CC BY
42
с исходным уровнем частоты сердечных сокращений, артериального давления и других клинических и лабораторных оценок.
В исследовании участвовал 821 пациент: 411 — в группе семаглутида, 410 — в группе эмпаглифлозина, из них исследование завершили 400 и 387 пациентов соответственно. Пероральный прием семаглутида обеспечил значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с эмпаглифлозином на 26-й неделе: -1,4% против -0,9%, p<0,0001. Аналогичные результаты были продемонстрированы на 52-й неделе исследования (p<0,0001). Прием семаглутида также обеспечивал лучший результат в отношении потери массы тела на 52-й неделе по сравнению с эмпаглифлозином: -4,7 против -3,8 кг, р=0,0114.
Общее количество НЯ и доля пациентов, сообщивших о НЯ, были сопоставимы в группах, а большинство событий классифицировались как легкой или умеренной степени тяжести. В группе семаглутида у меньшего числа пациентов регистрировали серьезные НЯ. При этом наиболее частым НЯ в группе семаглутида была тошнота, однако ее частота не превышала 10% в любой отрезок времени.
PIONEER 3
PIONEER 3 — 78-недельное рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием исследование фазы Illa с активным контролем в параллельных группах, проведенное в 14 странах [37]. Целью исследования была сравнительная оценка эффективности и долгосрочной безопасности семаглутида и ситаг-липтина в дополнение к терапии метформином с препаратами сульфонилмочевины (СМ) или без них у пациентов с СД2.
В исследовании участвовали взрослые пациенты с СД2 с HbA1c в пределах 7,0-10,5%, принимавшие стабильную дозу метформина ± производные СМ. Пациенты были рандомизированы в группы 1:1:1:1 для приема семаглутида в дозах 3, 7 и 14 мг или ситаглиптина 100 мг соответственно в течение 78 нед.
Первичной конечной точкой было изменение HbA1c, ключевой вторичной конечной точкой — изменение массы тела от исходного уровня до 26-й недели. Все дополнительные вторичные конечные точки оценивались на 26, 52 и 78-й неделях. Они включали изменения по сравнению с исходными значениями уровней HbA1c, массы тела, ГПН, профиля самоконтроля глюкозы в крови, ИМТ, окружности талии и липидного профиля, а также ряд дополнительных лабораторных и инструментально оцениваемых показателей. Безопасность оценивали по количеству НЯ, количеству тяжелых или подтвержденных анализом эпизодов симптоматической гипогликемии, частоте изменения лабораторных параметров, жизненно важных функций, результатам обследования глаз (на 52 и 78-й неделях), а также появлению антител к семаглутиду.
Завершили исследование 1758 пациентов. В группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг/сут по сравнению с ситаглиптином отмечали значимое снижение HbA
1c
от исходного уровня до 26-й недели: разница -0,3% (95% ДИ -0,4--0,1) и -0,5% (95% ДИ -0,6--0,4) соответственно, р<0,001 для обеих доз). К 26-й неделе также отмече-
но значимое снижение массы тела для доз семаглутида 7 и 14 мг/сут: -1,6 кг (95% ДИ -2,0--1,1 кг) и -2,5 кг (95% ДИ от -3,0--2,0 кг) соответственно, p<0,001 для обеих доз.
Общая доля пациентов хотя бы с одним НЯ во время лечения была сопоставима для всех групп лечения, при этом наиболее частыми были НЯ со стороны ЖКТ в группе семаглутида 14 мг/сут. Наиболее распространенной в группах семаглутида 7 и 14 мг/сут была тошнота: 13,4 и 15,1% соответственно, в группе семаглутида 3 мг/сут — 7,3%, в группе ситаглиптина — 6,9%.
Субанализ данных пациентов из Российской
Федерации
Настоящее исследование явилось субанализом исследований PIONEER 1, 2, 3 с целью оценки эффективности и безопасности пероральной формы семаглутида у пациентов из Российской Федерации (РФ) в сравнении с результатами, полученными в остальной популяции (пациенты не из РФ, далее — общая популяция).
В анализ были включены данные 150 пациентов из РФ, которые сравнивали с данными 1956 пациентов остальной популяции исследований. Был проведен анализ соответствия результатов, полученных в российской популяции, в зависимости от временной точки.
Для субанализа были отобраны данные пациентов, принимавших семаглутид в дозе 14 мг/сут: 42 пациента из исследования PIONEER 1, 60 — из исследования PIONEER 2, 48 — из исследования PIONEER 3. Для оценки результатов были экстрагированы данные по исследованиям в соответствии с группами пациентов из РФ и общей популяции. Исходные характеристики пациентов рассматривались в качестве непрерывных переменных. В расчет были взяты данные к концу исследования по оценке эффективности терапии (без необходимости или до момента экстренной терапии). Изменения оцениваемых параметров от исходного уровня были проанализированы с использованием смешанной линейной модели для повторных измерений с терапией, подгруппой и взаимодействием между терапией и подгруппой в качестве категориальных фиксированных эффектов и исходного значения в качестве ковариаты.
Первичной конечной точкой эффективности была разница в изменении HbA1c. Вторичной конечной точкой эффективности было изменение массы тела от исходной. P-значения не представлены для точек эффективности, так как исходно не запланированы и не проводилась коррекция на множественность сравнения. В дальнейшем был проведен тест взаимодействия эффекта терапии между двумя подгруппами в отношении параметров HbA1c и массы тела в каждом из оцениваемых в исследованиях временных отрезков. Результаты теста были представлены в качестве нескорректированного двустороннего p-значения для взаимодействия (p for interaction): значения p>0,05 принимались в качестве отсутствия разницы между результатами, полученными у пациентов из РФ, и результатами, полученными в общей популяции.
