CC BY
57
УДК 616.379-008.64-008.604-092:612.018 ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрургi!, трансплантат! ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ЕФЕКТИВНЮТЬ ЗАСТОСУВАННЯ ^РАГЛУТИДУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ^АБЕТ 2-го ТИПУ З ОЖИРННЯМ В РЕАЛЬЫЙ КЛ^ЧЫЙ ПРАКТИЦ (ОГЛЯД ЛiТЕРАТУРИ Й ДАНi ВЛАСНИХ СПОСТЕРЕЖЕНЬ)
Резюме. Огляд присвячений найважлив':шим проблемам сьогоденно¡' ендокринологП — цукровому дабету та ожирiнню. Придiляeться увага новому класу антиппергл'1кем'1зуючих засоб':в — iнкретинам, зокрема л'раглутиду. Швидке, стабльне i значне зниження маси тла при лiкуваннi па^енлв iз цукро-вим дiабетом 2-го типу, як страждають в'щ ожирiння, а також результати клiнiчного дослiдження II фази, у якому взяли участь добровольца з ожирiнням, дозволяють не лльки розглядати л'раглутид як препарат, використовуваний для лiкування дабету, а й позиц'юнувати його для медикаментозно'1 терапи ожирння.
Ключовi слова: цукровий д1абет, ожирiння, лiкування, л'раглутид.
a Fl ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Цукровий даабет (ЦД) призводить до значного зрос-тання смертност та попршення якост життя хворих насамперед унаслщок розвитку в них серцево-судин-них ускладнень [9]. Захворюванють на ЦД мае характер пандеми, охоплюючи бтьшють економiчно розвинених кра!н [27]. Сучасне розумшня проблеми аргументуе не-обхщнють вивчення ЦД 2-го типу, ожиршня й серцево-судинно! патологи в контекста конкретних популяцш iз чинниками ризику [3]. Очевидно, що посилення шсуль норезистентностi на тт будь-якого пщходу до лiкування ЦД 2-го типу е небажаним чинником. Тому вивчення змш чутливост до шсулшу, динамiки метаболiчних по-казниюв i впливу полiпшення глiкемiчного контролю на щ параметри на тт терапй е актуальним завданням.
Пiдбiр адекватно! цукрознижувально! терапи й до-сягнення бажаного ступеня компенсаци захворювання у хворих на ЦД 2-го типу становить певш складнощi. Це обумовлено значною гетерогеннiстю ЦД 2-го типу, що утруднюе пошук патогенетичного лшування в кожному конкретному випадку [7, 28, 35]. На сьогодш е низка препаратав для корекци гiперглiкемií при ЦД 2-го типу, що мають рiзнi мехашзми дГ!. Загалом вони спрямованi на усунення трьох основних метаболiчних порушень, що призводять до гiперглiкемií: порушення секреци iнсулiну пiдшлунковою залозою, периферич-но! iнсулiнорезистентностi, надмiрноí' продукци глю-кози печiнкою [12, 25].
На сучасному eTani розвитку дiабетологii основною метою л^вання ЦД е досягнення максимально на-ближених до фiзiологiчних рiвнiв глюкози кровi без тдвищення ризику розвитку гшоткеми й без шкоди для якостi життя хворих [10, 34].
Забезпечення контролю цтьового рiвня глюкози в кровi за допомогою дотримання здорового способу життя досягаеться на деилька мiсяцiв лише в дуже не-значно! ктькосл людей iз ЦД 2-го типу. Медикаментоз-нi методи лiкувaння на додаток до немедикаментозних допомагають досягти цiльового рiвня глюкози в кровь Фактично ЦД 2-го типу без призначення медикамен-тозно! терапй' для контролю Ешкеми не лiкуеться [1].
У зв'язку зi збiльшeнням на ринку кшькосп фарма-кологiчних препаратав пiдходи до контролю рiвня rai-кемй' в пaцiентiв iз ЦД 2-го типу стають все складшши-ми й до певно! мiри супeрeчливiшими, особливо якщо брати до уваги можливi нeбaжaнi явища, спричинеш лiкaрськими препаратами, а також не зовшм доведений ефективний вплив жорстких зaходiв щодо контролю рiвня ткеми з метою профiлaктики макроанпопати й пов'язаних iз нею ускладнень [8, 36]. Вищезгадаш фак-ти ускладнюють вибiр оптимально! стратегй' лiкувaння лшарем-клшщистом.
© ПaнькiБ В.1., 2014
© «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Наявш на сьогодш кдшчш настанови слiд застосо-вувати iндивiдуально для кожного пащента залежно вiд його потреб, переваг i переносимостi, що е запорукою успiху в лiкуваннi. Iндивiдуальний шдхщ до лiкування пацiента передбачае застосування пе! або шшо! терапй залежно вщ переваг i потреб окремо взятого пащента, а також очшувано! корисл, що виправдае вибрану тактику лшування. Iндивiдуальне визначення тактики ль кування для конкретного пащента е одним iз ключових принцишв доказово! медицини.
Прогресуюче збiльшення частоти надмiрноl маси тiла у всьому свт призвело до того, що ожиршня роз-глядаеться як одна з найсерйозшших проблем охоро-ни здоров'я XXI столггтя. ЦД 2-го типу насамперед характеризуеться шдвищеним умютом у периферич-нiй кровi глюкози й вiльних жирних кислот (ВЖК), що асоцшеться з появою низки таких порушень, як центральне ожиршня, дислiпiдемiя, збiльшення в плазмi кшькосп маркерiв запалення, гшеркоагу-ляцiя з пригшченою фiбринолiтичною активнiстю, судиннi ушкодження та артерiальна гiпертензiя (АГ) [6]. Сукупшсть цих патологiчних проявiв, що отри-мала назву метаболiчного синдрому (МС), пов'язана з високим ризиком розвитку кардю- та церебровас-кулярних захворювань [24].
За своею природою ЦД 2-го типу належить до мультифакторних патологш, у генезi яких важливу роль вiдiграють генетична схильшсть та чинники до-вкiлля, що шдукують порушення функци P-клiтин i втрату чутливостi тканин до шсулшу [17]. Проте причини виникнення цих дефекпв i те, як вони пов'язаш мiж собою у процеш розвитку ЦД, досi остаточно не з'ясоваш З iншого боку, значну проблему становить наявний зв'язок мiж гiперглiкемiею та iншими мета-болiчними проявами хвороби. Доведено, що рiзнi пщ-ходи, спрямованi на зниження рiвня глюкози в кро-вi (корекцiя шсулшово! недостатностi, зменшення утворення глюкози в печiнцi, пригшчення абсорбцп глюкози в кишечнику), не сприяють повному вщ-новленню метаболiчного гомеостазу та гальмуванню прогресування ЦД i його ускладнень [4]. Вщомо, що застосування iнсулiн-сенсибiлiзуючих пероральних цукрознижуючих препарапв посилюе чутливiсть тканин до шсулшу та позитивно впливае не лише на метаболiзм глюкози, а й на низку шших порушень, притаманних ЦД 2-го типу [15]. Отже, шсулшорезис-тентшсть слiд розглядати як одну з найголовшших причин формування МС, тому пошук етюлопчних чинникiв та розкриття механiзмiв розвитку цього стану е одним iз найактуальшших завдань сучасно! дiа-бетологп.
На сьогоднi найбiльше уваги придтяеться зв'язку мiж ЦД та ожиршням, адже майже 80 % хворих на ЦД 2-го типу страждають вщ ожирiння.
Iнкретиновi гормони — глюкагоноподiбний пеп-тид-1 (ГПП-1) i глюкозозалежний iнсулiнотропний полiпептид (Г1П) — виробляються в шлунково-кишко-вому тракта у вщповщь на прийом !ж з метою регулю-вання рiвня глюкози в кровi. Цей ефект отримав назву
шкретинового ефекту [26]. Рецептори до ГПП-1 досить широко представлен в pÍ3H^ органах: a- i Р-кттинах шдшлунковох залози, рiзних вiддiлах шлунково-киш-кового тракту, центральнiй та периферичнш нервовiй системi, серцевому м'яз^ нирках, печшщ. Тому додат-ково до глюкозозалежно'' стимуляцй' секрецй' iнсулiну активащя рецепторiв до ГПП-1 сприяе зниженню секрецй' глюкагону, уповiльненню випорожнення шлун-ка, зниженню апетиту/пiдвищенню почуття ситосп, а також позитивно впливае на серцево-судинну та цен-тральну нервову систему [20].
