CC BY
37УДК 617.735 - 002 + 616.379 - 008.64 + 616 - 08: 615 © Н.В. Иванова, Н.А. Ярошева, Л.М. Ярошева, 2015.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ФЛАВОНОИДА (КВЕРЦЕТИНА) В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА
Н.В. Иванова, Н.А. Ярошева, Л.М. Ярошева*
Кафедра офтальмологии (зав. кафедрой - профессор Н.В. Иванова), Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»; 295006, г. Симферополь, бул. Ленина, 5/7. * Государственное учреждение здравоохранения Республики Крым «Крымская республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко»; 295017, г. Симферополь, ул. Киевская, 69. E-mail: CUClinic@mail.ru
EFFECTIVENESS OF FLAVONOID (QUERCETIN) APPLICATION IN THE TREATMENT OF DIABETIC
MACULAR EDEMA N.V. Ivanova, N.A. Yarosheva, L.M. Yarosheva
SUMMARY
It is known that the number of patients with diabetes mellitus steadily grows. Also physical inability from this pathology, especially from its complications where the first place on frequency vascular angiopathy occupy, to which carry also diabetic retinopathy (DR) essentially grows.
At quercetin (lipoflavon) application in the complex treatment of patients with DR normalization of a calibre of microvessels begins on 4 days faster, reduction of microhemorrhages - on 6 days faster, reduction of edema macula - on 5 days faster, than at ordinary complex therapy.
At application of the complex therapy with quercetin (lipoflavon) an index of threshold sensitivity of retina on 28,1% more than at treatment by traditional therapy.
At application of quercetin (lipoflavon) in the complex treatment efficacy of resorption of macular edema has appeared in 3,7 times higher, than at treatment by traditional therapy.
The received results of investigation testify about larger efficacy of application of quercetin for treatment of diabetic macular edema in the complex treatment of patients with DR.
ЕФЕКТИВНЮТЬ ВИКОРИСТАННЯ ФЛАВОНО1ДУ (КВЕРЦЕТИНУ) У Л1КУВАНН1 Д1АБЕТИЧНОГО
МАКУЛЯРНОГО НАБРЯКУ Н.В. 1ванова, Н.А. Ярошева, Л.М. Ярошева *
РЕЗЮМЕ
Вщомо, що ктькють пацежпв з цукровим дiабетом неухильно зростае. Також ютотно зростае Ывалщнють вщ даноТ патологи, особливо з його ускладнень, де перше мюце по частой займають судинж анпопатп, до яких вщносять також дiабетичну ретинопа™ (ДР).
При застосуванж лтофлавону в комплексному лкуванж хворих з ДР нормалiзацiя калiбру мiкросудин настае на 4 дж швидше, зменшення мiкрогеморагiТ - на 6 джв швидше, зменшення набряку макули - на 5 джв швидше, жж при звичайнш комплексно!' терапп.
При застосуванж комплексно' терапп з кверцетином (лтофлавон) показник пороговоТ чутливост с™вки на 28,1% бтьше, жж при лкуванж традицмною теражею.
При застосуванж кверцетину (лтофлавону) в комплексному лкуванж ефективжсть резорбцп набряку макули виявилася в 3,7 рази вище, жж при лкуванж традицмною теражею.
Отримаж результати дослщження свщчать про бтьшу ефективжсть застосування кверцетину для лкування дiабетичного макулярного набряку в комплексному лкуванж хворих з ДР.
Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, макулярный отек, лечение, флавоноид (кверцетин).
Известно, что число больных сахарным диабетом (СД) неуклонно растет. Существенно растет и инвалидность от этой патологии, особенно от его осложнений, где первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, к которым относят и диабетическую ретинопатию (ДР) [1, 2].
В патогенезе ДР важную роль играют метаболические и гемодинамические нарушения. Гипергликемия способствует гликозилированию белков крови, перекисному окислению липидов с высвобождением
большого количества активных свободных радикалов и недоокисленных продуктов метаболизма. Метаболические аномалии приводят к повреждению мембран, нарушению проницаемости клеток, ишемии сетчатки. Элементы крови из патологически измененных сосудов попадают в сетчатку. В структурно измененной ишемизированной сетчатке образуется большое количество протромбиновых цитокинов и факторов роста, создаются благоприятные условия для неоваскуляризации [2, 8].
