CC BY
29
Анналы хирургии. 2018; 23 (4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-4-219-226
Оригинальная статья
Оригинальные статьи
© Коллектив авторов, 2018
УДК 616.3-009.11-089.168-06:615.24
Хомяков Е.А.1, Шелыгин Ю.А.12, Рыбаков Е.Г.1 Эффективность неостигмина метилсульфата в лечении послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта (проспективное рандомизированное исследование)
1ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» (директор — член-корр. РАН Ю.А. Шелыгин) Минздрава России, ул. Саляма Адиля, 2, Москва, 123423, Российская Федерация;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (ректор — академик РАН Л.К. Мошетова) Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, 125993, Российская Федерация
Цель. Изучение эффективности неостигмина метилсульфата в лечении послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта.
Дизайн. Проспективное рандомизированное исследование.
Материал и методы. Исследование проведено на базе отдела онкопроктологии ГНЦК им. А.Н. Рыжих. Послеоперационным парезом желудочно-кишечного тракта считалось состояние динамической кишечной непроходимости более 72 ч после хирургического вмешательства. Основной оцениваемый показатель исследования — факт восстановления кишечной функции через 24 ч после установления диагноза «послеоперационный парез желудочно-кишечного тракта» и, соответственно, начала терапии неостигмином. Неостигмина метилсульфат вводили подкожно в дозировке 1 мг каждые 6 ч.
Результаты. Протокол рандомизации был выполнен у 44 пациентов. В основной группе симптомы пареза через 24 ч разрешились у 14 (63,6%) больных, в контрольной — у 12 (54,5%). Значимых различий между группами не было (p = 0,76). Неостигмин достоверно повышает болевой синдром при введении препарата (p=0,001). Гиперсаливация отмечена у 3 пациентов (p=0,233). Брадикардия, потребовавшая введения атропина на фоне неостигмина, развилась в 1 случае (p = 1,0).
Заключение. Назначение неостигмина метилсульфата в качестве терапии первой линии для лечения послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта нецелесообразно.
Ключевые слова: послеоперационный парез желудочно-кишечного тракта; факторы риска; колоректальная хирургия; неостигмина метилсульфат.
Для цитирования: Хомяков Е.А., Шелыгин Ю.А., Рыбаков Е.Г. Эффективность неостигмина метилсульфата в лечении послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта (проспективное рандомизированное исследование). Анналы хирургии. 2018; 23 (4): 219-26. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-4-219-226
Для корреспонденции: Хомяков Евгений Александрович, мл. науч. сотр. отдела онкопроктологии, Е-mail: evgeniy.khomyakov@ gmail.com
Khomyakov E.A.1, Shelygin Yu.A.1,2, Rybakov E.G.1
Neostigmine for the treatment of postoperative ileus (prospective randomized study)
1Ryzhikh State Scientific Center of Coloproctology, Moscow, 123423, Russian Federation;
2Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education, Moscow, 123995, Russian Federation
Objective. Assessing the effectiveness of neostigmine for the treatment of postoperative ileus after colorectal cancer surgery. Design. Prospective randomized study.
Material and methods. Patients with postoperative ileus were recruited for the study from the Ryzhikh State Scientific Center of Coloproctology (Moscow, Russia). Postoperative ileus was defined as marked colonic distention in the absence of mechanical obstruction at 72 hours after surgery. After X-ray control patients with postoperative ileus were randomized in two groups. Neostigmine was administered subcutaneously in 1 mg dose every 6 hours. Primary endpoint was colonic decompression 24 hours after starting therapy. Side effects were also analyzed.
Results. Forty-four patients were included in the study. Fourteen (63,6%) of 22 patients who received neostigmine had colonic decompression after 24 hours, as compared with 12 (54,5%) of 22 patients in control group (p=0.76). Abdominal pain significantly increased in neostigmine group (p=0.001). Hypersalivation was marked in 3 cases in neostigmine group. Bradycardia after neostigmine developed in 1 case and was treated with atropine (p = 1.0).
Conclusion. Neostigmine is ineffective treatment for postoperative ileus. Side effects include increased saliva, abdominal pain, and bradycardia.
Keywords: postoperative ileus; risk factors; colorectal cancer surgery; neostigmine.