У хворих на ЦД 2-го типу шкретиновий ефект зна-чно знижений, що пов'язано як зi зменшенням секрецй' ГПП-1, так i з дефектом вщповщ на Г1П i ГПП-1. Проте екзогенне введення супрафiзiологiчних концен-трацiй ГПП-1 (але не Г1П) може вiдновити шкретино-вий ефект у пащентав iз ЦД 2-го типу. Тому препарати, засноваш на ГПП-1, мають великий терапевтичний потенщал [2, 30].
Найбiльшим досягненням останшх роив у розроб-щ нових антигiперглiкемiзуючих засобiв стала поява нового класу препаратiв — шкретишв, агонiстiв ре-цепторiв ГПП-1, резистентних до дц дипептидилпеп-тидази-4 (ДПП-4), а також iнгiбiторiв ДПП-4, що тд-вищують ендогенний рiвень ГПП-1 [31].
Лiраглутид — синтетичний аналог нативного ГПП-1 людини, що на 97 % гомолопчний йому за амшокис-лотною послiдовнiстю i справляе щентичний глше-мiчний та шсулшотропний ефект. Час напiввиведення препарату становить вщ 8 до 13 годин порiвняно з дво-ма хвилинами у нативного ГПП-1, що дозволяе вводи-ти лiраглутид 1 раз на добу незалежно вiд прийому 'ж в будь-який фiксований час, вибраний самим пащен-том. Ушкальна будова лiраглутиду зумовлюе подвш-ний шлях виведення — печшкою i нирками, завдяки чому його можна використовувати навiть у пацiентiв iз неалкогольною жировою хворобою печiнки й початко-вими стадiями хрошчно'' хвороби нирок [11].
На сьогодш у свт зареестровано понад 40 рандо-мiзованих клiнiчних дослiджень (понад 20 iз них уже завершенi) з ощнкою ефективностi лiраглутиду у ви-глядi моно- i комбшовано'' цукрознижувально! терапй'. Детальний опис результатiв дослщжень та !х вичерпнi метааналiзи наведеш в численних публiкацiях [13, 14, 22, 23, 29, 33, 38].
Наявна потужна доказова база дозволяе розглядати лiраглутид як контрольний препарат при вивчент тривалодiючих шкретинових препарата. Вiдомi ре-зультати програми шести клiнiчних дослiджень III фази «Ефекти i дiя лiраглутиду при д1абетЬ> (Liraglutide Effect and Action in Diabetes — LEAD), у яких порiвню-вали лiраглутид iз плацебо, пероральними цукрозни-жуючими препаратами (ПЦЗП), шсулшом (LEAD-1 — LEAD-5) та екзенатидом (LEAD-6). Програма LEAD ощнюе ефективнiсть лiраглутиду практично на вшх етапах терапй' ЦД 2-го типу — вщ стартового призна-чення цукрознижуючо! терапй' до використання при неефективносп комбшовано'' перорально'' цукрознижуючо! терапй' [13].
У дослщженнях LEAD-1 — LEAD-6 взяли участь 6800 пащенпв iз 51 кра'ни (тeрапiю лiрaглутидом отри-мували 4445 осiб). Спочатку запланована тривалють до-слiджeнь за програмою LEAD становила 26—52 тижнi, згодом було прийнято ршення про пролонгaцiю досль джень LEAD-3 i LEAD-6. Як первинна кшцева точка розглядався рiвeнь HbA1c, а як вториннi — частка па-цiентiв, якi досягнули цтьових значень HbA1c (< 7,0 % i < 6,5 %), рiвнi глшеми натще (ГН), постправддально! глшеми (ППГ). Оцiнювaли 7-точковий профть самоконтролю глшеми, масу тта, лiпiдний профiль, функ-цiю бета-клггин, рiвeнь глюкагону, систолiчний арте-рiaльний тиск (САТ). Також оцiнювaли так! основш параметри безпеки, як переносимють, частота розви-тку легких i тяжких гiпоглiкeмiй, рiвeнь кaльцитонiну в кров!. Особливий штерес становить оцшка комбшова-них критерй'в ефективность
Загальновизнано, що при призначенш стартово! те-рапй' ЦД 2-го типу найкращим е виб!р препаратав, як! не виснажують функцш бета-клгтин, сприяють зни-женню маси тта з максимально ф!зюлопчною д!ею. Враховуючи зазначеш аспекти, л!раглутид дослщжува-ли як у вигляд! монотерапй', так i в комбшаци з мет-формшом — препаратом вибору в медикаментозному управлшш ЦД 2-го типу.
Монотератя л!раглутидом (1,8 i 1,2 мг/добу) упро-довж 52 тижшв (дослщження LEAD-3) призводила до бтьш значущого зниження HbA1c (—0,84 i —1,14 % вщповщно) пор!вняно з монотерашею гшмешридом (—0,51 %). На тш прийому л!раглутиду р!вень HbA1c вь ропдно знижувався вже впродовж перших 8—12 тижшв терапй', при цьому бтьш значуще — в ошб, як! дотри-мувалися до призначення л!раглутиду монод!етотера-пй'. При терапй' л!раглутидом в дозах 1,2; 1,8 мг/добу i гшмешридом цтьвого р!вня показника HbA1c < 6,5 % досягнуло 28, 38 i 16 % пащентав вщповщно, а р!вня HbA1c < 7 % — 43, 51 i 28 % вщповщно. Зниження ГН до стабтьно низьких значень було досягнуто вже через 2 тижш при введенш л!раглутиду i через 4 тижш — при прийом! гшмешриду. До 52-го тижня дослщження при введенш л!раглутиду 1,2; 1,8 мг/добу i гшмешриду ГН становила 8,65; 8,25 i 9,27 ммоль/л вщповщно. ГН у межах 5,0—7,2 ммоль/л зафшсована у 37,0 i 41,4 % пащентав, як! отримували л!раглутид 1,2; 1,8 мг/добу вщповщно, у 22,2 % хворих, як! приймали гшмешрид (p < 0,0001). У вшх пщгрупах вщзначалося зниження ППГ. 1ндекс шсулшорезистентносп (HOMA-IR) i р!вень глюкагону натще значуще знижувалися при введенш л!раглутиду (прийом гшмешриду призводив до пщвищення цих показниыв). Середнш АТ не змь нювався у вшх трьох пщгрупах, однак зниження САТ було бтьш вираженим у випадку терапй' л!раглутидом i мало дозозалежний характер. У труп л!раглутиду було встановлено зниження маси тта i, навпаки, ii збть-шення — у груп гшмешриду. Зниження маси тта на тш терапй' л!раглутидом, зареестроване до 16-го тижня, збериалося до завершення дослщження [24]. Спосте-реження за пащентами, як! отримували монотерашю л!раглутидом, упродовж подальшого року шсля за-
вершення LEAD-3 свщчило про довготермшове i ста-бтьне зниження HbA1c, ГН i маси тта [22, 23]. Можна припустити, що продовження термМв дослщження LEAD-3 на 4 роки дозволить пщтвердити безпеку л!ра-глутиду i виявити групи пащентав, як! найкраще вщпо-вщають на терашю.
Лшування традицшними ПЦЗП (препаратами сульфонтсечовини i шоглгтазоном) вважаеться досить ефективним, однак пов'язане з пщвищеним ризиком розвитку гшоглшем!чних сташв i збтьшенням маси тта. Установлено, що додавання л!раглутиду до ПЦЗП супроводжуеться швидким (упродовж перших восьми тижшв) зниженням HbA1c, ГН, ППГ, а також маси тта, що сприяе оптим!заци л!кування в огрядних пащ-енпв !з ЦД 2-го типу [37].
У дослщженш LEAD-2 оцшювалася ефектившсть комбшовано! терапй' л!раглутидом i метформшом. Установлено, що призначення л!раглутиду пащентам, як! вже отримували метформш, пор!вняно з гтмеш-ридом сприяе поряд з полшшенням глшем!чних пара-метр!в (HbA1c, ГН, ППГ) також i значному зниженню маси тта [32].
