CC BY
3
российский жж w» ш а онкологический Y Y \ж I конгресс-2022 /\/\ v i
Экспериментальная онкология
чевые участники различных морфогенетических процессов, в том числе репарации и поддержания локального гомеостаза, визуализировали положительные эффекты озонированного раствора в патогенезе мукозита ротовой полости. Экспериментальные исследования эффектов использования озонированных растворов на лабораторных животных будут продолжены с целью дальнейшей оптимизации режимов и доз применения.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ С ДОНОРОМ ОКСИДА АЗОТА И ФЕНОЛЬНЫМ АНТИОКСИДАНТОМ НА ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММАХ ЛИМФОЛЕЙКОЗА P388 МЫШЕЙ С ИЗМЕНЕННЫМ РЕДОКС-СТАТУСОМ КЛЕТОК ТЕЗИСЫ
Т.А. Раевская1, Д.В. Казакова2, Ю.В. Солдатова1, С.А. Гончарова1, Т.Н. Богатыренко1, Н.В. Кандалинцева3, И.И. Файнгольд1
Место работы: 1. Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук, Черноголовка, Россия; 2. Ивановский государственный университет, Иваново, Россия; 3. Носибирский государственный педагогический университет, Новосибирск, Россия
Эл. почта: tara@icp.ac.ru
Цель: Редокс-гомеостаз клеток в организме определяется балансом между выработкой активных форм кислорода (АФК) и активностью антиокислительных (АО) ферментов. Во многих типах опухолевых клеток и, в частности в лейке-мических клетках, этот баланс сохраняется при повышенных уровнях АФК. Когда уровень АФК превышает рамки, приемлемые для жизнедеятельности, клетки претерпевают окислительное повреждение, приводящее к клеточной смерти. Изменение редокс-состояния клеток имеет большое значение для терапии. В клинической практике используются многие АФК-продуцирующие противоопухолевые (п /о) средства, склоняющие редокс-баланс от роста и выживаемости в сторону клеточной гибели. В результате применения таких лекарственных средств в клетках происходит активация различных АО ферментных и неферментных систем (включая супероксиддисму-тазу, каталазу, гемоксигеназу, тиоредоксин, глутатион и др.), что является причиной уменьшения их эффективности. Адаптация к окислительному стрессу не только дает возможность раковым клеткам выжить, но также обеспечивает механизм лекарственной устойчивости (ЛУ) ко многим п /о средствам и радиотерапии. Для раковых клеток, которые адаптировались к более высокому уровню окислительного стресса, увеличив свою АО способность, применение только АФК-генерирующих лекар-
ственных средств может быть неэффективным. В связи с этим, можно комбинировать АФК-генерирующие препараты с соединениями, подавляющими антиокислительные возможности клетки. С другой стороны установлено, что использование доноров оксида азота (NO) способно повысить эффективность терапии экспериментальных опухолей, например, цисплатином,циклофосфа-ном, а также комбинацией циклофосфана и доксоруби-цина. Поиск химиопрепаратов или комбинаций веществ с различными механизмами действия, способных усилить окислительное повреждение и вызвать гибель опухолевых клеток, продолжается.