Original article
For citation: Khomyakov E.A., Shelygin Yu.A., Rybakov E.G. Neostigmine for the treatment of postoperative ileus (prospective randomized study). Annaly Khirurgii (Russian Journal of Surgery). 2018; 23 (4): 219—26 (in Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-4-219-226
For correspondence: Evgeniy A. Khomyakov, Junior Researcher, Department of Oncoproctology, E-mail: [email protected] Information about authors:
Khomyakov E.A., https://orcid.org/0000-0002-3399-0608 Shelygin Yu.A., http://orcid.org/0000-0002-8480-9362
Rybakov E.G., http://orcid.org/0000-0002-6963-2650
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received January 24, 2018 Accepted February 1, 2018
Введение
В определенной степени все операции, выполняемые на органах брюшной полости, приводят к нарушению скоординированной пропульсивной моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Однако у 13% больных [2] через 72 ч после хирургического вмешательства отмечается состояние длительной динамической кишечной непроходимости — послеоперационный парез (ПП) ЖКТ [3].
Пациенты с кишечной непроходимостью обездвижены, они испытывают тошноту, рвоту и боль, у них возрастает риск осложнений со стороны легких. ПП ЖКТ — важная причина длительной госпитализации, что очевидным образом сказывается на стоимости лечения данной категории больных [4-6].
Лечение ПП ЖКТ до настоящего времени носит симптоматический характер: установка назога-стрального зонда, инфузионная терапия и коррекция электролитных нарушений [7].
В качестве фармакологической стимуляции моторики ЖКТ в отечественной клинической практике наиболее часто применяется неостигмина метилсульфат (неостигмин) — препарат, обратимо блокирующий фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего останавливается гидролиз ацетил-холина и усиливается холинергическая передача. Однако эффективность данного препарата сомнительна, а его назначение связано с рядом побочных эффектов, несущих риски для пациентов.
Учитывая отсутствие убедительной доказательной базы по данному вопросу, с сентября 2015 г. по март 2017 г. в Государственном научном центре ко-лопроктологии им. А.Н. Рыжих было проведено проспективное рандомизированное исследование, направленное на изучение эффективности нео-стигмина метилсульфата в лечении ПП ЖКТ.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе отдела онко-проктологии Центра им. А.Н. Рыжих. В данном отделе ежегодно выполняется более 400 хирургических вмешательств трансабдоминальным доступом по поводу рака прямой и ободочной кишок 1—1У стадий. За время набора материала статистической
обработке подверглись данные всех больных, соответствующих критериям включения. Расчет размера выборки был проведен для разницы в эффекте 30%, согласно предварительным данным пилотного исследования, которой при мощности исследования 80% было бы достаточно для получения статистически значимых различий [8].
Послеоперационным парезом желудочно-кишечного тракта считалось состояние динамической кишечной непроходимости более 72 ч после хирургического вмешательства.
Диагностические критерии ПП ЖКТ:
— жалобы пациента на вздутие живота, тошноту и/или рвоту;
— отсутствие перистальтических шумов при аускультации;
— отсутствие газов и стула у больного;
— отсутствие механического препятствия при рентгенологическом контроле.
Критерии включения:
— рак прямой и ободочной кишок 1—1У стадий, при котором выполнено хирургическое вмешательство трансабдоминальным доступом;
— рентгенологически подтвержденный ПП ЖКТ;
— информированное согласие больного.
Критерии исключения:
— аллергическая реакция на неостигмин;
— противопоказания к назначению антихолин-эстеразных средств (бронхиальная астма, беременность, брадикардия);
— атония мочевого пузыря.
Основной оцениваемый показатель исследования — факт восстановления кишечной функции через 24 ч после установления диагноза «послеоперационный парез ЖКТ» и, соответственно, начала терапии неостигмином.
Подготовку к хирургическому вмешательству осуществляли по стандартной схеме. Профилактику тромботических осложнений проводили при помощи низкомолекулярных гепаринов накануне хирургического вмешательства и продолжали на протяжении 14 сут в дозе, зависевшей от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.
Механическую подготовку кишки слабительными препаратами полиэтиленгликоля осуществляли при операциях на прямой кишке в случае отсутствия критического сужения кишки в зоне опухоли.
При локализации образования в ободочной кишке и запланированном обструктивном характере операции вмешательства проводили без подготовки.