В шшому 16-тижневому рандом!зованому подвш-ному слшому плацебо-контрольованому дослщженш комбшаци л!раглутиду брали участь 929 етшчних паць енпв аз!атсько'' популяцй', як! проживають на територй' Китаю, Швденно'' Коре'' та 1нди, з незначним надлиш-ком маси тта (шдекс маси тта (1МТ) 25—26 кг/м2), як! отримували до включення в дослщження 1 або 2 цу-крознижувальних препарати (за винятком метформшу). До кшця дослщження терап!я гшметридом i л!раглути-дом сприяла полшшенню глк:ем!чного контролю (зниження HbA1c (на 1,2-1,7 %), ГН, ППГ). Однак саме прийом л!раглутиду асоцшвався з! зниженням маси тта, САТ i 10-разовим зменшенням ризику розвитку ri-поглшеми [37].
Результати дослщження LEAD-4, метою якого була оцшка ефективносп терапй' л!раглутидом до-датково до прийому комбшаци розиглгтазону з мет-форм!ном, переконливо п!дтвердили можлив!сть полшшення гл!кем!чного контролю при додаванн! ль раглутиду. Так, р!вень HbA1c ютотно знизився до 12-го тижня дослщження (незалежно в!д дози препарату) i залишався стаб!льним до його завершення. При цьому вже до 8-го тижня дослщження вщзначалося значуще зниження маси тта. При застосуванш л!раглу-тиду в доз! 1,8 мг/добу зниження маси тта пашенпв було ютотшшим [38].
У вщкритому кшшчному досл!дженн! LEAD-5 три-вал!стю 26 тижн!в була проведена пор!вняльна оц!нка стартово'' !нсул!нотерапй' (за допомогою базального !нсул!ну гларг!н) i л!раглутиду в пац!ент!в !з ЦД 2-го типу, як! не досягнули контролю на xni комбшовано'' перорально'' цукрознижувально'' терапй' метформ!ном (1 г/добу) i гл!меп!ридом (4 мг/добу). Кращий глше-м!чний контроль був досягнутий у груш пащентав, як! отримували л!раглутид, а не !нсул!нотерап!ю (зниження HbA1c на 1,33 i 1,1 % в!дпов!дно). При цьому значу-щих в!дм!нностей у р!внях ГН i ППГ i ризику розвитку
гшоглшемш при лiкуваннi лiраглутидом та шсулшом гларгiн зафiксовано не було [33].
Додатково до позитивного впливу на глiкемiчний контроль терапiя лiраглутидом викликала значне зни-ження маси тла (—1,8 кг) порiвняно з шсулшом глар-гiн, застосування якого, навпаки, супроводжувалося збiльшенням маси тла на 1,6 кг.
Отже, у pa3i неефективност1 перорально'' цукро-знижувально'' терапп лiраглутид може слугувати альтернативою стартовому призначенню iнсулiну продо-вжено'' дп.
Дослiдження LEAD-6, що завершуе програму LEAD, було проведене для порiвняльно'i оцiнки ефек-тивносл глiкемiчного контролю при призначеннi лiра-глутиду та iнкретиномiметика екзенатиду пащентам iз ЦД 2-го типу. Щ пацiенти вже отримували максимально переносимi дози метформiну i/або препаратав суль-фонiлсечовини, але без досягнення належного глше-мiчного контролю [14].
Упродовж перших 26 тижшв дослщження позитив-ний вплив iнкретинiв сприяв прогресивному полш-шенню глiкемiчного контролю. Зниження рiвня HbAlc становило 1,16 % у пащенпв, якi отримували лiраглу-тид, i 0,87 % — при введенш екзенатиду (p < 0,001). 1н-кретини сприяли також досягненню цiльових значень HbA1c (у 54 % випадкiв при призначенш лiраглутиду i 43 % — екзенатиду; p < 0,05). У цш частинi дослщжен-ня було виявлено однакове зниження маси тла на rai терапи лiраглутидом та екзенатидом (на 3,2 i 2,9 кг вiдповiдно; p = 0,2235). Згодом дослщження LEAD-6 було продовжено до 52 тижшв, дизайн передбачав двi плки — продовження терапи лiраглутидом (200 пащ-енпв), а також його призначення 186 пащентам, якi до цього отримували екзенатид. Контрольш групи (продовження терапи екзенатидом i переведення з лiра-глутиду на екзенатид) у розширенш фазi дослiдження LEAD-6 не були передбачеш Установлено, що призначення лiраглутиду впродовж 26 тижшв пащентам, яы до цього отримували тератю екзенатидом, спри-яло подальшому полiпшенню глiкемiчного контролю (зменшення HbA1c на 0,32 %, ППГ — на 0,9 ммоль/л), а також супроводжувалося додатковим зниженням маси тта (на 0,9 кг) i САТ (на 3,8 мм рт.ст.).
Даш коварiацiйного аналiзу пiдтвердили, що змши показникiв HbA1c не залежали вщ супутньо! терапи, 1МТ, мiсця проживання, статi, етнiчного походження i вшу пащента. Динамiка зниження рiвня HbA1c харак-теризувалася дозозалежним ефектом при використанш обох iнкретинiв, а найбтьше зниження (—2,4 i —1,2 % в разi застосування лiраглутиду й екзенатиду вщповщно) вiдзначалося у пащенпв з початковим рiвнем HbA1c понад 10 %.
Дослщження LEAD-6 дозволило виявити й деяю особливостi ди дослiджуваних iнкретинiв. Так, лiраглу-тид бтьш виражено впливав на зниження ГН (—1,61 порiвняно з —0,60 ммоль/л при введенш екзенатиду; p < 0,0001). У свою чергу, екзенатид бтьшою мiрою впливав на ППГ тсля снщанку i вечер^ синхрошзова-но! з iн'екцiею екзенатиду (сшданок — 1,33 ммоль/л;
p < 0,0001; вечеря — 1,01 ммоль/л; p = 0,0005), тодi як PÍbhí ППГ у шсляобщнш час були однаковими в обох групах. Динамiка рiвня iнсулiну становила 12,43 пмоль/л у разi призначення лiраглутиду i —1,38 пмоль/л — при введенш екзенатиду (p = 0,0355); шдекс HOMA змшив-ся на 32,12 i 2,74 % вщповщно (p < 0,0001) [14].
Тенденщя змiн показникiв лiпiдного спектра на xni терапй' рiзними агошстами ГПП-1 не вiдрiзнялася. Однак лiраглутид бiльшою мiрою сприяв зниженню гшертриглщеридеми i рiвня ВЖК, а також призводив до менш вираженого шдвищення рiвня холестерину лшопротещв дуже низько! щiльностi (ЛПДНЩ). Призначення лiраглутиду характеризувалося бiльшими комплайeнтнiстю пацieнтiв завдяки зручностi одноразового введення препарату i задоволенням л^ванням за опитувальником DTSQs.
Безпосередня оцiнка функцй' осщвцевих кпiтин можлива тiльки в дослщженнях in vitro i в експери-ментальних моделях ЦД 2-го типу in vivo. Основш характеристики функцюнально! активностi бета-клiтин оцiнюються в клМчних дослiдженнях за допомогою гомеостатично! моделi HOMA-B, спiввiдношення про-шсулш/шсулш (П/1), першо! i друго! фаз секреци ш-сулiну в процеш внутрiшньовенного глюкозотолерант-ного тесту.
T. Vilsboll i спiвавт. [36] продемонстрували полш-шення першо! фази секреци бета-клггин при введен-нi лiраглутиду пацieнтам iз ЦД 2-го типу впродовж 14 тижшв в дозi 1,25 i 1,9 мг/добу на 118 i 103 % вщповщно, а також аргшш-стимульовано! секреци шсуль ну — на 114 i 94 % вщповщно. Зпдно з даними метаана-лiзу дослщжень програми LEAD, виконаних групою D.B. Matthews, лiраглутид сприяе полiпшенню як ш-дексу HOMA-B (на 40—71 %), так i сшввщношення П/1, що може свщчити про здатшсть лiраглутиду вщ-новлювати функцiональну активнють бета-клiтин пщ-шлунково! залози.
Виражешший позитивний вплив на функцiональну активнкть бета-клiтин спостер1гаеться в пащентш Í3 початково быьш збереженою функцieю бета-клггин.
Так, вщзначаеться значуще полiпшення шдексу НОМА-В при введеннi лiраглутиду порiвняно з плацебо i розиглггазоном (LEAD-1), що можна порiвняти з прийомом тмешриду (LEAD-2). Змiна HOMA-B була бiльш вираженою в разi застосування лiраглутиду по-рiвняно з екзенатидом.