Дополнительными конечными точками безопасности были доля пациентов с НЯ, приведшими к прекращению приема препарата, а также частота НЯ со стороны ЖКТ, выраженная в частоте НЯ на 100 лет приема препарата.
РЕЗУЛЬТАТЫ СУБАНАЛИЗА ДАННЫХ РОССИЙСКИХ
ПАЦИЕНТОВ
На рис. 1 представлены графики по изменению HbAlc и массы тела в исследовании PIONEER 1, а также анализ взаимодействия результатов. Можно отметить, что исходные уровни HbA1c в российской и общей популяциях были сопоставимы: в обеих популяциях в группе семаглутида исходный уровень HbA1c был равен 8,0%, а в группе плацебо — 7,9%.
В то же время длительность СД2 в российской популяции как в контрольной группе, так и в группе активного лечения была меньше: 2,6 против 3,5 года в группе семаглутида и 0,8 против 3,7 года в группе плацебо. Необходимо учитывать данное обстоятельство, так как оно может влиять на полученные результаты. Так, в российской популяции разница в снижении HbA1c между группами (семаглутида и плацебо) к 26-й неделе лечения была значимо меньше по сравнению с таковой в общей популяции: -0,7% (95% ДИ -1,4—0,1) против -1,5% (95% ДИ -1,8—1,3) при р=0,0268. Также следует учитывать отсутствие коррекции на множественные сравнения, что может влиять на значимость этих результатов.
Масса тела и ИМТ в российской популяции как в контрольной группе, так и в группе семаглутида были больше по сравнению с общей популяцией, однако изменения массы тела значимо не отличались между разными популяциями. Так, в когорте пациентов из РФ разница в снижении массы тела (группы семаглутида и плацебо) к 26-й неделе составила -2,5 кг (95% ДИ -4,8--0,2), тогда как в общей популяции данный показатель был равен -2,8 кг (95% ДИ -3,7—1,9) при р=0,8051 (рис. 1).
В исследовании PIONEER 2, в котором сравнивали эффективность и безопасность семаглутида 14 мг/сут и эм-паглифлозина 25 мг/сут, не было выявлено значимых отличий между российской и общей популяциями (рис. 2).
Необходимо также отметить некоторую разницу между когортой пациентов из РФ и общей когортой пациентов. Так, в группе семаглутида в российской популяции исходный уровень HbA1c был равен 8,4%, средняя про-
должительность СД2 — 4,2 года, средняя масса тела — 97 кг, а ИМТ — 35 кг/м2. При этом в общей популяции данные показатели были равны соответственно 8,1%, 7,4 года, 92 кг и 33 кг/м2. В группе эмпаглифлозина среди пациентов из РФ исходный уровень HbA1c был равен 8,5%, средняя продолжительность СД2 — 6,8 года, масса тела — 93 кг, ИМТ — 35 кг/м2. В общей же популяции соответствующие показатели были равны 8,1%, 7,8 года, 91 кг и 33 кг/м2 соответственно. Таким образом, можно отметить, что показатели массы тела, ИМТ и уровня HbA1c в российской популяции численно выше по сравнению с таковыми в общей популяции, при этом продолжительность СД2 — меньше.
Средняя разница в снижении HbA1c в российской популяции составила -0,5% (95% ДИ -0,9--0,0), а в общей популяции--0,6% (95% ДИ -0,7--0,4) (р взаимодействия = 0,7115). Аналогичные результаты были получены для разницы в снижении массы тела: -0,6 кг против -0,5 кг (р взаимодействия = 0,8971). Разницы в полученных результатах по конечным точкам эффективности к 52-й неделе исследования также не наблюдалось (рис. 2).
В исследовании PIONEER 3 оценивали эффективность и безопасность семаглутида 14 мг/сут по сравнению с си-таглиптином 100 мг/сут. Между российской и общей популяциями в исследовании также наблюдалась разница в исходных характеристиках (рис. 3): продолжительность СД2 в российской популяции была меньше, а масса тела и ИМТ — больше как в группе семаглутида, так и в группе ситаглиптина.
Значимых отличий между конечными точками эффективности к 26, 52 и 78-й неделям исследования зарегистрировано не было (рис. 3). Так, отличие в снижении HbA1c между группами семаглутида и ситаглиптина в российской популяции к 26-й неделе составило -0,1% (95% ДИ -0,7-0,4), а в общей популяции --0,6% (95% ДИ -0,8--0,5) (р взаимодействия
= 0,0650). К 52-й неделе исследования средняя разница по этому показателю в российской и общей популяциях составила соответственно -0,6 и -0,7%
8,0-|
) 7,5-
(%
<A 7,0-
6,5-
6,0-
HbA1c к концу исследования
p взаимодействия 0,0268
-0,7% (-1,4...-0,1) _i_
É
сема п/о Исх. HbA1c 8,0%
плацебо 7,9%
Российская популяция (n=42)
-1,5% (-1,8...-1,3)
сема п/о 8,0%
плацебо 7,9%
Общая популяция (n=311)
90,0 ' 87,5 -
5 85,0 -I
I-
пз и
80,0
Масса тела к концу исследования
p взаимодействия 0,8051
-2,5 кг (-4,8...-0,2)
i
сема п/о Исх. масса тела 99 кг ИМТ 34 кг/м2
плацебо
96 кг 33 кг/м2
Российская популяция (n=42)
-2,8 кг (-3,7...-1,9)
сема п/о
87 кг 31 кг/м2
плацебо
88 кг 32 кг/м2
Общая популяция (n=311)
Рисунок 1. Результаты исследования PIONEER 1: изменения к 26-й неделе лечения по сравнению с плацебо.