Все хирургические вмешательства выполняли под общим наркозом, компонентом которого была эпидуральная анестезия с внутривенным потенци-ированием. Эпидуральный катетер устанавливали на уровне Th10—L1. Для интраоперационной анальгезии использовали ропивакаин в дозе 10 мг/мл. Обезболивание в послеоперационном периоде осуществляли при помощи анестетика ропивакаин в дозе 200 мг на 100 мл, доставляемого через эпидуральный катетер при помощи помпы со скоростью 4—8 мл/ч в зависимости от гемодинамических особенностей, высоты установки эпидурального катетера и массы тела в течение 3—4 сут в зависимости от интенсивности болевого синдрома. Дополнительно, по усмотрению лечащего врача, пациентам назначали нестероидные противовоспалительные препараты, например кетопрофен. При выраженном болевом синдроме использовали опиоидные анальгетики: трамадол 50 мг/мл — 1 мл по часам до 3 раз в сутки. Оценку болевого синдрома проводили с помощью 10-балльной визуально-аналоговой шкалы VAS [9]. Боль оценивали ежедневно после пробуждения от ночного сна и после введения нео-стигмина.
Антибиотикопрофилактику осуществляли однократно интраоперационно цефалоспоринами 3-го поколения и защищенными пенициллинами. Антибактериальную терапию в послеоперационном периоде проводили только при инфекционных осложнениях.
Все операции выполнялись в соответствии с онкологическими принципами: удаление опухоли единым блоком в пределах здоровых тканей с регионарными лимфатическими узлами, тотальная мезоректум- или мезоколонэктомия, высокая перевязка центральных сосудов.
Для распределения участников по группам была использована последовательность случайных чисел, сгенерированная компьютером. Случайная последовательность была создана при помощи интернет-ресурса www.randstuff.ru, находящегося в свобод-
Оригинальная статья
ном доступе. Последовательность распределения была скрыта от участников исследования. Ослепление участников в процессе исследования не проводилось: и пациенты, и врачи в основной группе были осведомлены о проводимом исследовании. Внешний контроль процесса рандомизации и хода исследования осуществлялся локальным этическим комитетом при Центре им. А.Н. Рыжих.
Анализ данных проводили по принципу intention to treat — анализ всех рандомизированных пациентов.
Статистическая обработка результатов
Данные о больных были внесены в электронную таблицу Excel. Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения SPSS 22.0 для Windows (SPSS Inc., США). С целью оценки различий между двумя качественными переменными применяли точный критерий Фишера. Для сравнения средних величин был использован непарный i-тест с поправкой Стьюдента для малых выборок. Медианы сравнивали с помощью теста Манна—Уитни. Значения p<0,05 считали статистически значимыми.
Результаты
Анализу подвергнуты результаты лечения 354 пациентов, из которых ПП ЖКТ развился у 46 (13%). Информированное согласие было подписано всеми 46 больными. Два пациента, подписавшие информированное согласие, были исключены из протокола рандомизации в связи с атонией мочевого пузыря.
Протокол рандомизации был выполнен у 44 больных - 30 (68,18%) мужчин и 14 (31,82%) женщин. Медиана возраста составила 60,5 (39-78) года. Медиана индекса массы тела пациентов, включенных в исследование, — 28,4 (19-42,7) кг/м2.
В группу неостигмина случайным образом были распределены 22 пациента с рентгенологически подтвержденным ПП ЖКТ, в группу контроля -также 22 больных. Блок-схема рандомизации представлена на рисунке.
Блок-схема рандомизированной части работы
Original article
Пациенты с выраженными сопутствующими или клинически значимыми заболеваниями в стадии декомпенсации в исследование не включались. Распределение больных по степени анестезиологического риска по шкале ASA между группами было равномерным (p >0,05) (табл. 1).
Все больные были оперированы по поводу морфологически верифицированных эпителиальных злокачественных новообразований кишечника, представленных аденокарциномами различной степени дифференцировки. Различий между группами по стадии TNM отмечено не было (табл. 2).
Подавляющее большинство пациентов в обеих группах оперированы по поводу злокачественных новообразований прямой кишки: 20 против 17 в группах без неостигмина и с неостигмином соответственно (p >0,05).
Один больной (5%) в группе неостигмина был оперирован по поводу злокачественного новообразования правой половины ободочной кишки; в группе контроля аналогичных вмешательств выполнено не было. Опухоль локализовалась в левых
отделах ободочной кишки у 4 (18%) пациентов в группе неостигмина и у 2 (9%) больных в группе без неостигмина. Значимых различий в локализации опухоли между группами не зарегистрировано Ф >0,05).