Змша показникiв HOMA-B при прийомi гшмешри-ду нiвелювалася нижчим сшввщношенням П/1 при по-стшнш секрецй' iнсулiну на вiдмiну вщ глюкозозалеж-но! на тлi введення лiраглутиду [37].
При порiвняннi терапй' лiраглутидом та екзенатидом виявлено вiрогiдне пiдвищення рiвня iнсулiну на-тще (12,43 i -1,38 пмоль/л; p < 0,0355) i HOMA-B (32,12 i 2,74 %; р < 0,0001) в груш лiраглутиду. Зареестровано практично однакове зниження рiвня глюкагону натще, бiльш виражене в груш лiраглутиду (-19,44 i -12,33 нг/л вщповщно; р = 0,1436) [16].
У дослщженнях in vitro додавання лiраглутиду до культури бета-клгган пiдшлунково! залози людини
супроводжувалося зниженням швидкост клгтинного апоптозу i збГльшенням глюкозозалежного вивтьнен-ня шсулшу i вгдсотка вГдновлених бета-клгтин. В екс-перимент пГдтверджений цитопротективний i проти-запальний ефект лГраглутиду при використанн його до i шсля трансплантацй' бета-клгтин. Враховуючи отримаш результати, запропоновано внести лГраглутид до ктшчного протоколу трансплантацй' бета-клгтин у людини.
Зниження маси тша асоцшеться зГ зменшенням ылькосп жирово'' тканини (тдшырне й вюцеральне депо). У вшх дослгдженнях LEAD зареестровано зниження маси тша на тш застосування лГраглутиду (за винятком застосування лГраглутиду в доз! 1,2 мг/добу в комбшацп з препаратами сульфонГлсечовини в до-слГдженнГ LEAD-1). Зниження маси тша вгдбувало-ся впродовж перших 16 тижшв терапй' лГраглутидом, шсля чого 1МТ залишався стабтьним. ВГдзначалося також зниження вмюту загального жиру, переваж-но його абдомшального депо, що супроводжувалося зменшенням окружност тали (ОТ) i вГдсоткового вмюту вюцерального жиру (дан! двохенергетично'' рентгешвсько' абсорбцюметрп). Утрата маси тГла була бшьшою при вищому значенн 1МТ. КоварГацшний аналГз даних LEAD подтвердив, що зниження маси тГла не пов'язане з розвитком гастроштестинальних небажаних ефекпв [18].
Швидке, стабiльне i значне зниження маси т1ла при лжувант пащентш i3 ЦД 2-го типу, яю страждають ввд ожиршня, а також результати клiнiчного дослдження II фази, у якому взяли участь добровольщ з ожиршням, дозволяють не лише розглядати лiраглутид як препарат, використовуваний для лжування дiабету, а й пози-щонувати його для медикаментозно!" терапй' ожиршня.
Змша харчово'' поведшки, з одного боку, зумовлена уповГльненням евакуацй' шлункового вмюту, з шшого — включенням ще недостатньо вивчених центральних мехашзмГв дй' лГраглутиду. У мишей з шдукованим ожиршням та шсулшорезистентнютю введення лГраглутиду супроводжуеться значним скороченням обсягу спожи-то'' ''ж!, полшшенням ГН i глшемГчного контролю.
Виявлено зниження САТ на 8 мм рт.ст. при введен-ш 1,8 мг/добу лГраглутиду порГвняно з групою плацебо [29]. У дослГдженнГ LEAD-1 зафшсовано бГльш зна-чуще зниження САТ на тлГ введення лГраглутиду в дозах 1,8 i 1,2 мг/добу порГвняно з групою розиглгтазону (-2,81; -2,56 i -0,93 мм рт.ст. вГдповГдно). Додавання лГраглутиду до комбшаци метформшу й розиглгтазону (LEAD-4) викликае зниження САТ на 4,7 мм рт.ст. уже через 2 тижш i на 6,7 мм рт.ст. — через 26 тижшв застосування. МетааналГз LEAD, виконаний за допомогою коварГацшного аналГзу, продемонстрував, що позитив-ний ефект лГраглутиду на зниження САТ не залежить вод попередньо'' антигшертензивно' терапй'. Мехашзм зниження САТ на xni введення лГраглутиду остаточно не з'ясований, проте вгдомо, що введення нативного ГПП-1 посилюе натршурез [16].
Зареестровано зниження рГвня триглщеридГв на 22 % при введенш 1,8 мг/добу лГраглутиду порГвняно
з плацебо. У дослгдженш LEAD-1 продемонстровано зниження рГвня триглщеридГв при комбшованш терапй' лГраглутидом (1,2 i 1,8 мг/добу) i глГметридом, а також збГльшення ступеня вираженосл гшертриглще-ридемй' в груш пащенпв, яы отримували розиглГтазон (4 мг/добу). Завершена I фаза ктшчного дослгдження, проведеного з метою вивчення динамши постпрандь ально'' триглщеридеми впродовж 8-годинного перюду шсля введення лГраглутиду [37].
ГПП-1 позитивно впливае на стан мюкарда i змен-шуе прояви ендотелГально'' дисфункцй'. У рандомГзова-ному ктшчному дослгдженш, у якому взяли участь 165 пащенпв Гз ЦД 2-го типу (1МТ 28,9-31,2 кг/м2, HbA1c 8,1-8,5 %), якг отримували лГраглутид (0,65; 1,25; 1,9 мг/добу) або плацебо впродовж 24 тижшв, продемонстровано значне зниження рГвня шпбГтору активатора плазмшогену-1 (1АП-1) i мозкового натршуре-тичного пептиду, а також незначне, але дозозалежне зниження рГвня високочутливого С-реактивного бГлка (СРБ). 1АП-1 i СРБ розглядаються як основн бюмар-кери запалення, що асоцшються з пгдвищеним ризи-ком розвитку серцево-судинних подш. РГвень 1АП-1 на тлГ введення лГраглутиду знижуеться, що сприяе при-гшченню процешв тромбоутворення й зумовлюе мен-ший ризик розвитку атеросклерозу [21].
ЛГраглутид дозозалежно збГльшуе продукцш NO в культур! HUVEC (Human umbilical vein endothelial cells), потенцшючи активнють ендотелГально'' NO-синтетази, а також справляе супресивний ефект на активацш ядерного фактора NF-kB i NF-kB-залежну експресш рГзних гешв, вГдповГдальних за запаль-ну вГдповгдь, i молекул клГтинно'' адгезй' (VCAM-1, E-селектину, ICAM-1 i хемоатрактантного бГлка моно-ципв-1). Щ явища пояснюють вазопротективш i про-тизапальнГ властивоста лГраглутиду, що спостериають-ся у пашентав Гз ЦД 2-го типу [26].
Полшшення кардГально'' функцй' шсля гостро-го Гнфаркту мГокарда й черезширно'' коронарно'' ан-гГопластики вгдзначаеться на тлГ введення агонГстГв ГПП-1. Однак до цього часу патогенетичний мехашзм полшшення наслгдыв шеми мюкарда залишаеться не-уточненим. В експериментальнш моделГ введення лГ-раглутиду значно скорочуе зону некрозу порГвняно з групою контролю (зона некрозу вгд обсягу лГвого шлу-ночка становить 20,9 ± 1,7 % порГвняно з 28,8 ± 3,3 % у контроле p = 0,02). БГльше того, гГпертрофГя мГокарда, що визначаеться сшввгдношенням маси серця до маси тГла, також була значно нижчою при введенш лГраглу-тиду. ВГдзначаеться полГпшення систолГчно'' функцй' лГвого шлуночка. Вважають, що лГраглутид шпбуе кас-пазний шлях, який призводить до апоптозу кардюмю-цитГв [30].
Небажаш гастроГнтестинальнГ ефекти (дГарея, запори, нудота, блювота) при застосуванш лГраглутиду, що оцГнюються за штенсившстю як «слабкГ» i «помГрнГ», трапляються нечасто, мають дозозалежний транзи-торний характер i зумовленГ ГнгГбуванням швидкосп звГльнення шлунка [5, 29]. Враховуючи це, при стар-тГ терапй' лГраглутидом передбачаеться двотижнева
титращя дози 0,6—1,2—1,8 мг/добу, що запобиае розви-тку небажаних гастроiнтестинальних явищ.
