CC BY
10
23. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариенко Р.Ю. Виферон. Руководство для врачей. - М., 2006.
24. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса. Регистрационное удостове-
рение №ФС-2006/223-у от 14.08. 2006. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
© Коллектив авторов, 2007
Л.В. Козлова, В.В. Бекезин, И.С. Козлова, В.А. Милягин
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЭНАЛАПРИЛОМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия, РФ
В патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний особое место отводится нарушению функции эндотелия сосудистой стенки, что не только предшествует развитию патологических изменений в сердечно-сосудистой системе, но и способствует их дальнейшей прогрессии [1-7]. Этот факт определяет отношение к эндотелиальной дисфункции (ЭД) как к самостоятельному объекту терапевтического воздействия. Имеются доказательства положительного влияния на функции эндотелия многих препаратов, применяемых в кардиологической практике [5, 8, 9].
К препаратам, уменьшающим ЭД, относятся и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), в частности, эналаприл [5]. В связи с этим применение ИАПФ при лечении стабильной артериальной гипертензии (АГ) у детей с метаболическим синдромом (МС) является оправданным и с целью уменьшения выраженности ЭД [8-10].
Учитывая вышеизложенное, определилась цель нашего исследования - изучить эффективность медикаментозной коррекции ЭД эналапри-лом у детей и подростков с МС.
Обследовано 23 ребенка с МС в возрасте 11-16 лет.
У обследованных детей определяли антропометрические (масса тела, кг; рост, см; индекс массы тела -ИМТ, кг/м2; окружность талии - (ОТ) и бедер - ОБ, см), гормональные (иммунореактивный инсулин - ИРИ, мкЕд/мл) и лабораторные (гликемия натощак, ммоль/л; общий холестерин - ОХ, ммоль/л; мочевая кислота -МК мкмоль/л; суточная протеинурия, мг) параметры. Для определения ИРИ применяли иммуноферментный метод с использованием наборов «DRG-Техсистемс» (США). Инсулинорезистентность (ИР) оценивали по косвенным показателям - уровню базальной инсулинемии и малой модели гомеостаза с определением параметра НОМА^, вычисляемого по формуле: УГН (уровень гликемии натощак, ммоль/л) • УИН (уровень инсулина натощак, мкЕД/мл)/ 22,5 [11]. При этом у всех обследо-
ванных детей индекс НОМА-R был более 4, что свидетельствовало об ИР.
Клинико-лабораторная характеристика обследованных детей, включая уровень индекса НОМА-R, свидетельствовали о формировании у них МС (табл. 1).
Суточное мониторирование артериального давления (АД) (СМАД) проводили с использованием холтеровско-го монитора «GE Medical Systems IT Cardio Soft V5.02» (Германия).
Реовазографию конечностей (предплечье и голень) проводили с применением диагностического комплекса «Кардио» на базе ПЭВМ-586 (Тверь, 1993). Для этого синхронно регистрировали реовазограммы сонной, ти-биальной и лучевой артерий и определяли время запаздывания периферического пульса по отношению к центральному - время распространения пульсовой волны (ВРПВ, с). Измерив расстояние между точками регистрации реовазограммы сонной и тибиальной (L2, м), сонной и лучевой артерий (L1, м), рассчитывали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам мышечного типа (на участке сонная-лучевая (каротид-но-радиальный сегмент - КРС и сонная-тибиальная (ка-ротидно-тибиальный сегмент - КТС - артерии) по формуле: CPnB=L1(L2)/BPnB, где СРПВ - скорость распространения пульсовой волны; ВРПВ - время распространения пульсовой волны; L - расстояние между точками регистрации центрального и периферического пульса.