К основным патогенетическим механизмам развития ретинопатии (стимуляция формирования микроаневризм и ремоделирования капиллярной сети с последующей ишемией) относится цитоки-новый дисбаланс, включающий возрастание уровня эндотелина (Et). Цитокины играют ключевую роль в иммуногенезе и участвуют в процессах взаимодействия иммунной, эндокринной и нервной систем, стимулируют функциональную активность фибро-бластов, синтез фибронектина, коллагена, а также адгезию нейтрофилов и эозинофилов к сосудистому эндотелию, активируют хемокины IL-8, GROa и MIP-1a, которые посредством активации нейтрофилов и увеличения миграции эозинофилов способствуют хронизации воспаления в тканях глаза [3, 7, 11].
В результате исследований было установлено, что у больных с ДР выявленное нарастание синтеза мононуклеарными лейкоцитами провоспалительных цитокинов IL-ip и TNF-a, по мере нарастания степени тяжести ангиопатии, может быть расценено как важная патогенетическая «составляющая» прогрес-сирования ангиопатии. Существенным механизмом прогрессирования ДР является гипергликемия и инсулинзависимый лейкоцито (лимфоцито) - опосредованный механизм формирования цитокинового дисбаланса [5, 6].
Современное патогенетическое лечение больных ДР предусматривает, в первую очередь, лазер-коагуляцию сетчатки (ЛКС), но, в то же время, доказана и высокая эффективность консервативной терапии, которая может быть использована до и после ЛКС, особенно для стабилизации процессов пролиферации и предотвращения прогрессирования заболевания. Консервативное лечение ДР включает комбинацию ангио- и ретинопротекторов, антиоксидантов, гемо-статиков, витаминов и тканевых препаратов [2, 10].
В экспериментах in vitro было доказано влияние препаратов группы флавоноидов (кверцетина) на биологические эффекты цитокинов [4, 6]. Флавоно-иды (кверцетин), относятся к нетоксичным полифе-нольным соединениям, способным обрывать цепные свободнорадикальные реакции, изменять активность различных ферментов; прямо и опосредованно (через антиоксидантный эффект) модулировать ци-токиновый потенциал и др. [4]. Кверцетин обладает свойствами ингибитора ряда оксидазных ферментов, мощного антиоксиданта, препарата, способствующего нейтрализации окиси азота в ишемизированных тканях и соответственно выраженным мембрано-стабилизирующим действием. При этом кверцетин способен обрывать свободнорадикальные реакции непосредственно в сосудистой стенке [9].
В небольшом ряду водорастворимых форм квер-цетина особое место занимает липофлавон, включенный в уникальную систему доставки - липосому [4]. Установлено в эксперименте in vitro, что при ДР существует статистически достоверное влияние
липофлавона на функциональную активность моно-нуклеарных клеток: при культивировании клеток в присутствии липофлавона уровень цитокинов IL-1ß и TNF-a в культуральной среде снижается, что позволяет рекомендовать его для лечения ДР [5, 6].