У 1 пациента (5%) в группе неостигмина была проведена симультанная операция на печени в связи с наличием отдаленных метастазов колоректаль-ного рака. В группе контроля симультанные вмешательства на печени выполнены 2 пациентам (9%).
В группе неостигмина 1 хирургическое вмешательство осуществлено лапароскопическим доступом. Все операции в группе контроля проведены открытым доступом. Значимых различий в структуре хирургических вмешательств между группами не отмечено (табл. 3).
Всем пациентам, подвергшимся низким и брюш-но-анальным резекциям прямой кишки с формированием колоректального анастомоза, были сформированы превентивные илео- или трансверзостомы. Значимых различий между группами по данному показателю выявлено не было ^ >0,05).
Характеристика больных
Таблица 1
Параметр Группа неостигмина (n = 22) Группа без неостигмина (n = 22) p
Мужской/женский пол, n 15/7 15/7 1,0
Возраст, лет 60 (39—75) 59,5 (47-78) 0,963
Индекс массы тела, кг/м2 28,4 (19—42,7) 28,55 (19,7-37,3) 0,833
ASA I-II, n (%) 14 (63,6) 17 (77,3) 0,510
Таблица 2
Распределение пациентов по стадии заболевания, n (%)
Параметр Группа неостигмина (n = 22) Группа без неостигмина (n = 22) p
Стадия I pT1-2N0M0 2 (9) 5 (22) 0,412
Стадия II pT3-4N0M0 6 (27) 4 (18) 0,721
Стадия III pT1-4N1-2M0 10 (46) 10 (46) 1,0
Стадия IV T1-4N0-2M1 2 (9) 2 (9) 1,0
Рецидив рака прямой кишки 2 (9) 1 (5) 1,0
Таблица 3
Структура хирургических вмешательств, n (%)
Вид операции Группа неостигмина (n = 22) Группа без неостигмина (n = 22) p
Колэктомия 1 (4,5) 0 (0) 1,0
Правосторонняя гемиколэктомия 1 (4,5) 0 (0) 1,0
Левосторонняя гемиколэктомия 1 (4,5) 2 (9) 1,0
Дистальная резекция сигмовидной кишки 2 (9) 0 (0) 0,488
Передняя резекция прямой кишки 5 (22,7) 8 (36,4) 0,510
Низкая передняя резекция прямой кишки 7(31,8) 5 (22,7) 0,736
Брюшно-анальная резекция прямой кишки 3 (14) 5 (22,7) 0,698
Брюшно-промежностная экстирпация
прямой кишки 2 (9) 2 (9) 1,0
Также группы были сопоставимы по длительности хирургических вмешательств. Медиана продолжительности операции в группе неостигмина составила 165 мин против 210 мин в группе без неостигмина (р >0,05). Аналогичным образом, статистически значимых различий в объеме интра-операционной кровопотери между группами не отмечено (р >0,05).
В случае развития пареза ЖКТ в послеоперационном периоде всем больным для эвакуации содержимого желудка устанавливали назогастральный зонд. При разрешении симптомов ПП ЖКТ зонд удаляли.
Коррекцию водно-электролитных нарушений проводили при помощи растворов кристаллоидов. Объем инфузионной терапии определял лечащий врач в зависимости от тяжести водно-электролитных нарушений и массы тела пациента.
Сопутствующая терапия ПП ЖКТ между группами существенных различий не имела и назначалась по усмотрению лечащего врача (табл. 4).
При рандомизации пациента в соответствующую группу неостигмина метилсульфат вводили подкожно в дозировке 1 мг каждые 6 ч с проверкой основного оцениваемого показателя через 24 ч после начала лечения.
Таким образом, в результате рандомизации были сформированы две группы, сопоставимые по полу,
Оригинальная статья
возрасту, индексу массы тела, степени анестезиологического риска, характеру перенесенного хирургического вмешательства и сопутствующей терапии ПП ЖКТ.
В основной группе симптомы пареза через 24 ч разрешились у 14 (63,6%) пациентов, в контрольной — у 12 (54,5%). Значимых различий между группами не было (р=0,76).
Важно подчеркнуть, что при оценке сроков восстановления кишечной функции в послеоперационном периоде мы не выявили значимых различий в сроках восстановления перистальтики по данным аускультации, отхождения газов или стула (р>0,05) (табл. 5).
