532.