Целью исследования было определить клиническую эффективность применения флавоноида (кверцетина) в лечении диабетического макулярного отека.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 134 больных (268 глаз) с ДР, средний возраст которых составил 39,7±8,2 лет, мужчин и женщин было поровну, согласно классификации ETDRS (1991) разделенных на следующие группы исследования: 1-я группа - 39 больных (78 глаз) непролиферативной ДР (НДР), получавшие только комплексную терапию и служили контролем ко 2-й группе; 2-я группа - 53 больных (106 глаз) с непролиферативной ДР (НДР), 3-я группа - 42 больных (84 глаза) с пролиферативной ДР (ПРП). Больные 2-й и 3-й групп получали в комплексном лечении ДР инстилляции кверцетина (липофлавона) по 2 капли 6 раз в день в течение 1-го месяца, а также внутривенный курс инъекций кверцетина (липофлавона) по 2 флакона 1 раз в сутки внутривенно .№3. (Патент на полезную модель «Споаб лшування дiабетичноi ретшопатп» №36203). Больным проводили общепринятые офтальмологические исследования: визо-метрию, тонометрию, компьютерную статическую периметрию (на аппарате Humphrey-740 фирмы ZEISS), флюоресцентную ангиографию (ФАГ) Carl Zeiss visucam lite, model 1203 - 777 (цифровая камера), оптическую когерентную томографию (ОСТ) на аппарате Stratus ОСТ-3000 фирмы ZEISS, определяли порог электрической чувствительности по фосфену (ПЭЧМ) и критическую частоту слияния мельканий (КЧИМФ). Всем больным проводили биомикроскопию, офтальмоскопию с помощью фундус линз (Voik (78D и 90D) и Гольдмана). Комплексная терапия включала таблетированные формы препаратов и инъекции (парабульбарно, внутривенно и внутримышечно): эмоксипина, дицинона, милдроната, ФИБСа, витаминов В6 и В1 и др. В исследовании участвовали больные без сопутствующих глазных заболеваний По возрасту, полу, клиническим формам ДР группы исследования были идентичными.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли параметрическим методом вариационной статистики при помощи критерия Стьюдента-Фишера на персональном компьютере PENTIUM с использованием Microsoft Excel 7,0 из пакета Microsoft Office. Различия между средними величинами считались достоверными, если доверительный коэффициент (t-) соответствовал доверительной вероятности по таблице Стьюдента не менее 95% (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При клиническом исследовании у всех пациентов были выявлены микроангиопатии, что включало нарушение калибра сосудов, неравномерность их, микроаневризмы и четкообразные микрогеморрагии по ходу сосудов. У больных с непролиферативной ДР выявлено наличие в сетчатке очагов твердого и мягкого экссудата, микроаневризм и четкообразных микрогеморра-гий по периферии и в центре, наличие признаков
макулярного отека, у больных с пролиферативной ДР - наличие неоваскулярных мембран, ретиналь-ных кровоизлияний, что было подтверждено с помощью ФАГ и ОСТ. Все больные в результате лечения отмечали улучшение самочувствия, хорошую переносимость препарата, аллергических реакций не наблюдалось.
Динамика основных клинических симптомов под влиянием лечения у исследуемых больных с ДР представлено в таблице 1.
Таблица 1
Динамика основных клинических симптомов под влиянием лечения у исследуемых больных
с ДР при лечении разными видами терапии
Симптомы 1 группа (контроль) n = 39 (78 глаз) 2 группа n = 53 (106 глаз) 3 группа n = 42 (84 глаза)
после после после
лечения лечения лечения
Нормализация калибра микрососудов (дни) 13,6±1,4 9,3±1,6 p<0,05 11,4±1,4 p1<0,05
Уменьшение (рассасывание) микрогеморрагий (дни) 16,1±1,3 10,5±1,7 p<0,05 13,6±1,9 p1<0,05
Уменьшение (исчезновение) макулярного отека (дни) 17,1±2,7 12,8±1,6 p<0,05 15,3±1,5 p1<0,05
Примечание: р - достоверность различия показателя между 1-й и 2-й группами, р1 - достоверность различия показателя между 2-й и 3-й группами.
Как видно из таблицы 1, у больных с как с НДР, так и с ПДР наблюдаются характерные клинические симптомы заболевания, которые в зависимости от стадии ДР и вида терапии, в разные сроки, находят свое разрешение: нормализация калибра микрососудов при применении липофлавона наступает на 9-й день при НДР и на 11-й день при ПДР, что достоверно быстрее, чем при обычной комплексной терапии (13 день). Уменьшение микрогеморрагий, а в некоторых случаях и их рассасывание, наблюдалось при применении липофлавона в комплексной терапии на 10-й день при НДР и на 13-й день при ПДР, что также
достоверно быстрее, чем при традиционной терапии на 16-й день. Уменьшение, иногда исчезновение, макулярного отека или пастозности при применении рекомендуемой нами терапии наблюдали на 12-й и 15-й дни при НДР и ПДР соответственно, что достоверно быстрее, чем в группе контроля (на 17-й день) при лечении традиционной терапией.