Цель: Исследовать эффективность применения комбинаций субтерапевтических доз цисплатина (cPt) и адриамицина (ADR) с серосодержащим фенольным антиоксидантом 3- (3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил) — пропилтиосульфонатом натрия (ТС-13) и донором NO нитритом натрия (NaNO2) на мышах с двумя ЛУ-вариантами лимфолейкоза Р388 с измененным редокс-статусом клеток. Материалы и методы: Исследования проводились на животных с ЛУ-штаммами Р388, которые были получены ранее in vivo путем последовательной перевивки опухолевых клеток от мышей, которым вводили соответствующие ци-тостатики, постепенно увеличивая дозу препарата в ходе последующих трансплантационных генераций. В предшествующих работах было установлено, что опухолевые клетки устойчивого к циклофосфану (Р388 / ЦФ) и цисплатину (Р388 /cPt) штаммов Р388, используемых в данной работе, обладают измененным редокс-статусом по сравнению с лекарственно-чувствительным штаммом Р388. Содержание глутатиона в клетках штамма Р388/ cPt было достоверно повышено, а в клетках штамма Р388 / ЦФ было повышено более чем в два раза по сравнению с клетками чувствительного штамма Р388. В клетках обоих ЛУ-штаммов наблюдался повышенный уровень экспрессии гена GCLM (одной из субъединиц глутаматцистеинлигазы, катализирующей реакцию глутамата с цистеином в ходе синтеза глутатиона). Кроме того, в клетках штамма Р388/ЦФ была повышена экспрессия других генов биосинтеза глутатиона (глутатионпероксидазы (GPX1) и глутатионредуктазы (GSR)) и была обнаружена активация транскрипционного фактора антиоксидантного ответа Nrf2 на фоне высокой внутриклеточной концентрации АФК. Химиотерапевти-ческие опыты проводили на мышах-гибридах BDF1. Критерием эффективности п / о терапии служил показатель УПЖ% (увеличение средней продолжительности жизни леченых мышей по сравнению с контрольными). Терапевтические дозы определяются как 1/ 3 от LD50 и составляют для ADR 5 мг / кг, для cPt 4 мг/ кг. Однако в данном исследовании использовали субтерапевтические дозы, составлявшие для cPt — 0,6 мг/кг, для ADR — 1 мг/кг. ТС-13 вводили в дозе 30 мг/кг (1/8 от LD50), а NaNO2-40 мг/кг. Результаты: На штамме Р388 / ЦФ применение cPt ТС-13 (УПЖ 163 %) и cPt NaNO2 (УПЖ 223%) обеспечило повышение УПЖ по сравнению с монотерапией cPt (УПЖ 100%) на 63 % и 123%, соответственно. Комбинация cPt
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том / vol. 12 № 3s1 • 2022
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
ТЕЗИСЫ ПОСТЕРНЫХ ДОКЛАДОВ И ПРИНЯТЫЕ К ПУБЛИКАЦИИ
Экспериментальная онкология
NaN02 ТС-13 не дала желаемого аддитивного эффекта и повысила УПЖ до 244 %, что только на 11% выше, чем при действии комбинации cPt NaNO2. Т. о., наиболее эффективным для терапии мышей с устойчивым к ЦФ лейкозом Р388 оказалось применение cPt NaNO2. На штамме P388/cPt комбинация ADR NaNO2 (УПЖ 104%) оказалась более эффективной по сравнению с одним ADR (УПЖ 66%) и комбинацией ADR NaN02 ТС-13 (УПЖ 47%). При применении ADR ТС-13 УПЖ составило 70%. NaNO2 и ТС-13 по отдельности и в комбинации не показали п /о активности на обоих ЛУ-штаммах.
Заключение: Ранее сообщалось, что применение в комбинации с цитостатиками ТС-13 одновременно с NaNO2 повышает показатель УПЖ мышей с чувствительным лимфолейкозом Р388 с 196 до 283%. Изменение внутриклеточной АО системы в клетках использованных в данной работе ЛУ-штаммов оказало влияние на эффективность применяемых комбинаций цитоста-тиков с редокс-соединениями. Показано, что одновременное применение донора NO и антиоксиданта в комбинациях с цитостатиками не повышает эффективность лечения этих ЛУ-штаммов. Для улучшения результата химиотерапии в данном случае более эффективным является раздельное использование ан-тиоксиданта и донора NO в комбинациях с цитоста-тиками. По-видимому, измененное редокс-состояние клеток штаммов Р388 / ЦФ и Р388 / cPt является причиной уменьшения действия окислительного стресса, вызываемого цитостатиками и их комбинациями с донором NO и антиоксидантом.