Титр антитт до лiраглутиду оцiнювався в досль дженнях LEAD-1 i LEAD-4—6. При терапи лГраглути-дом, що мае максимальний ступiнь гомологiчностi з нативним ГПП-1, утворення антитiл до препарату ви-явлене лише в 9—13 % i не викликае ефекту вислизання терапевтично! дй.
Гiпоглiкемiчнi стани при введеннi лiраглутиду тра-пляються рiдко навiть у пащентав, якi одночасно отри-мували похщш сульфонiлсечовини. У групi монотера-пи лiраглутидом ризик розвитку гшоглшеми вГдповГдав групi плацебо, а ступiнь вираженосл гшоглшеми роз-цiнювався як легкий. У клЫчнш практиц1 перед при-значенням лiраглутиду пацieнтам, якi використовують препарати сульфонiлсечовини, рекомендуеться змен-шити до мiнiмуму дозу секретагогу, оск1льки саме вiн робить основний внесок у розвиток гшоткемл [34].
ВГдомо, що у пацiентiв з ЦД 2-го типу й ожиршням ризик розвитку панкреатиту у 2,2 раза перевищуе ризик у загальнш популяци. У дослiдженнях LEAD-1—6 на rai терапи лiраглутидом у п'яти спостереженнях дiа-гностований гострий панкреатит, у двох — загострення хронiчного, в одному спостереженш це ускладнення зареестроване на rai прийому препарату порiвняння (2,2 порiвняно з 0,6 випадку на 1000 пащенто-роыв). У дослiдженнi LEAD-1 у п'яти пащенпв, як! страждали вiд хрошчного панкреатиту до включення в дослГджен-ня, загострення на rai введення лiраглутиду зафшсова-но не було [13].
У лiтературi розглядаються питання гшерплази С-клгтин i медулярного раку щитоподГбно! залози на rai прийому агонiстiв ГПП-1. В експериментальних моделях ЦД 2-го типу у гризушв, як! мають високу експресш ГПП-1 в С-клiтинах, лiраглутид сприяв !х гшерплази й розвитку медулярного раку щитоподГб-но! залози. У людини, як i шших приматiв, ктьысть ГПП-1 на С-клгтинах незначна. За даними дворГчного мониторингу в програмi LEAD, рiвень кальцитоншу не вГдрГзнявся вГд популяцшного [38].
Бтьшють пацiентiв, як! брали участь у програ-мГ LEAD, страждають вГд ЦД 2-го типу в поеднанш з надмГрною масою тгла або ожиршням, а також АГ. У зв'язку з коморбГдшстю ЦД 2-го типу запровадже-ш комбшоваш кшцевГ точки, що враховують разом Гз глшемГчним контролем позитивну динамГку позагль кемГчних ефекпв. Усунення i профтактика чинниюв ризику розвитку серцево-судинних ускладнень ЦД 2-го типу, як! роблять найбгльший внесок у структуру витрат, а також тдвищення прихильносп до лшування дозволять мЩмГзувати поточш i довготривалГ сощаль-но-економГчш витрати.
Комбшований критерш «глшемГчний контроль, артерГальний тиск i маса тгла» оцшюе число пащен-тав, як! досягнули щльового рГвня HbA1c < 7,0 %, САТ < 130 мм рт.ст. i не збгльшили масу тгла. Пашенти з ожиршням домшують у структур! ЦД 2-го типу, саме для них актуальний вибГр препарату, що покращуе глшемГчний контроль без збгльшення маси тгла й шд-
вищення АТ. При використанш лГраглутиду в доз! 1,8 мг/добу кожний четвертий пащент досягнув цгльових значень. ЛГраглутид у доз! 1,2 мг/добу продемонстрував дещо менший вГдсоток таких пашенпв, однак обидва дозування лГраглутиду значно перевершували ефектив-нють вшх препарапв порГвняння. Установлено, що вь ропдшсть усшшного результату при введенш лГраглу-тиду в 11 разГв бгльша (p < 0,01).
Комбшований критерш «глшемГчний контроль, гшоглшеми i маса тша» оцшюе число пашенпв, як! досягнули цгльового рГвня HbA1c < 7,0 % без розвитку гшоглшемш (тобто безпечне досягнення глше-мГчного контролю, що не призводить до зниження прихильносп до терапи) i в них збшьшилася маса тша. Використання обох терапевтичних дозувань ль раглутиду е ефективним, вГропдшсть усшшного результату на порядок перевищуе аналопчний показ-ник при застосуванш шших препарапв порГвняння (p < 0,01).
Необидно вГдзначити, що на сьогодш продовжуеть-ся низка ктшчних дослГджень, яю оцшюють на основ! доказово! медицини нов! аспекти багатосторонньо! д!! лГраглутиду.
На баз1 в1дд1лу проф1лактики ендокринних захво-рювань Укра'нського науково-практичного центру ендокринно'' х1рургп, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Укра'ни нами було проведене дослгдження (2011—2013 роки), присвячене комплексному вивченню показниюв вуглеводного й л1п1дного обм1ну, стану шсулшорезистентносп у хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням i шлях1в 'х корекци з викорис-танням агон1ст1в глюкагонопод1бного пептиду-1 (л1ра-глутиду).
У вГдкрите проспективне рандомГзоване досль дження тривалГстю шГсть мюяшв включен! 56 пашен-пв, як! вГдповГдали таким критерГям: вш вГд 39 до 65 роив, тривалГсть ЦД 2-го типу вГд 3 до 10 роив (у се-редньому 7,82 ± 1,21 року), показник HbA1c не вище шж 11 %, 1МТ — 31—39 кг/м2 — у поеднанш з будь-якими двома з наведених ознак, а саме: рГвень тригл!-цервддв > 1,7 ммоль/л, вм!ст холестерину лшопроте-!д!в високо! щ!льност! (ХС ЛПВЩ) < 1,29 ммоль/л, САТ > 130, або ДАТ > 85 мм рт.ст., або здшснювана антигшертензивна терашя. КритерГ! виключення: ЦД 1-го типу, гшотиреоз, наявнГсть в анамнез! коагуло-патГй, гострого порушення мозкового кровообГгу, Гн-фаркту мюкарда, тромбоемболй', замГсна гормон^ьна терапГя, куршня.
56 хворих були розподГленГ на двГ групи — основну й контрольну. У контрольнш групГ (n = 28) здГйснюва-ли заходи з модифшаци способу життя (рацюнальне харчування, фГзичнГ навантаження) на rai прийому метформГну з поступовою титращею дози до 2500 мг на добу (по 1250 мг двГчГ на день тсля 1ж1).
В основнш групГ пацГентГв (n = 28) поряд з аналопч-ною тератею додатково призначали пГдшкГрнГ ш'екци лГраглутиду (препарат ВГктоза виробництва компани «Ново НордГск») 1 раз на добу незалежно вГд прийому '1Ш. Початкова доза препарату становила 0,6 мг/добу.
Через тиждень дозу збтьшували до 1,2 мг/добу. З 56 oci6, включених у дослiдження, повнiстю курс лшу-вання завершили 48 пацieнтiв. BiciM пацieнтiв (шiсть з основно! i два — з контрольно! групи) передчасно вибу-ли з досл!дження, вiдмовившись вiд подальшо! участi.
У сташ декомпенсаций вуглеводного обмiну пере-бували 23 (82,1 %) хвор!, у станi субкомпенсаци — 5 (17,9 %). Рiвень САТ становив при первинному обсте-женнi 138,6 ± 2,7 мм рт.ст., ДАТ — 88,2 ± 1,7 мм рт.ст. Початково рiвень глюкози в плазмi кровi натще в се-редньому був 9,1 ммоль/л, HbA1c — 8,72 ± 0,29 %.
Стан функщонально! активностi бета-клiтин ош-нювали за iндексом НОМА-р. З метою отримання додаткових даних про функщональну активнють бе-та-клiтин на xni терапи проводили визначення вмюту С-пептиду в сироватцi кровi.