Примечание. Сема — семаглутид.
<
HbA1c к неделе 26
p взаимодействия
0,7115 _i_
-0,5% (-0,9...-0,0) _i_
8,5 8,0 ! 7,5 7,0 6,5
6,0
сема п/о Исх. HbA, 8,4%
i
эмпа 8,5%
Российская популяция (n=60)
-0,6% (-0,7...-0,4) _i_
сема п/о 8,1%
эмпа 8,1%
Общая популяция (n=761)
90,0
¿87,5
пз
£ 85,0
пз и
Го 82,5
80,0
Масса тела к неделе 26
p взаимодействия 0,8971
-1-,
-0,6 кг -2,7...1,5)
сема п/о Исх. масса тела 97 кг ИМТ 35 кг/м2
эмпа 93 кг 35 кг/м2
Российская популяция (n=60)
-0,5 кг (-1,1...0,1)
сема п/о 92 кг 33 кг/м2
эмпа 91 кг 33 кг/м2
Общая популяция (n=761)
HbA1c к неделе 52
p взаимодействия 0,7459
8,5 -i 1
_ 8,0%
"7,5-A1 É 7,0- Ш
6,5-
6,0- сема п/о
Исх. HbA1c 8,4%
-0,4%
1,0...0,1) j_
эмпа 8,5%
Российская популяция (n=60)
-0,5% -0,7...-0,4) _i_
сема п/о 8,1%
эмпа 8,1%
Общая популяция (n=761)
90,0 § 87,5
85,0
та и
I 82,5
80,0
Масса тела к неделе 52
p взаимодействия 0,1706 _I_,
-2,7 кг -5,3...-0,1) _i_
сема п/о Исх. масса тела 97 кг ИМТ 35 кг/м2
эмпа 93 кг 35 кг/м2
Российская популяция (n=60)
-0,8 кг -1,5...-0,1) _i_
ш
сема п/о 92 кг 33 кг/м2
эмпа 91 кг 33 кг/м2
Общая популяция (n=761)
Рисунок 2. Результаты исследования PIONEER 2: изменения к 26-й и 52-й неделям лечения по сравнению с эмпаглифлозином.
Примечание. Сема — семаглутид, эмпа — эмпаглифлозин.
(р взаимодействия = 0,8066, а к 78-й неделе--0,4
и -0,7% (р взаимодействия = 0,4906). Аналогичные результаты были получены для массы тела к 26, 52 и 78-й неделям исследования.
Примечательно, что в российской популяции исследований программы PIONEER частота НЯ была ниже, чем в общей популяции (рис. 4). Доля пациентов с НЯ на фоне приема семаглутида, приведшими к прекращению лечения, также была ниже у пациентов из РФ: 0% против 8% в исследовании PIONEER 1, 3% по сравнению с 11% в исследовании PIONEER 2 и 5% по сравнению с 12% в исследовании PIONEER 3. Частота НЯ со стороны ЖКТ в российской популяции также была ниже по сравнению с общей популяцией: 8 против 129 случаев на 100 лет приема в PIONEER 1, 26 против 90 случаев на 100 лет приема в PIONEER 2, 3 против 77 случаев на 100 лет приема в PIONEER 3.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты клинических исследований в реальных условиях показывают, что риск развития осложнений СД2 можно снизить за счет обеспечения устойчивого гликеми-ческого контроля [38, 39]. Однако достижение и поддержание оптимальных уровней гликемии остаются сложной задачей для многих пациентов, несмотря на успехи последних лет в лечении СД2 и увеличение доступности новых классов антидиабетических препаратов. Так, по данным исследования с участием 28 315 пациентов, около половины пациентов с СД2 не могли достигнуть целевого показателя НЬА1с в течение 10 лет после установления диагноза: средний процент времени с уровнем НЬА1с>7% составил 40% в первые 2 года и 61% после 6-10 лет [40].
Причинами недостижения оптимального гликеми-ческого контроля могут быть сложная патофизиология
8,58,0 :7,5-7,06,56,0-Исх. HbA
<
HbA1c к неделе 26
p взаимодействия
0,0650 _I_
-0,1% -0,7...0,4) _i_
сема п/о 8,2%
сита 8,3%
Российская популяция (n=48)
-0,6% -0,8...-0,5) _i_
сема п/о 8,3%
сита 8,3%
Общая популяция (n=884)
Масса тела к неделе 26
p взаимодействия 0,6434
-2,1 кг -4,2...-0,1)
90,0 п 1
S 87,5 - т
та
£ 85,0 -
та
J 82,5 -
80,0 í 1* сема п/о
Исх. масса тела102 кг
ИМТ 36 кг/м2
сита 97 кг 35 кг/м2
Российская популяция (n=48)
-2,6 кг -3,1...-2,2) _i_
//у
сема п/о 91 кг 32 кг/м2
сита 91 кг 32 кг/м2
Общая популяция (n=884)
HbAlc к неделе 52
p взаимодействия 0,8066
Масса тела к неделе 52
p взаимодействия 0,6580
8,5-| 8,0
7,0
6,5^
6,0 Исх. HbA
A b
-0,6% (-1,2...0,0)
I-1-1
I
сема п/о 8,2%
сита 8,3%
Российская популяция (n=48)
-0,7% (-0,9...-0,6)
i-1-1
сема п/о 8,3%
сита 8,3%
Общая популяция (n=884)
90,0
Ä 87,5 -
та
I 85,0
та и
J 82,5
80,0 í
Исх. масса ИМТ
-3,5 кг -5,9...-1,0)
сема п/о тела 102 кг 36 кг/м2
Ш
сита 97 кг 35 кг/м2
Российская популяция (n=48)
-2,9 кг -3,5...-2,3)
сема п/о 91 кг 32 кг/м2
сита 91 кг 32 кг/м2
Общая популяция (n=884)
HbAlc к неделе 78
p взаимодействия 0,4906
Масса тела к неделе 78
p взаимодействия 0,1850
-0,4% (-1,1...0,2)
I-1-1
Исх. HbA
сема п/о 8,2%
сита 8,3%
Российская популяция (n=48)
-0,7% (-0,8...-05) _i_
I
сема п/о 8,3%
т
сита 8,3%
Общая популяция (n=884)
-4,2 кг (-7,0...-1,4)
90,0 -i
(кг87,5
та
^ 85,0
та и
| 82,5 -
80,0:
сема п/о
Исх. масса тела 102 кг ИМТ 36 кг/м2
сита 97 кг 35 кг/м2
Российская популяция (n=48)
-2,3 кг (-3,0...-1,6)
сема п/о 91 кг 32 кг/м2
сита 91 кг 32 кг/м2
Общая популяция (n=884)
Рисунок 3. Результаты исследования PIONEER 3: изменения к 26, 52 и 78-й неделям лечения по сравнению с ситаглиптином.