Сравнительный анализ выраженности болевых ощущений у пациентов основной и контрольной групп выявил, что неостигмин достоверно повышает болевой синдром при введении (р=0,001) (табл. 6).
Гиперсаливация на фоне введения неостигмина отмечена у 3 пациентов. Нежелательных явлений подобного рода в контрольной группе не наблюдалось. Статистически достоверных различий между группами по данному показателю не выявлено (р=0,233) (см. табл. 6).
Брадикардия, потребовавшая введения атропина и, соответственно, перевода больного в палату интенсивной терапии, на фоне применения
Таблица 4
Сопутствующая терапия послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта, п (%)
Терапия Группа неостигмина (п = 22) Группа без неостигмина (п = 22) Р
Альбумин 5 (22,7) 2 (9) 0,412
Серотонин 2 (9) 4(18,2) 0,664
Электростимуляция кишечника 2 (9) 1 (4,5) 1,0
Ложное кормление
(прием жевательной резинки) 6 (27,3) 7(31,8) 1,0
Таблица 5
Сроки восстановления кишечной функции, ч
Параметр Группа неостигмина (п = 22) Группа без неостигмина (п = 22) Р
Перистальтические шумы 89 (75-123) 93 (75-154) 0,603
Газы 91 (75-130) 96 (75-160) 0,311
Стул 91 (80-130) 98 (78-160) 0,261
Таблица 6
Нежелательные явления при применении неостигмина, п (%)
Параметр Группа неостигмина (п = 22) Группа без неостигмина (п = 22) Р
Болевой синдром 10 (45,4) 0 (0) 0,001
Гиперсаливация 3(13,6) 0 (0) 0,233
Брадикардия 1 (4,54) 0 (0) 1,000
Original article
неостигмина развилась у 1 пациента основной группы (см. табл. 6).
В связи с отсутствием клинического эффекта (8,5%) был проведен промежуточный анализ, который показал нецелесообразность продолжения данного исследования.
Обсуждение
В проведенном нами рандомизированном исследовании на основании анализа однородных групп доказано, что неостигмин не влияет на сроки восстановления кишечной функции при послеоперационном парезе желудочно-кишечного тракта (p>0,05). Так, в основной группе симптомы пареза через 24 ч разрешились у 14 (63,6%) пациентов, в контрольной — у 12 (54,5%). Значимых различий между группами не было (p=0,76). Несмотря на небольшие размеры выборки, учитывая характерный профиль нежелательных явлений и минимальный клинический эффект, было принято решение о досрочном прекращении исследования с публикацией соответствующего отчета.
Считается, что нейрогенные механизмы играют наиболее важную роль в инициации ПП ЖКТ [10]. Так, в послеоперационном периоде происходит активация симпатической нервной системы, которая подавляет моторику ЖКТ [11, 12]. Действие парасимпатической нервной системы производит противоположный эффект: ее стимулы способствуют высвобождению ацетилхолина в межмышечном сплетении Ауэрбаха, что способствует активизации перистальтики ЖКТ [11].
По вышеуказанным причинам наиболее часто в отечественной клинической практике для лечения ПП ЖКТ используется неостигмина метилсуль-фат — антихолинэстеразный препарат, который обратимо связывается с молекулами ацетилхолинэс-теразы, в результате чего останавливается гидролиз ацетилхолина и усиливается холинергическая передача. Большая часть исследований, изучавших результаты применения неостигмина в лечении пареза ЖКТ, имеют малую выборку пациентов, несопоставимые контрольные группы, носят ретроспективный характер, в них использованы различные дозы и пути введения препарата, кроме того, они часто не имеют радиологического подтверждения разрешения симптомов ПП ЖКТ [13, 14].
В ретроспективном исследовании, проведенном в 2002 г. C.G. Loftus et al., были проанализированы результаты лечения 151 пациента с динамической кишечной непроходимостью различной этиологии. В 117 случаях симптомы пареза ЖКТ разрешились самостоятельно в среднем на 3-и сутки (6—9 сут) консервативной терапии. Из 34 оставшихся больных 18 получали внутривенно неостигмин в дозировке 2 мг. Разрешение симптомов кишечной непроходимости в течение 30 мин от введения
отмечено у 16 пациентов, получавших неостигмин, при этом у 11 из них был достигнут устойчивый ответ [15]. Данное исследование, несмотря на свой ретроспективный характер, важно, поскольку показывает, что в большей части случаев разрешение симптомов динамической кишечной непроходимости происходит без фармакологической стимуляции моторики кишечника. Кроме того, оно подтверждает, что неостигмин имеет короткую продолжительность действия и, соответственно, его рутинное применение нецелесообразно.