На втором этапе для уточнения вклада в процесс сосудистого ремоделирования функциональной вазокон-стрикции, то есть ЭД, у обследованных детей была проведена функциональная проба с физической нагрузкой (ФН) в утренние часы до очередного приема эналаприла. При этом СРПВ оценивали до и после проведения физической нагрузки (30 приседаний за 1 мин) с последующим расчетом процента изменения СРПВ: % СРПВ=(СРПВисх-СРПВфн)/СРПВисх)-100 на КРС сосуда. Признаком ЭД считали уменьшение менее чем на 10 % СРПВ на фоне ФН (% СРПВ), свидетельствующее о недостаточной вазодилатации [10, 12]. При этом
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика обследованных детей
Параметры Основная группа (n=23)
ИРИ базальный, мкЕД/мл 34,5±3,1
НОМА^ 7,4±0,07
ОХ, ммоль/л 5,12±0,05
МК, мкмоль/л 366±21,3
АГ в т. ч.: лабильная АГ (абс./ %) стабильная АГ (абс. /%) 8 (34,8 %) 0 (0 %) 8 (34,8 %)
Сахарный диабет 2-го типа (абс./%) 1 (4,3 %)
Ожирение (абс./%): I степень II степень III степень 3 (13,1 %) 7 (30,4 %) 13 (56,5 %)
ИМТ, кг/м2 33,4±1,21
ОТ/ОБ 0,89±0,01
выделялись два типа патологическом ответной реакции - недостаточная степень вазодилатации (±10 % СРПВ) и вазоконстрикция (% СРПВ от - 10 % и менее).
Все обследованные дети и подростки с МС получали гипокалорийное питание с учетом индивидуальных характеристик (возраста и пола) и дозированные физические нагрузки (ЛФК). Медикаментозная терапия эналаприлом была проведена у 16 обследованных детей: у 8 детей с АГ (10-15 мг в сутки в течение 3 месяцев) и 8 детей с нормальным уровнем АД (2,5 мг в сутки в течение 1,5 месяцев). 7 детей медикаментозную терапию не получали.
Статистическую обработку полученных данных производили с помощью пакета программ Statgraphics Plus for Windows 98 и Ехсе1 97 фирмы Microsoft с использованием непараметрических и параметрических критериев.
По результатам СМАД у 8 из 23 обследованных детей регистрировалась стабильная АГ. При этом исходно ЭД по результатам пробы с ФН была выявлена на КРС у 100 % детей, а на КТС - у 87,5 % детей (у 7 детей из 8) с АГ (рис. 1). Следует отметить, что вазоконстриктивный вариант ответа на ФН регистрировался у 7 детей на КРС и у 7 детей - на КТС. Больные с МС, реагирующие вазоспазмом на ФН, исходно имеют нарушение регуляции сосудистого тонуса [1]. При этом можно предположить, что в случаях вазоспастической реакции сосудов мышечного типа имеется подобная, индуцируемая нагрузкой, реакция и в других сосудах, в том числе в коронарных артериях. Таким образом, использование высокочувствительных методов позволяет улучшить диагностику ЭД и оптимизировать лечение детей и подростков с кардиоваскулярным МС.
Рис 1. Динамика частоты встречаемости патологической ответной реакции сосудов на пробу с ФН у детей 2-й группы с АГ на фоне лечения эналаприлом. а - до лечения, б - после лечения, 1-й столбик - голень (КТС), 2-й столбик - предплечье (КРС).
В дальнейшем по результатам исследования было определено, что у детей с АГ в динамике (через 3 месяца после лечения эпалаприлом) достоверно (р<0,05) уменьшились показатели СРПВ на КР и КТ сегментах по сравнению с их исходными параметрами (табл. 2).
При этом регистрировались и достоверные различия между параметром % СРПВ до и после терапии эналаприлом (р<0,05) (табл. 2), что подтверждалось уменьшением количества детей с патологической (неадекватная вазодилатация или вазоконстрикция) ответной реакцией сосудов КРС на ФН (с 8 до 2 человек). Соответственно, у детей с МС и АГ на фоне терапии эналаприлом отмечалось увеличение частоты регистрации с 12,5 % до 75 % нормального варианта ответа сосудов КТС на пробу с ФН (рис. 1). Отмеченная в динамике нормализация эндотелий-зависимой вазодилатации у детей с АГ наблюдалась на фоне снижения исходно высоких параметров АД.