Примечание. Сема — семаглутид, сита — ситаглиптин.
Частота НЯ на 100лет экспозиции
Доля пациентов с НЯ, приведшими к прекращению лечения
PIONEER 1 (vs плацебо) PIONEER 2 (vs эмпа) PIONEER 3 (vs сита)
360 320 280 240 200 160 120 80 40
12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
■
Российская Общая популяция популяция
Сема п/о 14 мг
Российская Общая популяция популяция
Сравнение
Частота НЯ со стороны ЖКТ на 100лет экспозиции
120 80 40 0
L
Российская Общая популяция популяция
Сема п/о 14 мг
Российская Общая популяция популяция
Сравнение
Российская Общая популяция популяция
Сема п/о 14 мг
i—ь
Российская Общая популяция популяция
Сравнение
Рисунок 4. Результаты безопасности в исследованиях PIONEER 1, 2, 3 в российской и общей популяциях. Примечание. НЯ — нежелательные явления, сема — семаглутид, эмпа — эмпаглифлозин, сита — ситаглиптин.
СД2, терапевтическая инерция, которая приводит к задержке интенсификации лечения, недостаточное изменение образа жизни, а также недостаточная приверженность лечению [41-43]. Большинству пациентов сначала рекомендуется принимать метформин, однако при неоптимальном контроле спустя 3-6 мес требуется интенсификация лечения с помощью других препаратов, и выбор таких агентов должен производиться с учетом индивидуальных потребностей пациента [41, 42].
Препараты класса арГПП-1 обладают значительным эффектом в отношении контроля гликемии и других метаболических параметров у пациентов с СД2. Семаглутид, представитель класса арГПП-1, продемонстрировал свое клиническое преимущество в плацебо-контролиру-емых и сравнительных исследованиях клинических программ SUSTAIN и PIONEER.
В настоящем исследовании были проанализированы данные российской популяции по сравнению с данными общей популяции исследований PIONEER 1, PIONEER 2 и PIONEER 3. Пациенты из РФ составили около 7% общей популяции программы исследований, и, как было показано, их исходный уровень HbA1c был сопоставим с исходными характеристиками пациентов общей популяции, однако несколько отличались исходная масса тела и, соответственно, ИМТ: в российской популяции значения зачастую были больше по сравнению с общей популяцией. В то же время средняя продолжительность заболевания пациентов из РФ была меньше.
В целом семаглутид показал сравнимую эффективность в когорте пациентов из РФ и в когорте общей популяции: практически во всех случаях значимых отличий по оцениваемым конечным точкам эффективности между популяциями не наблюдалось (p взаимодействия >0,05).
Значимые отличия в снижении HbA1c в двух когортах были зарегистрированы исключительно в исследовании PIONEER 1 (семаглутид 14 мг vs плацебо): -0,7% в когорте пациентов из РФ и -1,5% в общей популяции (p=0,0268). При этом степень снижения HbA1c в группе семаглутида у пациентов из РФ была сопоставима с таковой у пациентов общей популяции (-1,3% и -1,6% соответственно). Однако была отмечена статистическая разница между когортами из-за разницы эффекта по снижению HbA1c у пациентов в группах плацебо: в российской когорте в группе плацебо было отмечено большее снижение уровня HbA1c по сравнению с группой плацебо общей популяции (-0,6% и -0,1% соответственно), что несколько нивелировало результат, достигнутый в российской когорте в группе приема перорального семаглутида. Этот эффект в группе плацебо пациентов из РФ, вероятно, связан со значительно меньшей продолжительностью СД2 (<10 мес) по сравнению с остальными пациентами (около 3 лет). Известно, что эффект плацебо (в данном случае в дополнение к фоновой диетотерапии и физическим нагрузкам) в рамках клинических исследований может иметь большее воздействие у пациентов, которые находятся только в начале своего заболевания, в связи с чем они могут в большей степени отвечать на все интервенции клинического исследования в краткосрочной перспективе.
В исследовании PIONEER 2 (пероральный семаглутид 14 мг vs эмпаглифлозин 25 мг) межгрупповая разница HbA1c в пользу семаглутида составила у пациентов из РФ и пациентов общей популяции соответственно: к 26-й неделе —0,5% и -0,6% (p=0,7115), к 52-й неделе — -0,4% и -0,5% (p=0,7459). А в исследовании PIONEER 3 (пероральный семаглутид 14 мг vs ситаглиптин 100 мг) межгрупповая разница HbA1c в пользу семаглутида составила аналогично: к 26-й неделе — -0,1% и -0,6% (p=0,0650), к 52-й неделе — -0,6% и -0,7% (p=0,8066) и к 78-й неделе — -0,4% и -0,7% (p=0,4906).