Динамика изменений пороговой чувствительности сетчатки согласно компьютерной статической периметрии Humphrey и изменений макулярной области по данным ОСТ у исследуемых больных в зависимости от вида терапии представлена в таблице 2.
Таблица 2
Изменение пороговой чувствительности сетчатки по данным компьютерной статической периметрии Humphrey (dB) и отека макулярной области по данным ОСТ (microns) при применении различных видов терапии
Вид исследования 1 группа (контроль) n=39 (78 глаз) 2 группа n=53 (106 глаз) 3 группа n=42 (84 глаза)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Периметрия Humphrey (dB) -8,2±1,4 -6,1±1,1 -8,9±1,1 - 4,1±0,9 p<0,05 -14,3±2,4 -10,2±1,7 p1<0,05
ОСТ n=145 (тст) 174,6±8,8 168,4±7,1 181,1±9,3 156,8±6,8 p<0,05 266,5±8,1 230,6±8,3 p1<0,05
Примечание: р - достоверность различия показателя между 1-й и 2-й группами, р1 - достоверность различия показателя между 2-й и 3-й группами.
Как видно из таблицы 2, у больных с ДР пороговая чувствительность сетчатки снижена во всех группах исследования, причем степень ее снижения зависит от степени ДР, чем тяжелее стадия, тем пороговая чувствительность ниже. При применении комплексной терапии с липофлавоном среднее отклонение световой чувствительности сетчатки от среднестатистической нормы - МО, что характеризует средне-статистическое значение пороговой чувствительности сетчатки (при достоверности р<5%), существенно возрастает, то есть показатель уменьшается как у больных 2-й группы на 53,9%, так и у больных 3-й группы на 28,7% по сравнению с исходным значением до лечения в данной группе больных, принятым за 100%. В группе больных, получавших традиционную терапию при ДР, пороговая чувствительность сетчатки возросла на 25,8% по сравнению с исходным значением показателя, что достоверно ниже на 28,1%, нежели в группах больных ДР, комплексное лечение которых включало липофлавон.
Как известно, определение пороговой чувствительности сетчатки (компьютерная статическая периметрия) является субъективным методом исследования и во многом зависит от самосознания пациента и от многих других факторов, но, тем не менее, при исследовании мы наблюдали четкое соответствие клинической картины глазного дна (наличия или отсутствия геморрагий, плазморрагий, очагов твердого и мягкого экссудата, неоваскулярной мембраны и ее локализации, макулярного отека и др.) и степени снижения пороговой чувствительности сетчатки в результате проводимой терапии, что, по нашему мнению, позволяет рассматривать данный метод исследования как чувствительный и необходимый для контроля динамики и эффективности лечения больных с ДР.
Оптическая когерентная томография сетчатки позволяет объективно определить толщину макуляр-ной зоны, величину макулярного отека или легкой пастозности, наличие неоваскулярной мембраны, кровоизлияний и т.д. [14, 15]. Как видно из таблицы 3, у исследованных больных с ДР толщина макуляр-ной зоны увеличена, в среднем, на 16-20% у больных с НДР и на 83% у больных с ПДР по сравнению с физиологической нормой (145±15 тст) и также зависит от степени тяжести ДР, чем более тяжелая форма заболевания, тем больше поражена центральная область сетчатки [12, 13].
При применении липофлавона в комплексном лечении эффективность резорбции отека макулы оказалась выше: во 2-й группе с НДР составила 13,4%, в 3-й группе с ПДР - 13,5%, а в группе традиционной комплексной терапии - 3,6% по сравнению с исходным значением показателя до лечения в данной группе больных, принятым за 100%, что достоверно ниже, чем у больных, получавших липофлавон в
комплексном лечении, свидетельствует о большей эффективности рекомендуемой нами терапии и подтверждает мнение других исследователей [7, 12, 13].
ВЫВОДЫ
1. При применении липофлавона в комплексном лечении больных с ДР нормализация калибра микрососудов наступает на 4 дня быстрее, уменьшение микрогеморрагий - на 6 дней быстрее, уменьшение отека макулы - на 5 дней быстрее, чем при обычной комплексной терапии.