Авторы проспективных исследований, проведенных ранее по данному вопросу, получили противоречивые результаты. В 1988 г. состоялось двойное слепое рандомизированное исследование эффекта неостигмина на ПП ЖКТ, включавшее 90 пациентов. Неостигмин в дозировке 0,5 мг вводили внутримышечно 3 раза в день, на 3-й день после лапа-ротомии либо до отхождения первых газов или стула. В случае отсутствия эффекта после 3 инъекций препарат отменяли. Различия между пропорциями эффекта в группах составили -0,15 (95% ДИ от -0,24 до -0,06) и не достигли статистической достоверности. Ученые пришли к следующим выводам: либо 0,5 мг 3 раза в день — недостаточная доза, либо неостигмин — неэффективный препарат в лечении ПП ЖКТ [16].
В 1999 г. R.J. Ponec et al. провели небольшое двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 21 пациента с динамической кишечной непроходимостью. У всех больных диагноз был подтвержден рентгенологически. Пациенты были случайным образом распределены в группы нео-стигмина (2,0 мг в сутки внутривенно) и без него. У 10 из 11 пациентов, которые получали неостиг-мин, удалось добиться восстановления деятельности кишечника; у больных, получавших плацебо, ни в одном из 10 случаев такого результата достигнуто не было (p <0,001). Медиана времени до ответа составила 4 мин (3—30 мин) [17]. Результаты данного исследования сложно экстраполировать на общую категорию больных с ПП ЖКТ в связи с включением пациентов с другим патологическим состоянием динамической кишечной непроходимости — синдромом Огилви, а также малым размером выборки. Важно отметить, что в 2 (18%) случаях на фоне введения неостигмина развилась брадикардия, требующая введения атропина в экстренном порядке [17].
Таким образом, клиническая целесообразность назначения неостигмина больным в послеоперационном периоде может быть ограничена проявлением побочных эффектов, включающих судороги, гиперсаливацию, рвоту и брадикардию [18]. Неостигмин и его аналоги оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действие на сердце и в связи с этим противопоказаны при бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии. Кроме
того, действие неостигмина на гладкую мускулатуру желудка и тонкой кишки весьма кратковременно [19, 20].
J.L. Elsner et al. провели в 2012 г. систематический обзор имеющихся в литературных источниках данных по использованию неостигмина при динамической кишечной непроходимости [21]. Авторы пришли к выводу, что неостигмин — эффективный метод лечения паралитической кишечной непроходимости, однако они также указали на необходимость проведения крупных рандомизированных исследований и на обязательный контроль сердечной деятельности при введении неостигмина в связи с развитием брадикардии на фоне его применения (7,2% случаев). Следует подчеркнуть, что в данный систематический обзор включены ретроспективные исследования, клинические случаи и только одно рандомизированное исследование. Также анализу были подвергнуты исследования с гетерогенными группами, включавшие больных с парезом ЖКТ, обусловленным не только перенесенными оперативными вмешательствами, но и другими причинами.
Проведенный в 2012 г. B. Kayani et al. систематический обзор материалов 11 статей, посвященных роли неостигмина в клинической практике, выявил, что применение препарата снижает сроки восстановления перистальтики при развитии пареза ЖКТ [22]. Следует, однако, отметить, что данный обзор не включал статистическую обработку полученного в ходе систематического поиска материала и не может быть критически оценен.