Работа выполнена в рамках государственного задания № АААА-А19-119071890015-6
МИКРОБИОМ ОПУХОЛЕЙ
ПОЧКИ - НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ОЦЕНКУ
ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ
О.В. Ковалева, П.А. Подлесная, В.В. Мочальникова, А.А. Петренко, М.А. Сорокин, Н.Е. Кушлинский, А.Н. Грачев
Место работы: ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Эл. почта: ovkovaleva@gmail.com
Цель: Целью данной работы является изучение качественного и количественного состава микробиома опухолей почки различных гистологических типов в зависимости от их клинико-морфологических характеристик и фенотипа клеток воспалительного инфильтрата опухолевой стромы.
Материалы и методы: В данное исследование включены 40 пациентов, оперированных по поводу почечно-клеточного рака (ПКР) в ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина». Исследование фенотипа клеток воспалительного инфильтрата опухолевой стромы проводилось
методом иммуногистохимии с использованием антител к маркерам макрофагов (Ри. 1), нейтрофилов (СР66Ь), Т-клеток (СР3), В-клеток (СР20) и ЫК-клеток (СР56). Оценку таксономического состава и общей бактериальной нагрузки опухолей проводили с помощью мета-геномного секвенирования и ПЦР в режиме реального времени. Анализ выживаемости проводился путем построения кривых дожития по методу Каплана — Майера. Результаты: Анализ таксономического состава микробного сообщества тканей почки выявил наличие 14 типов и 170 родов микроорганизмов. Преобладающими типами микроорганизмов, встречающихся как в опухолях, так и в образцах нормальной ткани, являлись Дс^поЬа^епа, Рго1еоЬас1ег!а, Р!гт!си1е$. Стоит отметить, что даже на уровне типов наблюдались отличия между нормальной тканью почки и опухолями различных ги-стотипов. Так, например, бактерии типа Тепег!си1е$ присутствовали в опухолях скПКР и папПКР и отсутствовали в нормальной ткани и хромофобных опухолях. Также стоит отметить, что бактерии типов СеттаУтопас1е1е5, СЫогоПех!, Ри$оЬас1ег!а, РагсиЬас1епа и Уеггисот!сгоЬ!а обнаружены только в образцах нормальной ткани почки. В целом в образцах нормально ткани почки наблюдается большее таксономическое разнообразие, по сравнению с опухолевой тканью. Наименьшее число типов бактерий выявлено в образцах хромофобного рака. Проведенный анализ таксономического разнообразия выявил значимые отличия, а именно для опухолей всех типов наблюдалось значимое снижения числа выявляемых таксонов. Далее проведен количественный анализ бактерий в опухолевой ткани по сравнению с нормальной тканью почки. Показано, что общая бактериальная нагрузка в нормальной ткани почки выше, чем в опухоли. Стоит отметить, что из всех исследованных гистологических типов опухолей наименьшая бактериальная нагрузка характерна для папиллярного рака. Проведенный корреляционный анализ общей бактериальной нагрузки с фенотипом клеток воспалительного инфильтрата опухолевой стромы выявил значимые корреляции для Ри. 1 (г = 0,301; р = 0,013) и СР66Ь (г = 0,326; р = 0,007), а именно группа опухолей с большим содержанием макрофагов (Ри. 1) и нейтрофилов (СР66Ь) характеризуется меньшей бактериальной нагрузкой в целом.
Анализ прогностической значимости общей бактериальной нагрузки в целом не выявил таковой в группе почеч-но-клеточного рака. При анализе прогностической значимости общей бактериальной нагрузки в зависимости от гистологического типа, показано, что только для папиллярных опухолей наблюдается тенденция к благоприятному прогнозу при высокой бактериальной нагрузке. Комплексный анализ прогностической значимости Ри. 1 и СР66Ь с общей бактериальной нагрузкой показал, что группа пациентов, характеризующаяся высокой бактериальной нагрузкой совместно с высоким содержание макрофагов и нейтрофилов, отличается крайне неблагоприятным прогнозом.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том / vol. 12 № 3s1 • 2022
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
