Эффективность комбинированной терапии анемии, осложняющей беременность Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 615.036.8

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АНЕМИИ, ОСЛОЖНЯЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТЬ

Елена Владимировна УДУТ1, Лариса Степановна СОТНИКОВА2, Яна Вадимовна БУРМИНА1, Лариса Аркадьевна МИРОШНИЧЕНКО1, Елена Владиславовна СИМАНИНА1, Глеб Николаевич ЗЮЗЬКОВ1, Вадим Вадимович ЖДАНОВ1, Александр Васильевич ЧАЙКОВСКИЙ1, Лариса Александровна СТАВРОВА1

1 ФГБУ НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга СО РАМН 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

2 ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Цель исследования. Изучить динамику показателей периферического звена эритрона женщин с анемией, осложняющей беременность, и без нее на фоне монотерапии препаратом железа и комбинированной терапии препаратом железа совместно с релиз-активными антителами к эритропоэтину. Материал и методы. Проведено исследование и сравнительная оценка показателей периферического звена эритрона у 195 беременных с умеренной и тяжелой степенью анемии и без нее на фоне монотерапии препаратом железа феррум лек и его комбинации с препаратом поэтам в течение 8-недельного курса лечения. Результаты и обсуждение. Показано, что комплексная терапия анемии беременных, включающая прием поэтама, эффективнее, чем традиционный способ лечения, и способствует более раннему восстановлению уровня гемоглобина и эритроцитов в периферической крови, среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците. Активация костно-мозгового эритропоэза, выраженная в большей степени при сочетанном воздействии, проявляется возрастанием числа ретикулоцитов. Полученные данные свидетельствует о целесообразности назначения релиз-активных разведений антител к эритропоэтину дополнительно к приему препаратов железа при противоанемической терапии беременных.

Ключевые слова: анемия, релиз-активность, эритропоэтин, феррум лек, периферическое звено эритрона, эритроциты, гемоглобин.

Анемия является одним из наиболее частых осложнений беременности [4]. Возникающие при данном синдроме изменения способствуют развитию акушерских осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода и новорож-

денного [6]. Основными причинами развития анемии беременных являются как недостаточное удовлетворение повышенной потребности организма матери и плода в веществах, необходимых для кроветворения, так и нарушение синтеза эри-

Удут Е.В. - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

Сотникова Л.С. - д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС, e-mail: [email protected]

Бурмина Я.В. - аспирант лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

Мирошниченко Л.А. - д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

Симанина Е.В. - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

Зюзьков Г.Н. - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected] Жданов В.В. - д.м.н., проф., зав. лабораторией патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

Чайковский А.В. - к.м.н., научный сотрудник лаборатории патологической физиологии, e-mail: [email protected]

Ставрова Л.А. - к.м.н., научный сотрудник лаборатории патологической физиологии и экспериментальной терапии, e-mail: [email protected]

тропоэтина, поэтому лечение данной нозологии требует длительной терапии с использованием не только препаратов железа, но и стимуляторов ге-мопоэза [2]. Побочные эффекты рекомбинантно-го эритропоэтина значительно ограничивают возможность его применения в акушерской практике [9]. В то же время существует ряд биологических препаратов на основе сверхмалых доз антител, обладающих релиз-активностью. В частности, показано, что релиз-активный модификатор эндогенной молекулы рекомбинантного эритропо-этина человека за счет стимуляции образования эритроидных клеток в костном мозге повышает содержание эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови как в условиях равновесного кроветворения, так и при угнетении эритро-поэза [8, 10, 11]. Исходя из вышеизложенного весьма актуальным представляется перспектива использования данного препарата в лечении анемии беременных. Цель исследования - оценить эффективность применения релиз-активных разведений антител к эритропоэтину в комплексном лечении анемии, осложняющей беременность.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Изучали показатели периферического звена эритрона у 195 женщин с анемией, осложняющей беременность, в срок гестации от 20 до 34 недель [7]. Диагноз анемии умеренной степени тяжести устанавливался на основании регистрации уровня гемоглобина ниже 110 г/л и эритроцитов ниже 3,9 х 1012/л, тяжелой степени - при содержании гемоглобина менее 70 г/л и эритроцитов менее 2,6 х 1012/л [4, 7]. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга СО РАМН и выполнялось с письменного согласия пациенток. В зависимости от тяжести анемии и проводимого лечения были выделены 4 клинические группы: первая группа - 60 женщин с анемией умеренной степени тяжести, получавшие монотерапию препаратом железа феррум лек («Lek», Любляна, Словения) по 1 жевательной таблетке 2 раза в день на протяжении 8 недель; вторая группа - 60 женщин с анемией умеренной степени тяжести, получавшие препарат железа совместно с препаратом поэтам (НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва) по 1 таблетке 3 раза в день; третья и четвертая группы - по 30 женщин с тяжелой степенью анемии, получавшие терапию по аналогичным схемам. В группу контроля вошли 15 женщин с физиологическим течением беременности в срок гестации от 20 до 34 недель. На гематологическом автоматическом анализаторе «Abacus» (Diatron, Австрия) до лечения, через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 недель