Метаанализ, выполненный R.G. Valle et al. в 2014 г., включал четыре рандомизированных контролируемых исследования [18]. Число пациентов, включенных в каждое из них, варьировало в пределах 21—42; в общей сложности в метаанализ включены 127 больных, разделенных на две группы: 65 (51,2%) в группе неостигмина и 62 (48,8%) в контрольной группе. Медиана возраста — 64—66,7 года. Соотношение мужчин и женщин — 1,7:1. Только в трех исследованиях изучена эффективность внутривенного введения неостигмина (в дозе 2,0—5,0 мг). Учитывая неоднородность включенных в анализ исследований (I2=63,34%), работа E. Orlando et al. [23] была удалена из него; эффективность неостиг-мина в лечении пареза ЖКТ составила 95,6% по сравнению с 0,00% в контрольной группе. Важно отметить, что включение в метаанализ только четырех исследований с однозначными выводами подразумевает слишком низкую силу анализа для реальной оценки эффективности препарата. Кроме того, в процессе метаанализа были получены достоверные различия в частоте проявлений таких нежелательных явлений, как усиление болей, гиперсаливация, тошнота и рвота, что подтверждает клиническую значимость данных эффектов нео-стигмина [18].
Оригинальная статья
Ограничение нашего исследования — небольшие размеры выборки для статистического подтверждения повышенной частоты таких нежелательных явлений, как гиперсаливация и брадикардия, однако клиническая значимость данных эффектов заставляет с осторожностью подходить к назначению неостигмина в послеоперационном периоде. Также мы не оценивали частоту усиления тошноты и рвоты на фоне приема неостигмина — несмотря на то что данные симптомы могут обостриться в связи с механизмом действия неостигмина, они являются проявлением ПП ЖКТ и их градация сложна для интерпретации. Результаты нашего исследования следует также критически воспринимать в связи с узкой категорией проанализированных больных колоректальным раком с послеоперационным периодом, не скомпрометированным другими осложнениями (несостоятельность анастомоза, гнойно-септические осложнения), при развитии которых механизм возникновения послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта обусловлен воспалительным ответом на имеющееся осложнение.
Заключение
Назначение неостигмина в качестве терапии первой линии для лечения послеоперационного пареза ЖКТ нецелесообразно, поскольку препарат не сокращает сроков восстановления нормальной пропульсивной моторики ЖКТ, а его действие сопряжено с клинически значимыми нежелательными явлениями: усилением болевого синдрома, гиперсаливацией, брадикардией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература [References]
1. Townsend C.M., Beauchamp R.D., Evers B.M., Mattox K.L. (Eds.) Sabiston textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 17th ed. New York: Elsevier Saunders; 2004. DOI: 10.1002/ bjs.4959
2. Хомяков Е.А., Рыбаков Е.Г., Зароднюк И.В., Шелыгин Ю.А., Пикунов Д.Ю. Факторы риска послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта у больных колоректальным раком. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2017; 176 (5): 82—7. DOI: 10.24884/0042-4625-2017-176-5-82-87
[Khomyakov E.A., Rybakov E.G., Zarodnyuk I.V., Shelygin Y.A., Pikunov D.Y. Risk factors of postoperative prolonged ileus after colorectal cancer surgery. Vestnik Khirurgii imeni I.I. Grekova. 2017; 176 (5): 82-7 (in Russ.). DOI: 10.24884/0042-4625-2017-176-5-82-87]
3. Brunicardi F.C., Andersen D., Billiar T., Dunn D., Hunter J., Pollock R.E. Schwartz's principles of surgery. 8th ed. McGraw Hill; 2005.
4. Clinical consensus update in general surgery. Postoperative ileus: profiles, risk factors, and definitions - a framework for optimizing surgical outcomes in patients undergoing major abdominal and col-orectal surgery. Available at: http://www.clinicalwebcasts.com/pdfs/ GenSurg_WEB.pdf (accessed August 13, 2018).
5. Iyer S., Saunders W.B., Stemkowski S. Economic burden of postoperative ileus associated with colectomy in the United States. J. Manag. Care. Pharm. 2009; 15 (6): 485-94. DOI: 10.18553/jmcp. 2009.15.6.485
6. Livingston E.H., Passaro E.P. Jr. Postoperative ileus. Dig. Dis. Sci. 1990; 35 (1): 121-32. DOI: 10.1007/bf01537233
7. Cheatham M.L., Chapman W.C., Key S.P., Sawyers J.L. A meta-analysis of selective versus routine nasogastric decompression after
Original article
elective laparotomy. Ann. Surg. 1995; 221 (5): 469-78. DOI: 10.1097/ 15. 00000658-199505000-00004
8. Хомяков Е.А., Пономаренко А.А., Рыбаков Е.Г. Неостигмин в лечении и профилактике послеоперационного пареза желу-дочнокишечного тракта (метаанализ и систематический обзор 16. литературы). Колопроктология. 2016; 3 (57): 91-101.