Этот факт свидетельствовал об уменьшении у детей с АГ на фоне лечения ИАПФ (эналаприл) доли функциональной (обратимой) вазоконстрик-ции, обусловленной ЭД, в генезе ремоделирования сосудов, что сопровождалось уменьшением жесткости сосудистой стенки (регистрировалось снижение средних показателей СРПВ в динамике) (табл. 2). Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают литературные данные о высоких органопротекторных свойствах эналаприла как одного из представителей ИАПФ [8, 9, 13].
Одновременно с изучением жесткости сосудистой стенки на фоне терапии эналаприлом проводили исследование в динамике показателей суточной протеинурии у всех обследованных детей. Отмечалось достоверное (р<0,05) снижение среднего уровня суточной протеинурии через 3 месяца терапии (до лечения: 72,4±3,4 мг; после лечения: 18,7±1,4 мг). При этом ни у одного больного с МС и АГ после лечения эналаприлом не регистрировалась патологическая суточная протеинурия, в то время как до начала лечения такая протеинурия была выявлена у 2 из 8 детей. Эти результаты также свидетель-
Таблица 2
Динамика СРПВ при проведении пробы с ФН по данным реовазографии у детей с АГ
до и после лечения эналаприлом
Период исследования РВГ конечностей Параметры РВГ (справа)
Предплечье (КРС) Голень (КТС)
СРПВисх., м/с СРПВфн, м/с % СРПВ СРПВисх., м/с СРПВфн, м/с % СРПВ
До лечения эналаприлом (п=8) 6,94±0,41 7,16±0,50 14,61±0,88 11,62±0,71 11,94±0,83 14,4±1,21
После лечения эналаприлом (п=8) 5,72±0,39* 5,49±0,41* 21,6±0,79* 9,51±0,68* 9,07±0,83* 23,2±1,12*
* Здесь и в табл. 3: р<0,05 при сравнении показателей до и после терапии эналаприлом.
ствовали в пользу наличия выраженных органоп-ротекторных свойств у эналаприла.
Учитывая вышесказанное, патогенетически оправданным является назначение ИАПФ не только для лечения АГ у детей с МС, но и на более ранних (до возникновения стабильной АГ) стадиях -для лечения ЭД и профилактики ремоделирования сосудистой стенки.
Показанием к назначению такой терапии могут стать более высокие значения жесткости сосудистой стенки (особенно при патологической пробе с ФН) в сочетании с микроальбуминурией (физиологической протеинурией) или лабильной АГ (рис. 2).
У детей с МС, имеющих нормальное АД по результатам СМАД и отсутствие белка в моче, пока-
занием к назначению ИАПФ следует считать сочетание высоких СРПВ по сосудам КРС (более М+2SD детей контрольной группы, т.е. >6,61 м/с) и патологического варианта реакции (вазокон-стрикция) со стороны сосудов на ФН (рис. 2). Эти данные свидетельствуют о наличии у таких детей и подростков стойкой ЭД, требующей, в том числе, и медикаментозной коррекции.
Согласно предложенному алгоритму (рис. 2) было проведено лечение эналаприлом 8 детей с МС, которые имели нормальное АД по результатам СМАД на фоне начальных признаков ремоделирования сосудов. Группу сравнения, не получавшую медикаментозную терапию, составили 7 детей с МС и нормальными параметрами АД, но имеющих повышенную жесткость со-
ИМТ>25 кг/м2
1
Рис 2. Алгоритм назначения ИАПФ для профилактики ремоделирования сосудов у детей с МС.