2. У больных с ДР пороговая чувствительность сетчатки снижена во всех группах исследования, причем степень ее снижения зависит от степени ДР: чем тяжелее стадия, тем пороговая чувствительность ниже. При применении комплексной терапии с кверцетином (липофлавоном) показатель пороговой чувствительности сетчатки на 28,1% больше, чем при лечении традиционной терапией.
3. У больных с ДР толщина макулярной зоны увеличена, в среднем, на 16-20% у больных с НДР и на 83% у больных с ПДР по сравнению с физиологической нормой, зависит от степени тяжести ДР. При применении кверцетина (липофлавона) в комплексном лечении эффективность резорбции отека макулы оказалась в 3,7 раза выше, чем при лечении традиционной терапией.
4. Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о большей эффективности применения кверцетина (липофлавона) для лечения диабетического макулярного отека в комплексном лечении больных с ДР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алифанова Т. А. Диабет и проблема инвалидности / Т. А. Алифанова, Н. Н. Кушнир // 2-я международная научная конференция офтальмологов Причерноморья : сб. тез. докл. - Одесса, 2004. - С. 124.
2. Бездетко П. А. Диабетическая ретинопатия как проявление сахарного диабета / П. А. Бездетко, Я. В. Добрица // Провизор. - 2008. - № 3. - С. 43-46.
3. Доборджгинидзе Л. М. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов / Л. М. Доборджгинидзе, Н. А. Грацианский // Проблемы эндокринологии. - 2001. - № 5. - С. 35-40.
4. Дудниченко А. С. Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике / Дудни-ченко А. С., Краснопольский Ю. М., Швец В. И. -Харьков: Изд. группа «РА-Каравелла», 2001. - 144 с.
5. Иванова Н. В. Влияние липофлавона на функциональную активность клеток сосудистого эндотелия у больных с диабетической ретинопатией в эксперименте (in vitro) / Н. В. Иванова, Н. А. Ярошева // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : сб. трудов Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского.
- Симферополь, 2008.-Т. 144, Ч. 2. - С. 60-66.
6. Иванова Н. В. Патогенетическое обоснование применения липофлавона у больных с различными формами диабетической ретинопатии / Н. В. Иванова, Н. А. Ярошева // Клиническая фармакология.
- 2008. - Т. 12, № 2. - С. 11-16.
7. Иванова Н. В. Роль дисбаланса цитокинового гомеостаза в патогенезе диабетической ретинопатии / Н. В. Иванова, Н. А. Ярошева // Офтальмологический журнал. -2008. - № 2. - С.11-14.
8. Кочемасова В. Т. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете / В. Т. Коче-масова // Сахарный диабет. - 2000. - №3. - С. 73-78.
9. Пасечникова Н. В. Экспериментальное обоснование применения липофлавона для снижения степени послеоперационной воспалительной реакции / Н. В. Пасечникова, Р. А. Горшкова // Офтальмологический журнал. -2006. - № 2. - С. 36-40.
10. Сидорова М. В. Диабетическая ретинопатия. Патогенез, клиника, лечение / М. В. Сидорова. - К.: СМП «АВЕРС», 2006. - 156 с.
11. Трофимова С. В. Эффективность биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии / С. В. Трофимова, В. Х. Хавинсон // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 3. - С. 11.
12. Complexation of quercetin with three kinds of cyclodextrins: An antioxidant study / C. Janlian, L. Moyano, C. Yanez [et al.] // Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc. - 2006. - Vol. 8. - Р. 1214-1218.
13. Effect of thermal processing on the flavonols rutin and quercetin / N. Buchner, A. Krumbein, S. Rohn [et al.] // Rapid. Commun. Mass. Spectrom. - 2006. -Vol. 20, № 21. - Р. 3229-3235.
14. Retinal thickness in healthy and diabetic subjects measured using optical coherence tomography mapping software / P. Massin, A. Erginay, B. Haouchine [et al.] // Eur J Ophthalmol. - 2002. - Vol. 12, № 2. -P. 102-108.
15. Schuman Joel S. Optical coherence tomography of ocular diseases / Joel S. Schuman, Carmen A. Puliafito, James G. Fujimoto. - United States, 2005. -2nd ed. - 714 p.