[Khomyakov E.A., Ponomarenko A.A., Rybakov E.G. Neostigmine for treatment and prophylactic of postoperative ileus (a meta-analy- 17. sis and systematic review). Koloproktologia (Coloproctology). 2016; 3 (57): 91-101 (in Russ.).]
9. Burckhardt C.S., Jones K.D. Adult measures of pain: The McGill 18. Pain Questionnaire (MPQ), Rheumatoid Arthritis Pain Scale (RAPS), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Verbal Descriptive Scale (VDS), Visual Analog Scale (VAS), and West Haven- 19. Yale Multidisciplinary Pain Inventory (WHYMPI). Arthritis Rheum.
2003; 49 (5S): S96-104. DOI: 10.1002/art.11440
10. Miedema B.W., Johnson J.O. Methods for decreasing postoperative gut dysmotility. Lancet Oncol. 2003; 4 (6): 365-72. DOI: 10.1016/ s1470-2045(03)01118-5
11. Mattei P., Rombeau J.L. Review of the pathophysiology and mana- 20. gement of postoperative ileus. World J. Surg. 2006; 30 (8): 1382-91.
DOI: 10.1007/s00268-005-0613-9
12. Person B., Wexner S.D. The management of postoperative ileus. 21. Cuir. Probl. Surg. 2006; 43 (1): 6-65. DOI: 10.1067/j.cpsurg.2005. 10.004
13. Abeyta B.J., Albrecht R.M., Schermer C.R. Retrospective study of 22. neostigmine for the treatment of acute colonic pseudo-obstruction.
Am. Surg. 2001; 67 (3): 265-8.
14. Althausen P.L., Gupta M.C., Benson D.R., Jones D.A. The use of neostigmine to treat postoperative ileus in orthopedic spinal 23. patients. J. Spinal Disorders. 2001; 14 (6): 541-5. DOI: 10.1097/ 00002517-200112000-00014
Loftus C.G., Harewood G.C., Baron T. Assessment of predictors of response to neostigmine for acute colonic pseudo-obstruction. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97 (12): 3118-22. DOI: 10.1111/j.1572-0241. 2002.07108.x
Myrhoj T., Olsen O., Wengel B. Neostigmine in postoperative intestinal paralysis. A double-blind, clinical, controlled trial. Dis. Colon Rectum. 1988; 31 (5): 378-9. DOI: 10.1007/BF02564889 Ponec R.J., Saunders M.D., Kimmey M.B. Neostigmine for the treatment of acute colonic pseudo-obstruction. N. Engl. J. Med. 1999; 341 (3): 137-41. DOI: 10.1056/NEJM199907153410301 Valle R.G., Godoy F.L. Neostigmine for acute colonic pseudoobstruction: a meta-analysis. Ann. Med. Surg. 2014; 3 (3): 60-4. DOI: 10.1016/ j.amsu.2014.04.002
Закиров Д.Б. Оценка моторно-эвакуаторной функции органов желудочно-кишечного тракта у хирургических больных. Дис. ... кан,д. мед. наук. M.; 1994.
[Zakirov D.B. Evaluation of motor-evacuation function of gastrointestinal organs in surgical patients. Cand. med. sc. diss. Moscow; 1994 (in Russ.).]
Bauer A.J., Boeckxstaens G.E. Mechanisms of postoperative ileus. Neurogastroenterol. Motil. 2004; 16 (Suppl. 2): 54-60. DOI: 10.1111/ j.1743-3150.2004.00558.x
Elsner J.L., Smith J.M., Ensor C.R. Intravenous neostigmine for postoperative acute colonic pseudo-obstruction. Ann. Pharmacother. 2012; 46 (3): 430-5. DOI: 10.1345/aph.1Q515 Kayani B., Spalding D.R., Jiao L.R., Habib N.A., Zacharakis E. Does neostigmine improve time to resolution of symptoms in acute colonic pseudo-obstruction? Int. J. Surg. 2012; 10 (9): 453-7. DOI: 10.1016/j.ijsu.2012.08.008
Orlando E., Finelli F., Colla M., Giotto E., Terragni P., Olivero G. A double-blind study of neostigmine versus placebo in paralytic ileus as a result of surgical interventions. Minerva Chir. 1994; 49 (5): 451-5.
Поступила 24.01.2018 Принята к печати 01.02.2018