0
Снижение массы тела было показано во всех группах семаглутида, и данные были сопоставимы между подгруппами в разных исследованиях. Здесь стоит еще раз отметить, что пациенты из РФ имели в среднем большую массу тела, в связи с чем, вероятно, имелся, с одной стороны, больший уровень инсулинорезистентности, с другой — большая масса тела могла оказать некоторое влияние на фармакокинетику семаглутида. Как следствие, возможно, из-за этого пациенты из РФ могли демонстрировать незначительно меньший ответ на терапию в отношении показателей углеводного обмена. Интересно, что пациенты из РФ имели минимальный эффект на массу тела в ответ на интервенции в группах сравнения (PIONEER 1 — плацебо, PIONEER 2 — ингибитор натрийглюкозного транспортера 2 типа, PIONEER 3 — ингибитор дипептидилпептидазы 4 типа). Это, с учетом исходно большей массы тела пациентов из РФ, приводило к численно более выраженным результатам в отношении абсолютных значений снижения массы тела по сравнению с общей популяцией, например, в PIONEER 2 — -2,7 кг против -0,8 кг, в PIONEER 3 — -4,2 кг против -2,3 кг соответственно когортам из РФ и общей популяции. Однако с учетом малой выборки в российской когорте результаты не могли достигнуть номинальной статистической значимости различий между когортами данного анализа, и, таким образом, можно лишь говорить о том, что прием семаглутида приводил к значимому снижению массы тела в равной степени как среди пациентов из РФ, так и пациентов из других стран.
При оценке общего профиля безопасности в российской популяции не было зарегистрировано неизвестных или непредвиденных НЯ. Однако стоит отметить, что как в целом, так и в отношении НЯ, присущих классу арГПП-1, отмечалась тенденция к меньшей частоте событий у пациентов из РФ в сравнении с общей популяцией. Возможно, это связано с малым числом пациентов в российской когорте. Частично это может быть связано с региональными особенностями репортирования НЯ как со стороны исследователей, так и со стороны пациентов.
В завершение стоит подчеркнуть, что рассмотрение представленных данных исходно не планировалась в дизайне клинической программы PIONEER и, соответственно, статистическое сравнение в данном анализе не обладает достаточной мощностью, в связи с чем результаты, полученные у пациентов из РФ в сравнении с общей популяцией, должны трактоваться только с точки зрения поискового характера данного анализа.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ показал соответствие и однонаправленный эффект от применения перорального семаглутида в двух когортах пациентов. Это подтверждает возможность обобщения результатов международных исследований клинической программы PIONEER, полученных на сегодняшний день, для российской популяции.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Благодарность. Анализ, представленный здесь, был подготовлен при участии компании «Ново Нордиск». Мы благодарим пациентов, принявших участие в исследованиях, а также исследователей и команду отдела клинических исследований, вовлеченных в проведение исследований. В дополнение мы благодарим команду биостатистики «Ново Нордиск» за помощь в извлечении и анализе данных.
Конфликт интересов. Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. получали вознаграждение за участие в научных докладах компании «Ново Нор-диск» и других фармацевтических компаний. Авторы статьи принимали участие в клинической программе разработки перорального семаглу-тида. Подготовка статьи выполнена при поддержке компании «Ново Нордиск».
Участие авторов. Команда «Ново Нордиск» — экстракция данных и первичный анализ данных, подготовка черновой рукописи; Шестако-ва М.В. — редактирование и финальное утверждение рукописи; Шам-халова М.Ш. — редактирование и финальное утверждение рукописи. Авторы внесли значимый вклад в интерпретацию данных, подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. IDF Atlas 9th edition and other resources n.d. Available from: https:// diabetesatlas.org/en/resources/ [cited September 7, 2021].
2. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный Диабет. — 2017. — Т. 20. — №4. —
С. 270-278. [Galstyan GR, Shestakova EA, Sklyanik IA. Obesity and type 2 diabetes: can we find a compromised treatment solution? Diabetes mellitus. 2017;20(4):270-278. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.2337/DC16-S009
3. Gomes M de B, Giannella Neto D, Mendonga E de, et al. Prevalencia de sobrepeso e obesidade em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 no Brasil: estudo multicentrico nacional. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50(1):136-144. doi: https://doi.org/10.1590/S0004-27302006000100019
4. Kwon Y, Kim HJ, Park S, et al. Body Mass Index-Related Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Heterogeneity in Obesity Paradox Studies: A Dose-Response Meta-Analysis. PLoSOne. 2017;12(1):e0168247. doi: https://doi.org/10.1371/J0URNAL.P0NE.0168247
5. Edqvist J, Rawshani A, Adiels M, et al. BMI and Mortality in Patients With New-Onset Type 2 Diabetes: A Comparison With Age- and
Sex-Matched Control Subjects From the General Population. Diabetes Care. 2018;41(3):485-493. doi: https://doi.org/10.2337/dc17-1309
6. Tobias DK, Pan A, Jackson CL, et al. Body-Mass Index and Mortality among Adults with Incident Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2014;370(3):233-244. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304501
7. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-551. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
8. Wald NJ, Bestwick JP, Morris JK. Body weight reduction to avoid the excess risk of type 2 diabetes. Br J Gen Pract. 2012;62(599):e411-e414. doi: https://doi.org/10.3399/bjgp12X649098
9. Apovian CM, Okemah J, O'Neil PM. Body Weight Considerations
in the Management of Type 2 Diabetes. Adv Ther. 2019;36(1):44-58. doi: https://doi.org/10.1007/s12325-018-0824-8
10. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment
of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-742. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.140
11. Nauck MA, Meier JJ. Management of endocrine disease: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes? Eur J Endocrinol. 2019;181(6):R211-R234. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-19-0566
12. DeFronzo RA, Triplitt CL, Abdul-Ghani M, Cersosimo E. Novel Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes. DiabetesSpectr. 2014;27(2):100-1 12.