Шсля шести мiсяцiв лiкування в обох терапевтич-них групах — основнш i контрольнiй спостерiгалася статистично вiрогiдна динамiка антропометричних показникiв (маса тта, 1МТ i ОТ). Однак у груш ком-бiновано! терапи, що включала прийом метформiну й лiраглутиду, вiдзначалася бiльш виражена динамiка за-значених показникiв. Так, у груш комбшовано! терапи медiана зниження маси тта становила 9,4 кг (9,2 %), 1МТ — 3,2 кг/м2 (8,7 %), а ОТ — 11 см (8,9 %). У груш монотерапи метформшом вiдповiднi медiани станови-ли 0,5 кг (0,3 %), 0,3 кг/м2 (5,7 %) i 0,9 см (0,6 %). Основна i контрольна групи пащентав значно вiдрiзнялися за розподтом обстежених, як! досягнули рiзного сту-пеня зниження маси тiла. У груш комбшовано! терапи кшшчно значущого зниження маси тiла — не менше 5 % досягнуло 18 (81,8 %) пащентав, тод! як у груш монотерапи метформшом — лише 4 (15,4 %). Отримаш
нами результати свщчать про в1ропдно бтьшу ефек-тивнiсть комбшовано! терапи з призначенням лiраглу-тиду для зниження маси тiла i маси вiсцерального жиру порiвняно з монотерашею метформiном. До певно! мiри це пiдтверджуе данi лiтератури про вплив метфор-мiну i лiраглутиду на масу i композицiйний склад тта, а також може бути наслщком бiльшо! прихильностi па-Шентав, як1 отримують медикаментозне лiкування, до дотримання рекомендацiй з харчування i ф1зичних на-вантажень [35].
Терашя метформiном з лiраглутидом призвела до в!ропдного полiпшення низки 61ох1м1чних параметр!в (табл. 1). Найбiльш значущi позитивш зм1ни втзнача-лися з боку вс1х дослiджуваних показнитв вуглеводного обмшу — глiкемi! натще, концентраци 1нсул1ну i iндексу HOMA-IR. Щ результати досить очiкуванi, оск1льки безпосередньо втображають основн1 фарма-колог1чн1 ефекти метформшу i лiраглутиду.
п1сля л!кування параметри вуглеводного об-м1ну в!ропдно знижувалися. Так, постправддаль-на гл!кем!я наприк1нцi спостереження знижува-лася до 8,59 ± 0,36 ммоль/л вт початкового р1вня 11,82 ± 0,39 ммоль/л, тобто на 3,23 ммоль/л (37,6 %). Р!вень HbAlc в!ропдно зменшився до 7,34 ± 0,27 % (на 18,8 %).
Показники вмюту в кров! базального шсулшу, С-пептиду, шдекшв функцiонально! активностi бета-кл1тин та iнсулiнорезистентностi в обстежених хворих до i на тл1 лiкування наведенi в табл. 2.
Через 6 мюящв терапй' у хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням вмют С-пептиду в кров1 в1рог1дно не зм1-нювався. У той же час нами встановлено значуще шд-вищення шдексу НОМА-ß в процеш лiкування при
Таблиця 1. Динам1ка лабораторних показниюв у rpyni комб1новано/ терапй (n = 22)
Показник До л^ування Через 6 мюящв терапи W р
Загальний холестерин, ммоль/л 6,9 [6,1; 7,5] 6,1 [5,4; 7,3] 81,5 0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 4,62 [3,84; 5,19] 3,81 [3,25; 4,89] 65,0 0,05
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,18 [1,02; 1,54] 1,22 [1,03; 1,66] 129,5 > 0,05
Триглщериди, ммоль/л 2,3 [1,2; 2,8] 1,4 [1,1 2,3] 68,0 0,05
Глiкемiя натще, ммоль/л 9,1 [7,1; 10,9] 5,9 [5,1 7,0] 17,5 < 0,001
1нсулш, мкОд/мл 19,3 [12,8; 27,8] 12,6 [9,9 20,7] 11,0 < 0,001
HOMA-IR 5,09 [3,14; 7,13] 3,11 [2,27; 4,53] 6,5 < 0,001
АЛТ, Од/л 32,6 [21,8;41,3] 21,9 [16,1; 26,2] 17,0 < 0,001
ACT, Од/л 23,4 [20,1; 37,8] 19,8 [17,2;23,8] 27,5 0,05
Примтки: ХС ЛПНЩ — холестерин л1попротещ1в низько/ щ1льност1; АЛТ — аланнамнотрансфераза; АСТ — аспартатамнотрансфераза.
Таблиця 2. Показники вмсту в кров! С-пептиду, iндексiв функщонально/ активност ß-клтин
у хворих на ЦД 2-го типу
Показник До лшування Пюля л^ування
С-пептид, нг/мл 4,02 ± 0,37 3,76 ± 0,28
НОМА-ß 62,71 ± 5,08 81,39 ± 5,28*
Примтка: * — в1рогщн1сть в'щм'шностей до i псля л'1кування при р < 0,05.
одночасному в!рог!дному зниженш iндексу шсулшо-резистентносп НОМА-IR.
Вiдoмo, що ГПП-1 справляе множинний вплив на ендокринну частину шдшлунково! залози, але його принциповою дiею е пoтенцiювання глюкозозалежно! секрецй' iнсyлiнy [18]. Пiдвищенi piвнi внутршньо-клiтиннoгo циклiчнoгo аденозинмонофосфату стиму-люють проте!нкшазу А, що призводить до екзоцитозу шсулшових гранул з бета-клпин [26]. Кpiм того, в екс-периментальних роботах показано, що ГПП-1 впливае на масу бета-клiтин, стимулюючи !х пpoлiфеpацiю i не-огенез, блокуючи апоптоз [21]. Усе це дозволяе припус-тити, що ГПП-1 може стимулювати утворення нових бета-китин у пацiентiв iз ЦД 2-го типу i недостатньою кiлькiстю функщонуючих клiтин. Анал!з отриманих клiнiчних результапв дозволяе зробити висновок, що комбшащя метфopмiнy i лipаглyтидy впливае на вш oснoвнi патoгенетичнi механiзми розвитку ЦД 2-го типу — шсулшорезистентшсть, секреторний дефект бета-клiтин i гшерпродукцш глюкози печiнкoю.
У пpoцесi л!кування нами вивченi показники вмiстy в кpoвi лептину початково i на тл! 6 мiсяцiв лiкyвання метформшом i лipаглyтидoм. На початку лшування вмiст лептину становив 25,8 ± 2,6 нг/мл, а при вико-pистаннi метфopмiнy й лipаглyтидy спостериалося вь poгiдне зниження лептину кpoвi до 18,9 ± 2,2 нг/мл.
Отже, при терап!! метфopмiнoм i лipаглyтидoм в регуляцй' iнсyлiнopезистентнoстi i poзпoдiлi вюцераль-ного жиру активно брали участь й гормони жирово! тканини.
Змши гормонально! секрецй' жирово! тканини при л!куванш метфopмiнoм i лipаглyтидoм позначилися на ефективнoстi корекцй' маси тта хворих i кiлькoстi аб-дoмiнальнoгo жиру.
Спостер!галося вipoгiдне зниження маси тла хворих i зменшення ОТ при терапй' метформшом i л!ра-глутидом.
Так, комбшоване лiкyвання призвело до зниження маси тла з 114,6 ± 1,4 кг до 107,1 ± 1,8 кг (p < 0,05), 1МТ — з 38,2 ± 0,6 кг/м2 до 35,6 ± 0,8 кг/м2 (p < 0,05).
При цьому знижувалася i кiлькiсть абдомшально-го жиру, oскiльки показник ОТ вipoгiднo зменшився з 118,2 ± 3,4 см до 109,6 ± 2,1 см. Отже, маса тла хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням знижувалася на 7,5 кг, а ОТ — на 8,6 см.
Нами виявлений вipoгiдний тюний кореляцшний зв'язок мiж шдексами iнсyлiнopезистентнoстi, функщ-ональною активнiстю бета-клпин i лептином при за-стосуванш метфopмiнy i лipаглyтидy.
Кoмбiнoвана терашя також супроводжувалася ста-тистично значущим пiдвищенням активнoстi антикоа-гулянтно! системи проте'ну С (медiана активнoстi ще! системи пiдвищилася на 6,1 %; р < 0,05), недостатшсть яко! виявлена на початковому етапi дослщження. Цей факт свiдчить про позитивну тенденцш в динамiцi фyнкцioнyвання протизгортально! системи на тлi здай-снюваного лiкyвання.