после начала терапии определяли количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, средний объем эритроцита, ширину распределения эритроцитов по объему, среднее содержание гемоглобина в эритроците, среднюю корпускулярную концентрацию гемоглобина в эритроците [3]. Обработку результатов проводили методом вариационной статистики, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (т), и представляли в видеМ± т. Различия между группами оценивали с использованием ¿-критерия Стъю-дента и непараметрического критерия Манна-Уитни [1] и считали статистически значимыми прир < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов закономерно выявил у женщин, включенных в исследование, существенные изменения параметров функционирования периферического звена эритрона, характеризующие клинико-гематологический синдром - анемию. При сравнении изучаемых показателей у женщин с физиологическим и осложненным анемией течением беременности установлено, что до начала лечения уровень гемоглобина, число эритроцитов и величина гематокрита в группах с умеренной и тяжелой степенью анемии были в среднем на 40,51 и 68,7 г/л, 0,9 и 1,9 х 1012/л, 9,02 и 18,65 % ниже фона соответственно (рис. 1, а, б; 2, а). Средний объем эритроцита, среднее содержание и средняя концентрация гемоглобина в эритроците также достигали статистически значимой разницы с контрольными показателями, снижаясь на 15,65 и 22,72 мкм3, 6,01 и 11,71 пг, 21,3 и 64,73 г/дл соответственно (см. рис. 2). Гетерогенность эритроцитов по объему в группах женщин с умеренной и тяжелой степенью анемии до лечения была в среднем на 3,20 и 11,21 % выше, чем в контрольной группе. Таким образом, в обеих группах изменения со стороны эритрона носили характер микроцитарной гипохромной анемии с явлениями анизоцитоза [3, 5]. Уровень ретикулоцитов у женщин с тяжелой степенью анемии превышал контрольное значение, достигая 10,65 %о (при 8,20 %о в контроле) (см. рис. 1, в), что свидетельствует о регенеративном характере анемии.

Основным критерием эффективности проводимого лечения мы считали показатели динамики гемоглобина и эритроцитов. Сравнительный анализ показал, что у беременных с умеренной степенью анемии уже после недели приема препаратов число зрелых эритроидных клеток статистически значимо превысило таковое до лечения. При этом

150-

130-

110-

90-

70-

50

й

1

*$

# $

II

# *$

* # $

1

1

756555453525155 -

И , I

И-Д-

И-Д.

# $

й

И , п>

** р

яЯ I

I у\ , I

И , I

феррум лек ^ феррум лек + поэтам фон

Рис. 1. Уровень гемоглобина (А, г/л), содержание эритроцитов (Б, х1012/л) и ретикулоцитов (В, %%) в периферической крови женщин с анемией, осложняющей беременность, умеренной (I) и тяжелой (II) степени до лечения (0) и через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 недель монотерапии препаратом феррум лек (белые столбики) либо терапии препаратом феррум лек совместно с поэтамом (заштрихованные столбики). Здесь и на рис. 2 сплошной линией обозначен фоновый уровень исследуемого параметра, по оси абсцисс - сроки исследования (недели), по оси ординат - величины изучаемых параметров; * - статистически значимые различия по сравнению с фоном, # - по сравнению с данными до лечения, $ - между терапевтическими группами (р < 0,05)