doi: https://doi.org/10.2337/diaspect.27.2.100
13. Romera I, Cebrian-Cuenca A, Alvarez-Guisasola F, et al. A Review of Practical Issues on the Use of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2019;10(1):5-19. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-018-0535-9
14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. DiabetesMellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
15. Spain CV, Wright JJ, Hahn RM, et al. Self-reported Barriers to Adherence and Persistence to Treatment With Injectable Medications for Type 2 Diabetes. Clin Ther. 2016;38(7):1653-1664.e1. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.05.009
16. Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(4):277-289.
doi: https://doi.org/10.1038/s41573-019-0053-0
17. Mahato RI, Narang AS, Thoma L, Miller DD. Emerging Trends in Oral Delivery of Peptide and Protein Drugs. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2003;20(2-3):153-214.
doi: https://doi.org/10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v20.i23.30
18. Buckley ST, Bakdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):153-214. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar7047
19. Sorli C, Harashima S, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(4):251-260.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30013-X
20. Ahren B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type
2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):341-354. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30092-X
21. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018;41(2):258-266.
doi: https://doi.org/10.2337/dc17-0417
22. Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine
as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, mul. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):355-366. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30085-2
23. Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2291-2301. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-00070
24. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
25. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30024-X
26. Lingvay I, Catarig A-M, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-844.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)3031 1-0
27. Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2
diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):356-367. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30066-X
28. Capehorn MS, Catarig A-M, Furberg JK, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2020;46(2):100-109. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.101117
29. Granhall C, Donsmark M, Blicher TM, et al. Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of the Novel Oral Human GLP-1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes. Clin Pharmacokinet. 2019;58(6):781-791. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-018-0728-4
30. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen M-L, et al. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2017;318(15):1460. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752
31. FDA approves first oral GLP-1 treatment for type 2 diabetes | FDA n.d. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes [cited September 24, 2021].
32. RYBELSUS® (семаглутид), таблетки. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата n.d. [RYBELSUS ® (semaglutid), tabletki. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata n.d. (In Russ.)].
33. OZEMPI ® (семаглутид), раствор для подкожного введения. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата n.d. [OZEMPIC ® (semaglutid), rastvor dlya podkozhnogo vvedeniya. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata n.d. (In Russ.)].
34. Nauck MA, Meier JJ. Pioneering oral peptide therapy for patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):500-502. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30182-2
35. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients
With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1724-1732. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0749
36. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019;42(12):2272-2281. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0883
37. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea. JAMA. 2019;321(15):1466.
doi: https://doi.org/10.1001/jama.2019.2942
38. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405
39. Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019;42(3):416-426. doi: https://doi.org/10.2337/dc17-1144
40. An J, Nichols GA, Qian L, et al. Time in suboptimal glycemic control over 10 years for patients newly diagnosed with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2020;34(8):107607. doi: https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2020.107607
41. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management
of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. doi: https://doi.org/10.2337/dci18-0033
42. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-493. doi: https://doi.org/10.2337/dci19-0066
43. Davies MJ, Bianchi C, Del Prato S. Use of incretin-based medications: what do current international recommendations suggest with respect to GLP-1 receptor agonists and
DPP-4 inhibitors? Metabolism. 2020;107(2):154242. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154242
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. [Minara S. Shamkhalova, MD, PhD]; адрес: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036 Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3433-0142; eLibrary SPIN: 4942-5481; e-mail: shamkhalova@mail.ru
Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Эффективность и безопасность терапии пероральным семаглутидом российских пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: подгрупповой анализ исследований PIONEER 1, 2, 3 // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №3. — С. 204-214. doi: https://doi.org/10.14341/DM12941
TO CITE THIS ARTICLE:
Shamkhalova MSh, Shestakova MV. Efficacy and safety of oral semaglutide in Russian patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of PIONEER 1, 2, 3 trials. Diabetes Mellitus. 2022;25(3):204-214. doi: https://doi.org/10.14341/DM12941
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ Б1С30А8 И МС4Я С ПРОГНОЗОМ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
© Е.С. Мельникова1*, С.В. Мустафина1, О.Д. Рымар1, А.А. Иванова1, Л.В. Щербакова1, M. Бобак2, С.К. Малютина1, М.И. Воевода1, В.Н. Максимов1
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения РАН, Новосибирск 2Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания
ОБОСНОВАНИЕ. Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) достигла масштабов эпидемии — более 400 млн человек во всем мире. Ожидается, что заболеваемость СД2 будет продолжать расти и, согласно прогнозам, к 2050 г. затронет почти каждого третьего человека. Эти тревожные прогнозы указывают на острую необходимость разработки и внедрения новых стратегий профилактики и лечения для борьбы с ростом распространенности СД2. ЦЕЛЬ. Изучить возможность использования в популяции г. Новосибирска в качестве маркеров прогноза развития СД2 полиморфизмов гена SLC30A8, кодирующего трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 и гена рецептора меланокортина-4 (MC4R).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На основе проспективного наблюдения репрезентативной популяционной выборки жителей Новосибирска (The HAPIEE Project) сформированы 2 группы по принципу «случай-контроль» (случай — лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен СД2, и контроль — лица, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена). Группа СД2 — (n=443, средний возраст 56,2±6,7 года, мужчины — 29,6%, группа контроля — n=532, средний возраст 56,1±7,1 года, мужчины — 32,7%. ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипи-рование выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрик-ционных фрагментов. Статистическая обработка проведена с использованием программного пакета SPSS 16.0. РЕЗУЛЬТАТЫ. Гомозиготный генотип ТТ rs13266634 гена SLC30A8 является генотипом риска развития СД2 у женщин всех возрастных групп (относительный риск — ОР 1,51; 95% доверительный интервал — ДИ 1,11-2,05, р=0,008). Генотип СС rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с протективным эффектом в отношении СД2 (ОР 0,57; 95% ДИ 0,35-0,92; р=0,026). Не обнаружено значимого влияния rs17782313 гена MC4R на риск развития СД2.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полиморфизм rs13266634 гена SLC30A8 подтвердил свою ассоциацию с прогнозом развития СД2, что указывает на возможность его рассмотрения в качестве кандидата на внесение в рискометр СД2. Ассоциация с прогнозом развития СД2 полиморфизма rs17782313 гена MC4R не обнаружена.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2-го типа; однонуклеотидный полиморфизм; rs13266634; SLC30A8; rs17782313; MC4R; прогноз; рискометр
ASSOCIATION OF POLYMORPHISMS OF GENES SLC30A8 AND MC4R WITH THE PROGNOSIS OF THE DEVELOPMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
© Elizaveta S. Mel'nikova1, Svetlana V. Mustafina1, Oksana D. Rymar1, Anastasia A. Ivanova1, Liliya V. Shcherbakova1, Martin Bobak2, Sof'a K. Maljutina1, Mihail I. Voevoda1, Vladimir N. Maksimov1
1Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia
2University College London, London, United Kingdom
BACKGROUND: The prevalence of Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has reached epidemic proportions and it is estimated to affect over 400 million people worldwide. Moreover, the incidence of diabetes is expected to continue to rise and it is projected to affect nearly one of the three individuals by the year 2050. These alarming projections suggest that there is an urgent need for the development and implementation of novel prevention and treatment strategies to combat the rise in T2DM. AIM: To study the possibility of using polymorphisms of genes SLC30A8 and MC4R as markers for predicting the development of T2D in the population of Novosibirsk.
MATERIALS AND METHODS: On the basis of prospective follow-up of a representative population sample of residents of Novosibirsk (The HAPIEE Project), 2 groups were formed according to the "case-control" principle (case — people who had diabetes mellitus 2 over 10 years of follow-up, and control — people who did not developed disorders of carbohydrate metabolism). T2D group (n = 443, mean age 56.2 ± 6.7 years, men — 29.6%, women — 70.4%), control group (n = 532, mean age 56.1 ± 7.1 years, men — 32.7%, women — 67.3%). DNA was isolated by phenol-chloroform extraction. Genotyping was performed by the method of polymerase chain reaction with subsequent analysis of restriction fragment length polymorphism, polymerase chain reaction in real time. Statistical processing was carried out using the SPSS 16.0 software package.
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 23.05.2021. Accepted: 18.03.2022_BY NC ND
RESULTS: Genotype TT rs13266634 of the SLC30A8 gene was associated with the risk of developing T2D (relative risk — RR 1.51, 95% confidence interval — CI 1.11-2.05, p =0.008). The CC genotype rs13266634 of the SLC30A8 gene was associated with a protective effect against T2D (RR 0.57, 95% CI 0.35-0.92, p=0.026). No significant effect of rs17782313 of the MC4R gene on the risk of developing T2D was found.
CONCLUSION: The rs13266634 polymorphism of the SLC30A8 gene confirmed its association with the prognosis of the development of T2D, which indicates the possibility of considering it as a candidate for inclusion in a diabetes risk score. The association between polymorphisms rs17782313 of the MC4R gene and the prognosis of the development of T2D was not found.
KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; single nucleotide polymorphism; rs13266634; SLC30A8; rs17782313; MC4R; prognosis; risk meter
Сахарный диабет 2 типа (СД2) является социально значимым заболеванием, распространенность которого неуклонно растет в течение последних лет. По данным Международной федерации диабета (IDF Diabetes Atlas 10th Edition), в настоящее время в мире среди взрослых в возрасте 20-79 лет зарегистрировано около 537 млн случаев диабета, и к 2045 г. эта цифра, вероятно, увеличится до 783 млн. Это заболевание является причиной высокой смертности из-за таких осложнений, как почечная недостаточность, ампутации, сердечно-сосудистые заболевания и цереброваскулярные нарушения [1]. По данным анализа базы данных Федерального регистра СД, включающей 84 региона Российской Федерации (РФ), общая численность пациентов с диабетом в Российской Федерации, состоящих на диспансерном учете, на 01.01.2021 составила 4 799 552 (3,23% населения РФ), из них СД2 — 92,5% (4,43 млн) [2].
Сложная этиология СД2 включает факторы, влияющие на риск и развитие заболевания, такие как этническая принадлежность, плохое питание, малоподвижный образ жизни, ожирение, дислипидемия и семейный анамнез [3]. Что касается генетики, то крупные международные исследования показали связь этого заболевания с многочисленными аллельными вариантами почти 80 генов-кандидатов [4]. Большинство полиморфизмов, локализованных в этих генах, влияет на секрецию инсулина, хотя точные молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными [5].