Через шiсть мiсяцiв лкування в гpyпi кoмбiнoванo! терап!! виявлено статистично вipoгiдне пщвищення piв-
ня адипонектинем!! (14,89 [7,72; 17,61] мкг/мл проти 9,79 [6,81; 16,97] мкг/мл; р < 0,05). Шдвищення медаа-ни концентрац!! адипонектину становило 3,46 мкг/мл (31,8 %), що вщображуе зниження загального кардюме-табoлiчнoгo ризику на тл! здшснюваного лiкyвання. Змь на р!вня адипонектину не залежала в!д зниження маси тта, 1МТ i ОТ, проте негативно корелювала з! змшою гшкем!! натще (г = —0,58; р < 0,05), тобто частково була взаемозв'язана з основним фармаколопчним ефектом препарапв. У контрольнш груй пащенпв значущо! змь ни цього показника не вщзначалося, хоча спостер!гала-ся тенденщя до пщвищення медаани його концентрац!! на 16,7 % (12,35 [7,67; 15,74] мкг/мл проти 10,64 [7,35; 18,07] мкг/мл; р > 0,05).
Комбшована терашя з прийомом метформшу та л!раглутиду впродовж тривалого перюду добре перено-силася, була безпечною i дозволила ефективно вплива-ти на ключов! ланки патогенезу ЦД 2-го типу.
Нормал!зац!я вуглеводного обмшу при призначен-н! комбшац!! метформ!ну i л!раглутиду досягаеться не лише за рахунок глюкозозалежно! стимуляц!! синтезу шсулшу, а й за рахунок реал!зац!! таких важливих ефек-т!в, як зниження л!потоксичност!, продукц!! жировою тканиною лептину, маси тта, к!лькост! абдом!нального жиру, що сприяло зниженню вираженост! шсулшоре-зистентност! i п!двищенню функщонально! активност! бета-кл!тин шдшлунково! залози.
Подаемо дектька кл!н!чних приклад!в застосуван-ня л!раглутиду.
Пац!ент К., 1964 р. народження. Хвор!е на ЦД 2-го типу протягом шести роыв. Отримуе метформ!н у добо-в!й доз! 2500 мг, показник HbA1c 8,4 %. Гл!кем!я натще 9,7 ммоль/л, постправддальна гл!кем!я 11,3 ммоль/л. 1нсулш кров! 23,5 мкОд/мл. 1МТ 34,0 кг/м2 (маса тта 115 кг, р!ст 184 см), триглщериди кров! 2,3 ммоль/л, АТ 150/90 мм рт.ст. на тл! антигшертензивно! терап!!. По-рушень функцюнального стану з боку серця i нирок не виявлено.
Враховуючи наявн!сть шсулшорезистентносп, ожи-р!ння I ст., неможливють досягнення компенсац!! ЦД на тл! монотерап!! метформ!ном, хворому було призначе-но п!дшк!рн! ш'екщ! л!раглутиду (Вштоза) 1 раз на добу. Початкова доза препарату становила 0,6 мг/добу. Через тиждень дозу зб!льшили до 1,2 мг/добу.
Шсля л!кування впродовж шести мюящв спо-стер!галося зниження маси тта на 7,8 кг (на 6,8 %), 1МТ — на 2,3 кг/м2, ОТ — на 6 см. Найвагомшими були змши з боку р!вня глшемп натще (5,9 ммоль/л), постправддально! глшемп (7,9 ммоль/л), концентра-ц!! шсулшу (зниження до 18,9 мкОд/мл) та шдексу HOMA-IR (з 5,1 до 3,6). Р1вень HbA1c через 6 мюящв становив 7,1 %.
Через 6 мюящв л!кування вм!ст С-пептиду в кров! практично не змшювався. П!д впливом л!кування показники загального холестерину кров!, холестерину ЛПНЩ, триглщерид!в i коеф!ц!ент атерогенносп знижувалися i досягнули нормальних значень (пащент додатково отримував статини вщповщно до протоколу л!кування ЦД 2-го типу).
Л!кування метформ!ном та л!раглутидом упродовж тривалого пер!оду добре переносилося, будь-яких по-б!чних явищ не спостер!галося.
Як бачимо, призначення л!раглутиду сприяло до-сягненню компенсаци ЦД, зниженню маси тша та ш-сулшорезистентносп !з значним пол!пшенням якост! життя хворого.
Хвора Н., 1957 р. народження. Хвор!е на ЦД 2-го типу протягом дев'яти роив. Отримуе метформш в до-бов!й доз! 2500 мг i гл!клазид пролонгованого вивть-нення (добова доза 120 мг). Показник HbA1c становить 9,8 %. Гшкемш натще 10,3 ммоль/л, постпранд!альна гшкем!я 12,9 ммоль/л. 1нсул!н кров! 26,1 мкОд/мл. В!д-значае зб!льшення маси тша за останн! 2 роки на 6 кг.
1МТ 36,2 кг/м2 (маса т!ла 102 кг, рют 168 см), АТ 155/85 мм рт.ст., !ндекс HOMA-IR 5,9.
Враховуючи стан декомпенсацп ЦД на тл! шсу-л!норезистентност!, ожир!ння II ст., неможлив!сть досягнення компенсаци ЦД призначенням метфор-м!ну i пох!дних сульфон!лсечовини, хвор!й призна-чено л!раглутид (В!ктоза) 1 раз на добу. Початкова доза препарату становила 0,6 мг/добу, а через 7 дшв дозу збшьшили до 1,2 мг/добу. Доза метформшу не змшювалася впродовж спостереження. Через 3 мюя-Ш спостер!гали зниження показника HbA1c до 7,9 %, тому дозу глклазиду пролонгованого вивтьнення зменшено до 60 мг/добу. Через 6 мюяш показник HbA1c зменшився до 7,2 %, тому похщш сульфонт-сечовини були вщмшеш
Через 6 м!сяц!в л!кування спостериалося зниження маси тша на 8,5 кг (на 8,4 %), 1МТ — на 3,0 кг/м2, ОТ — на 5 см. Гшкем!я натще становила 6,1 ммоль/л, постправддальна гшкем!я — 8,0 ммоль/л, вм!ст шсулшу знизився до 21,4 мкОд/мл, шдекс HOMA-IR — до 3,9. Л!кування добре переносилося, будь-яких поб!чних явищ не зареестровано.
У цьому випадку досягнення стану компенсаци в!дбулося шляхом додаткового призначення агошс-та ГПП-1 при поступовому зменшенн! дози похщних сульфон!лсечовини. Л!кування сприяло зниженню маси тша та показника шсулшорезистентносп без по-б!чних реакц!й.
Висновки
Комбшована терап!я, що включае прийом метформшу i л!раглутиду, сприяе бтьш значущому зниженню маси тла пор!вняно з монотерап!ею метформ!ном i дозволяе ефективн!ше впливати на ключов! ланки патогенезу цукрового д!абету 2-го типу — вюцеральне ожир!ння та шсулшорезистентшсть, а також сприяе полшшенню параметр!в л!п!дного обм!ну.
У хворих на ЦД 2-го типу i ожиршня на тл! тера-пи л!раглутидом в комбшаци з метформшом в!дбу-ваеться пол!пшення показник!в вуглеводного обмшу у вигляд! зниження глшеми натще на 28,6 %, пост-правддально! глшеми на 37,6 %, HbA1c — на 18,8 % в!дносно початкових р!вн!в. Пол!пшення компенсаци вуглеводного обм!ну на тл1 лшування л!раглутидом в
комбшаци з метформшом супроводжуеться знижен-ням iнсулiнорезистентностi (на 24,1 % за шдексом НОМА-IR), пiдвищенням функщонально! активностi бета-кпiтин шдшлунково! залози (на 29,8 % за шдек-сом НОМА-ß).
Гiполiпiдемiчний ефект лiраглутиду в комбiнацií з метформшом у хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням проявляеться зниженням загального холестерину кро-Bi на 15,8 %, холестерину ЛПНЩ — на 30,9 %, тригль церидiв — на 47,8 % i коефiцiента атерогенностi — на 25,5 % вщносно початкових рiвнiв.
Терашя лiраглутидом в комбiнацií з метформшом призводить до зниження маси тша, шдексу маси тша, ОТ, що е додатковим чинником пщвищення кшшчно! ефективност поеднання аналога глюкагоноподiбного пептиду-1 з метформiном при лiкуваннi хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням.