45-1

40-

35-

30-

25-

20

II

# $

# *$

# *$

т

# *$

я

## ##

*

# * *$ #

#Й

* # *$

100-, 9590858075706560

* # *$

п

#

#

¿И

й

о 1

40-1 353025201510

*

#

*

г Я

# * $

#

♦ * * *

## ##

Нй

п

* # $

# $

феррум лек ^ феррум лек + поэтам фон

Рис. 2. Уровень гематокрита (А, %), средний объем эритроцитов (Б, мкм3) и среднее содержание гемоглобина в эритроците (В, пг) в периферической крови женщин с анемией, осложняющей беременность, умеренной (I) и тяжелой (II) степени до лечения (0) и через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 недель монотерапии препаратом феррум лек (белые столбики) либо терапии препаратом феррум лек совместно с поэтамом (заштрихованные столбики)

в группе женщин, принимавших релиз-активный препарат дополнительно к препарату железа, в соответствующие сроки наблюдения прирост количества эритроцитов превосходил величины, регистрируемые в группе, получавшей монотерапию, и после 6 недели достиг уровня контрольных значений (см. рис. 1, б, I). Уровень гемоглобина изменялся аналогично, а после окончания терапии (8 неделя) в группе с релиз-активным препаратом даже превысил контроль, оставаясь при этом в пределах нормальных величин, в то время как в группе женщин, получавших только феррум лек, величины описываемых показателей были достоверно ниже контроля во время всего периода наблюдения (см. рис. 1, а, I).

У женщин с тяжелой степенью анемии содержание эритроцитов и гемоглобина оставалось ниже контроля на всем протяжении периода наблюдения, однако уже с первой недели лечения было статистически значимо выше в группе женщин, принимавших сочетанную терапию (см. рис. 1, а, б, II).

Помимо содержания эритроцитов и гемоглобина нас интересовали и другие взаимосвязанные эритроцитарные параметры: гематокрит, средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в эритроците. Известно, что величина гематокрита при неосложненной беременности может снижаться вследствие увеличения объема циркулирующей крови, преимущественно за счет прироста объема плазмы, опережающего увеличение массы эритроцитов [5]. Уменьшение количества зрелых эритроидных клеток у женщин с анемией закономерно приводит к более выраженному падению гематокрита, а лечение, направленное на восстановление клеточ-ности эритроидного ростка, должно нормализовать данный показатель, однако это справедливо только для тех случаев, когда размер эритроцитов в норме. В случае микроцитарной анемии величина гематокрита будет снижена даже при нормальном количестве эритроцитов. При сравнительной оценке вышеперечисленных показателей у женщин с умеренной степенью анемии было выявлено, что у дополнительно принимавших поэтам средний объем эритроцитов уже после первой недели терапии статистически значимо превысил таковой до лечения (78,40 ± 0,49 мкм3 при исходном 75,37 ± 0,54 мкм3) и к 8 неделе приема препаратов достиг уровня контрольных значений (89,87 ± 0,31 мкм3 при фоновом значении 91,12 ± 0,80 мкм3), тогда как в группе женщин, получавших монотерапию, увеличение объема эритроцитов началось лишь на 3 неделе исследования (см. рис. 2, б, I). Величина гематокрита у

дополнительно принимавших поэтам превысила исходную также после первой недели лечения, а в группе монотерапии - после второй недели приема препаратов (33,57 ± 0,19 и 33,83 ± 0,19 л/л соответственно при исходном 31,85 ± 0,28 л/л) (см. рис. 2, а, I).

В группах женщин с тяжелой степенью анемии средний объем эритроцитов достоверно превысил таковой до лечения на первой неделе совместного приема феррум лек и поэтама и лишь на 2 неделе монотерапии препаратом железа, оставаясь ниже контроля на протяжении всего периода наблюдения (рис. 2, б, II). Межгрупповые различия заключались в статистически значимо большем объеме эритроцитов в группе комбинированной терапии. Однако несмотря на то что средний объем эритроцитов в группах сочетанной и монотерапии приближался к нормальному на 2, 4 неделе при умеренной и на 2, 8 неделе лечения при тяжелой степени анемии соответственно, а после 4 недели терапии у дополнительно принимавших поэтам происходила и нормализация числа эритроцитов, величина гематокрита, независимо от степени тяжести анемии и способа ее лечения, оставалась достоверно ниже контрольной на протяжении всего периода наблюдения. Данный факт может свидетельствовать о том, что снижение гематокрита при анемии беременных обусловлено механизмами, не связанными с изменением клеточности эритроидного ростка.