Таблица 3
Динамика СРПВ при проведении пробы с ФН по данным реовазографии у детей с МС до и после лечения
Период исследования РВГ конечностей Группы больных
лечение эналаприлом (n=8) немедикаментозная терапия (n=7)
Параметры РВГ (предплечье) Параметры РВГ (предплечье)
СРПВисх., м/с СРПВфн, м/с % СРПВ СРПВисх., м/с СРПВфн, м/с % СРПВ
Исходные параметры 6,49±0,39 6,41±0,48 17,6±0,91 6,41±0,43 6,39±0,51 18,4±0,87
Параметры через 3 месяца 5,31±0,32* 5,03±0,31* 27,3±0,85* 6,35±0,35** 6,18±0,39** 20,1±0,84**
* р<0,05 при сравнении показателей до и после терапии эналаприлом; ** р<0,05 при сравнении показателей у детей, получавших и не получавших эналаприл.
судистой стенки. Продолжительность лечения эналаприлом составила 1,5 месяца в дозе 2,5 мг в сутки.
При этом у детей, получивших курс эналапри-ла, отмечалось снижение СРПВ по сосудам КРС как в динамике, так и по сравнению с детьми, не получавшими медикаментозную терапию (табл. 3). На фоне терапии эналаприлом у 6 детей из 8 регистрировался адекватный вариант ответа на пробу с ФН на КРС. У остальных 2 детей патологический вариант ответа на ФН КРС в виде вазокон-стрикции сменился на фоне лечения эналаприлом на неадекватную вазодилатацию. Полученные результаты свидетельствовали о положительном влиянии медикаментозной терапии ИАПФ у детей с МС и подтвержденной ЭД, что сопровождалось уменьшением процессов ремоделирования сосудов
за счет нормализации их эндотелиальной функции.
Таким образом, ЭД, регистрируемая у детей с МС, является одним из самостоятельных факторов риска кардиоваскулярной патологии. Использование у детей с МС и АГ эналаприла приводило не только к нормализации уровня АД, но и нормализации эндотелий-зависимой вазодилатации. Полученные положительные результаты при использовании предложенного алгоритма назначения ИАПФ в минимальных дозах у детей с МС позволяют рекомендовать медикаментозное лечение ЭД на доклинической стадии, что является важным для профилактики процессов ремоделирования сосудов и снижения их роли в возникновении кардио-васкулярной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Демченко Е. А., Вахрамеева Н. В., Бутомо М. И. и др. Выявление эндотелиальной дисфункции у больных стенокардией напряжения: сравнение теста с физической нагрузкой и пробы с реактивной гипереми-ей//Вестн. аритмологии. - 2006. - №41. - С. 33-38.
2. Илюхин О.В., Илюхина МВ., Колганова ЕЛ. и др. Скорость распространения пульсовой волны в оценке эн-дотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии/Сердечная недостаточность. - 2005. - Т. 6, №1. - С. 16-18.
3. Кочкина М.С., Затейщиков ДА., Сидоренко БА. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение //Кардиология. - 2005. - №1. - C. 63-71.
4. Недогода С.В., Илюхин О.В., Иваненко В.В. и др. Динамика показателей упругости сосудистой стенки у больных сердечной недостаточностью, перенесших острый инфаркт миокарда//Сердечная недостаточность. -2003. - Т. 4, №2. - С. 95-97.
5. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома?//Рус.
мед. журнал. - 2001. - Т. 9, №2. - С. 88-90.
6. Kidawa M., Krzeminska-Pakula M., Peruga J.Z., Kaspizak J.D. Arterial disfunction in syndrome X: results and pulse wave propagation tests. //Heart. -2003. - Vol. 89. - P. 422-426.
7. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels//Hypertension. - 1999. -Vol. 178. - P. 1047-1058.
8. Асмар P. Обратимость структурных изменений на фоне приема ингибиторов АПФ - исследование COMPLIOR// Клиническое исследование лекарственных средств в России. - 2002. - №1.
9. Amar J., Ruidavets A., Chamontin B. et al. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study. // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 381-387.
10. Воробьев C.B., Мишина Е.В.,Сирицына Ю.В. и др. Влияние квинаприла на эндотелиальную дисфункцию артерий и функциональное состояние калликре-ин-кининовой системы у больных артериальной гипер-