Гормональна активнють жирово! тканини при ль куваннi хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням лiраглу-тидом i метформiном змшюеться у виглядi зниження лептину на 23,2 % вщносно початкових рiвнiв.
Список лператури
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Роль и место первого человеческого аналога ГПП-1 лираглутида в практике эндокринолога // Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. — М.: ГЭОТАР, 2011. — С. 380-404.
2. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Перспективы применения первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1, лираглутида, в терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2// Фарматека. — 2009. — № 3. — С. 7-23.
3. Арутюнов Г.П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [руководство] / Арутюнов Г.П. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 672 с.
4. Братусь В.В. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты / В.В. Братусь, Т.В. Талева, В.А. Шумаков. — К.: Четверта хвиля, 2009. — 416 с.
5. Галстян Г.Р. Клинические аспекты использования первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия — лираглутида при сахарном диабете 2 типа// Сахарный диабет. — 2010. — Спецвыпуск. — С. 7-10.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Лираглутид: первый аналог человеческого ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2-го типа: Практическое руководство для врачей. — М.: Дипак, 2010. — 48 с.
7. Ефимов А.С. Патогенез и лечение хронических осложнений сахарного диабета / А.С. Ефимов, Н.Д. Тронько, Л.К. Соколова//Всник фармакологи та фармаци. — 2007. — № 11. — С. 27-34.
8. Левит Ш. Сахарный диабет 2 типа: время изменить концепцию / Ш. Левит, Ю.И. Филиппов, А.С. Горелышев // Сахарный диабет. — 2013. — № 1. — С. 91-102.
9. Маньковский Б.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом: что важно знать кардиологу, эндокринологу и неврологу / Б.Н. Маньковский, О.Н. Барна // Лжи Украти. — 2010. — № 4(140). — С. 24-28.
10. Смирнова О.М., Кононенко И.В. Гипогликемизирую-щая терапия больных сахарным диабетом 2 типа и ишеми-
ческой болезнью сердца, в том числе с инфарктом миокарда и после интервенционных вмешательств // Сахарный диабет. — 2012. — № 3. — С. 27-38.
11. Шестакова М.В. Лираглутид — возможности комплексного терапевтического подхода в терапии сахарного диабета 2 типа// Сахарный диабет. — 2010. — Спецвыпуск. — С. 3-6.
12. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S. et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations // Ann. Intern. Med. — 2011. — Vol. 154, № 9. — P. 602-613.
13. Blonde L., Russell-Jones D. The safety and ejfwacy of liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2 diabetes: an overview of the LEAD 1—5 studies // Diabetes Obes. Metab. — 2009. — Suppl. 3. — P. 26-34.
14. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G. et al.; LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) //Lancet. — 2009. — Vol. 374(9683). — P. 39-47.
15. Colagiuri S. Optimal management of type 2 diabetes: the evidence//Diabetes Obes. Metab. — 2012. — Vol. 14, Suppl. 1. — P. 3-8.
16. Cranberry M.C. Cardiovascular risk factors associated with insulin resistance: effects of oral antidiabetic agents / M.C. Cranberry, V.A. Fonseca // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2005. — Vol. 5. — P. 201-209.
17. Cumbie B.C. Current concepts in targeted therapies for the pathophysiology of diabetic microvascular complications / B.C. Cumbie, K.L. Hermayer // Vasc. Health Risk Manag. — 2007. — Vol. 3, № 6. — P. 823-832.
18. Davies M.J., Kela R.., Khunti K. Liraglutide — overview of the preclinical and clinical data and its role in the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. — 2011. — Vol. 13(3). — P. 207-220.
19. Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 1769-1778.
20. Gallwitz B., Vaag A., Falahati A., Madsbad S. Adding liraglutide to oral antidiabetic drug therapy: onset of treatment effects over time // Int. J. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 64(2). — P. 267-276.
21. Garber A. Glucagon-like peptide-1 — based therapies: new developments and emerging data // Journal Diabetes Compilations. — 2008. — Vol. 10 (Suppl. 3). — Р. 22-35.
22. Garber A., Henry R.., Ratner R..T. et al.; LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial // Lancet. — 2009. — № 373. — P. 438-439.
23. Garber A., Henry R., Ratner R. et al. Monotherapy with liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog, provides sustained reduction in A1C, FGP and weight compared with glimepiride in type 2 diabetes: LEAD-3 Mono 2-years results//69th ADA Scientific Sessions Abstract Book. — 2009. — P. 162-OR..
24. Ghandehari H. Abdominal obesity and the spectrum of global cardiometabolic risk in US adults / H. Ghandehari, V. Le, S. Kamal-Bahl et al. // Int. J. Obes. (Lond) — 2009. — Vol. 33, № 2. — P. 239-248.
25. Gier B, Butler P.C., Lai C.K. et al. Glucagon like peptide-1 receptor expression in the human thyroid gland// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97(1). — P. 121-131.
26. Holst J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10 (Suppl. 3). — P. 14-21.
27. IDF Diabetes Atlas 2013. http://www.idf.org/ diabetesatlas/6e/Update 2013.
28. Inzucchi S.E. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, № 6. — P. 1577-1596.
29. Marre M., Shaw J., Brandle M. et al.; LEAD-1 SUstudy group. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sul-phonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Diabet Med. — 2009. — Vol. 26(3). — P. 268-278.
30. Matthews D, Vilsboll T, Courreges J.-P. et al. Liraglutide improves fi-cell function as assessed by HOMA-B and proinsulin:insulin ratio: Meta-analysis of 6 clinical trials // 70th ADA Scientific Sessions. — 2010. — 1513.
31. McGill J.B. Liraglutide: effects beyond glycaemic control in diabetes treatment // Int. J. Clin. Pract. Suppl. — 2010. — Vol. 64(167). — P. 28-34.
32. Nauck M., Frid A., Hermansen K. et al.; LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32(1). — P. 84-90.
33. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz, O. et al. Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52(10). — P. 2046-2055.
34. Taton J. Diabetologia kliniczna / Taton J., Cz.ech A., Bernas M. — Warszawa: Wydawnictwo lekarskie, 2008. — 922p.
35. Type 2 diabetes in practice / Ed. by A.J. Krentz,, C.J. Bailey. — Royal Society of Medicine Press Ltd., 2007. — 190p.
36. Vilsboll T., Brock B., Perrild H. et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, improves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus // Diabet. Med. — 2008. — Vol. 25(2). — P. 152-156.
37. Yang W., Chen L., Ji Q. et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride (both in combination with metformin) and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China, South Korea and India: a 16-week, randomized, double-blind, active control trial // Diabetes Obes. Metab. — 2011. — Vol. 13(1). — P. 81-88.
38. Zinman B., Gerich J., Buse J.B. et al.; LEAD-4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidin-edione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD) // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32(7). — P. 1224-1230.
OmpuMaHO 18.09.14 M
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИРАГЛУТИДА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА С ОЖИРЕНИЕМ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ) Резюме. Обзор посвящен наиболее важным проблемам сегодняшней эндокринологии — сахарному диабету и ожирению. Уделяется внимание новому классу антигипергликемизирую-щих средств — инкретинам, в частности лираглутиду. Быстрое, стабильное и значительное снижение массы тела при лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые страдают от ожирения, а также результаты клинического исследования II фазы, в котором приняли участие добровольцы с ожирением, позволяют не только рассматривать лираглутид как препарат, используемый для лечения диабета, но и позиционировать его для медикаментозной терапии ожирения.
Ключевые слова: сахарный диабет, ожирение, лечение, ли-раглутид.
Pankiv V.I.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
EFFICACY OF LIRAGLUTIDE APPLICATION IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND OBESITY IN REAL CLINICAL PRACTICE (LITERATURE REVIEW THE AND FINDINGS OF OUR OWN OBSERVATIONS) Summary. This review deals with the most important issues of current endocrinology — diabetes mellitus and obesity. Attention is given to a new class of antihyperglycemic agents — incretins, particularly liraglutide. Fast, stable, and a significant reduction of body weight in the treatment of patients with diabetes mellitus type 2, who suffer from obesity, as well as the findings of phase II clinical trial, which enrolled volunteers with obesity, enable not only to consider liraglutide as a drug used for diabetes treatment, but also to set it for drug therapy of obesity.
Key words: diabetes mellitus, obesity, treatment, liraglutide.