Динамика среднего содержания гемоглобина и его средней концентрации в эритроците отражают нарушения усвоения железа эритробласта-ми и повреждение синтеза гема. Величина первого показателя в группах женщин, дополнительно принимавших релиз-активный препарат, уже после первой недели лечения достоверно превысила исходную (27,12 ± 0,42 и 20,43 ± 0,40 пг при 24,10 ± 0,52 и 18,47 ± 0,32 пг до лечения соответственно), тогда как на фоне монотерапии оно оставалось на первоначальном уровне до 3 недели. Кроме того, при приеме поэтама с феррум лек и на фоне монотерапии при умеренной степени анемии она достигала контрольной (30,11 ± 0,47 пг) на 2 и 7 неделе лечения, а при тяжелой степени анемии - на 7 и 8 неделе соответственно (см. рис. 2, в). Следует отметить, что при схожей динамике к восстановлению до 21 дня исследования средняя концентрация гемоглобина в эритроците на фоне монотерапии препаратом железа была выше, чем при включении в схему лечения релиз-активной формы антител. После 4 недели лечения данный параметр в группе соче-танной терапии возрос, сохраняя превосходство над группой монотерапии до конца исследования

при умеренной степени анемии и не отличаясь от нее при анемии тяжелой степени.

В свою очередь увеличение количества эритроцитов является закономерной реакцией кост-но-мозгового кроветворения в ответ на стимулирующее воздействие. Действительно, при анализе гематологических показателей следует отметить, что на фоне проводимой терапии у беременных в группах с умеренной степенью анемии и в группе с тяжелой степенью анемии при приеме препарата железа совместно с релиз-активным препаратом уже после первой недели лечения наблюдался интенсивный выход в кровь молодых форм эритроцитов с максимальным приростом на 21 день. При этом в группе женщин с умеренной степенью анемии, получавших монотерапию, число ретикулоцитов к окончанию исследования снизилось до исходного уровня, в то время как в группе с дополнительным включением в терапию поэтама, хоть и наблюдалась аналогичная тенденция к снижению, уровень ретикулоцитов после 8 недели лечения оставался в 4,80 раза выше исходного (см. рис. 1, в, I). В группе женщин с тяжелой степенью анемии при лечении только препаратом феррум лек максимальный подъем ретикулоци-тов наблюдался на 4 неделе терапии, постепенно снижаясь к 8 неделе лечения (см. рис. 1, в, II).

При сравнении эффективности комбинированной терапии установлено, что прирост числа ретикулоцитов в группе женщин с умеренной степенью анемии на все сроки исследования был выше, чем в группе с анемией тяжелой степени (максимально на 290 % после 4 недели лечения). Этот феномен соответствует изменению количества эритроцитов: к 8 неделе лечения в группе женщин с тяжелой степенью анемии их число увеличилось на 30 %, тогда как в группе женщин с умеренной степенью - на 63 % по сравнению с данным показателем до лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования показывают, что включение в схему лечения анемии беременных релиз-активных форм антител к эндогенному эритропоэтину дополнительно к препарату железа позволяет повысить эффективность терапии. Сочетанная фармакологическая коррекция нарушений, характеризующих анемию, осложняющую беременность, в более ранние сроки по сравнению с монотерапией препаратом железа нормализует уровень эритроцитов, гемоглобина,

средний объем эритроцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроците. Лечение сопровождается возрастанием в периферической крови числа ретикулоцитов, что свидетельствует об активации эритроидного ростка гемопоэза, в большей степени при комплексном воздействии. Эффект от комбинированной терапии значительнее выражен при лечении анемии умеренной степени.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.

2. Демихов В.Г., Демихова Е.В., Климов-ская Е.В. и др. Роль провоспалительных цитокинов и эстрогенов в мультифакторном патогенезе анемий беременных // Цитокины и воспаление. 2011. (3). 7-9.

3. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство в 2 т. Т. I. / Ред. В.В. Долгов, В.В. Меньшиков. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 928 с.

4. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железодефи-цитные состояния у беременных и родильниц // Акушерство и гинекология. 2012. (1). 137-142.

5. Руководство по амбулаторно-поликлиниче-ской помощи в акушерстве и гинекологии / Ред. В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский. М.: Гэотар-Медиа, 2007. 1029 с.

6. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в акушерстве и гинекологии. Грани проблемы. Современное лечение // Рус. мед. журн. 2011. 19. (1). 24-34.

7. Международная классификация болезней МКБ-10. Т. 1. Ч. 2 / Ред. А.Г. Трушевская. М.: Медицина, 2010. 741 с.

8. Эпштейн О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // Успехи физиол. наук. 2013. 44. (3). 54-76.

9. Breymann C., Honegger C., Holzgreve W., Surbek D. Diagnosis and treatment of iron-deficiency anaemia during pregnancy and postpartum // Arch. Gynecol. Obstet. 2010. 282. (5). 577-580.

10. Dygai A.M., Zhdanov V.V., Udut E.V. et al. Specific activities of Poetam preparation (superlow-doses of antibodies to erythropoietin) and recombinant erythropoietin // Bull. Exp. Biol. Med. 2006. 142. (3). 320-323.

11. Epshtein O.I., Dygai A.M., Zhdanov V.V. et al. A comparative study of stimulation of erythropoiesis during renal anemia with the preparation of antibodies against erythropoietin in ultralow doses and Recor-mon // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. 143. (6). 699-702.

EFFICIENCY OF COMBINED THERAPY OF ANEMIA COMPLICATING PREGNANCY

Yelena Vladimirovna UDUT1, Larisa Stepanovna SOTNIKOVA2, Yana Vadimovna BURMINA1, Larisa Arkadyevna MIROSHNICHENKO1, Yelena Vladislavovna SIMANINA1, Gleb Nikolaevich ZYUZ'KOV1, Vadim Vadimovich ZHDANOV1, Aleksandr Vasilyevich CHAYKOVSKIY1, Larisa Aleksandrovna STAVROVA1

1 Institute of Pharmacology n.a. E.D. Gol'dberg of SB RAMS Tomsk, 634028, Tomsk, Lenin av., 3

2 Siberian State Medical University of Minzdrav of Russia Tomsk, 634050, Moscow highway, 2

Study objective. To study the dynamics of the peripheral unit of erythron data of women with anemia complicating pregnancy, and without it under iron preparation monotherapy and combined therapy with iron in conjunction with release-active antibodies to erythropoietin. Materials and methods. The investigation and comparative assessment of peripheral unit of erythron indicators in 195 pregnant women with the moderate and severe degree of anemia and without it under monotherapy with Ferrum Lek alone and in combination with the Poetam preparation during the 8-week course of treatment have been carried out. Results and discussion. It was shown that the complex therapy of anemia of pregnancy with Poetam is more effective than the traditional method of treatment and promotes the earlier increase of red blood cells, hemoglobin, mean corpuscular volume and mean content of hemoglobin level. Activation of bone marrow erythropoiesis more expressed under combined action manifested in the increase of the number of peripheral blood reticulocytes. The data obtained shows the usefulness of prescription of release-active dilutions of antibodies to erythropoietin additionally to iron therapy of anemia of pregnant women.

Key words: anemia, release activity, eritropoietin, Ferrum Lek, peripheral link erythron, erythrocytes, hemoglobin.

Udut Ye.V. - doctor of medical sciences, leading researcher of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Sotnikova L.S. - doctor of medical sciences, professor of the chair for obstetrics and gynecology offaculty training and postgraduate training, e-mail: [email protected]

Burmina Ya.V. - postgraduate student of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Miroshnichenko L.A. - doctor of medical sciences, senior researcher of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Simanina Ye.V. - candidate of medical sciences, senior researcher of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Zyuz'kov G.N. - doctor of medical sciences, leading researcher of laboratory of Pathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Zhdanov V.V. - doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Chaykovskiy A.V. - candidate of medical sciences, researcher of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]

Stavrova L.A. - candidate of medical sciences, researcher of laboratory ofpathological physiology and experimental therapy, e-mail: [email protected]