По результатам отечественного исследования NATION, среди взрослого населения России 20-79 лет у 19,3% наблюдался предиабет, у 5,4% населения отмечено наличие СД2, у 54% пациентов заболевание ранее не было диагностировано [6]. Поэтому существует необходимость разработки альтернативного подхода к скринингу для более ранней диагностики СД2. В настоящее время для прогнозирования СД2 используются различные рискометры, основанные на анкетировании, определении биохимических показателей или генетических маркерах, которые более удобны и информативны, чем обычный скрининговый тест на уровень глюкозы в крови. Применение шкал риска с последующими профилактическими мероприятиями может отсрочить начало СД2 у людей с нарушениями толерантности к глюкозе. По данным литературы, насчитывается около 10 видов шкал и ведутся дальнейшие исследования по их разработке или адаптации к различным популяциям [7].
Анкета FINDRISK (Finnish Diabetes Risk Score, Финляндия) — наиболее часто используемая шкала риска, не требующая инвазивных манипуляций и основанная
на 7 параметрах, которые в совокупности хорошо прогнозируют риск развития диабета на 10-летний период [8]. Исходная модель ПМ0Р!5К требует информации о возрасте, индексе массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), приеме гипотензивных препаратов, анамнезе повышенного уровня глюкозы в крови, физической активности и ежедневном употреблении фруктов, ягод и овощей. Включение в шкалу некоторых биохимических показателей (уровни триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), аланина-минотрансферазы, адипонектина) и 20 генетических маркеров риска СД2 у мужчин Финляндии не улучшило модель [9].
Еще один неинвазивный рискометр, оценивающий риск развития СД2 на протяжении 10 лет, — QDScore (С11пР|5к, Великобритания) основан на данных, доступных врачу общей практики (этническая принадлежность, возраст, пол, ИМТ, статус курения, семейный анамнез диабета, индекс депривации Таунсенда, гипертензия в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания и текущее лечение кортико-стероидами) [10]. Исследования показали, что неинвазив-ные рискометры более рентабельны в качестве 1-го этапа скрининга, чем анализ крови, а также более чувствительны и специфичны в определении прогноза СД2 [11].
В большинстве стран 10-летние шкалы риска СД2 созданы на основе эпидемиологических исследований и базируются на специфических факторах риска СД2. Для построения модели шкалы риска СД2 С.В. Мустафи-на использовала пороговые значения, рассчитанные для населения Сибири, что позволило учесть региональные особенности исследуемой когорты. Шкала включила 7 показателей: ИМТ (25-30 и >30 кг/м2), наличие артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе, артериальное давление (АД) >140/90 мм рт. ст., ГН (гипергликемия натощак >5,6 ммоль/л), гипертриглицеридемии, гипохоле-стеринемии ЛПВП, наследственный анамнез по СД2. Для валидизированной шкалы риска F!NDR!SК характерно хорошее качество модели, но не все факторы риска, используемые в шкале, применимы для лиц с вновь возникшим СД2, а частота вновь возникшего диабета в группе очень высокого риска (5-я группа) отмечена ниже прогнозируемой в Финляндии: 22,6% против 50%. Таким образом, вопрос поиска факторов риска с выраженным вкладом в развитие СД2 в сибирской популяции остается открытым [12]. В 2021 г. впервые в России, в рамках ко-гортного исследования, С.В. Мустафина и соавт. провели оценку факторов риска СД2 у мужчин и женщин с помощью многомерных моделей риска развития СД2, что позволило выявить существенные факторы риска и прямые превентивные меры по их устранению [13].
В 2020 г. московскими учеными впервые в России был разработан способ экспресс-оценки риска наличия СД2 или предиабета. Наиболее значимыми факторами риска СД2 в российской популяции явились возраст, ИМТ, окружность талии, соотношение окружности талии и бедер, наследственная отягощенность по СД2 и АГ [14].
Большое количество генетических полиморфизмов было исследовано на предмет вовлечения в патогенез СД2, и некоторые из них улучшили прогноз в составе шкал риска в этих исследованиях. Поскольку точность прогноза зависит от многих факторов, таких как количество вовлеченных генов, частота аллелей риска и риски, коррелирующие с генотипами, необходимо выявление дополнительных полиморфизмов генов с достаточной статистической мощностью для успешной рискометрии [15].
На основе данных Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC-Potsdam — European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition — Potsdam Study) в немецком Институте питания человека разработана шкала риска диабета (Diabetes Risk Score). Включение генетических маркеров риска СД2 в данную модель не улучшило точность прогноза. Тем не менее предполагается, что для людей с уже выраженными факторами риска, такими как пожилой возраст, ожирение и отягощенный семейный анамнез, включение однону-клеотидных полиморфизмов (ОНП) в рискометр будет прогностически значимым [16].
В Японии при проспективном исследовании на базе Центра общественного здравоохранения 4 из 11 связанных с СД2 ОНП улучшили точность прогноза фено-типической шкалы риска СД2, включающей возраст, пол и ИМТ, однако при включении в модель биохимических признаков утратили свою значимость [17].
В швейцарской популяции включение 17 ОНП, ассоциированных с СД2, в шкалу риска, учитывающую возраст, ИМТ, семейный анамнез диабета и такие биохимические показатели, как уровни ТГ и ЛПВП, не улучшило точность прогноза [18].
Незначительное улучшение точности прогноза при включении в рискометр показали 18 ОНП в Фремингем-ском исследовании (Framingham Offspring Study), учитывающем возраст, пол, семейный анамнез, ИМТ, систолическое АД, уровни глюкозы натощак, ТГ и ЛПВП [19].
Аналогичные данные получены для шведского и финского населения при включении в шкалу риска СД2 16 ОНП генов TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 и HHEX [20].
Генетические полиморфизмы, наряду с клиническими факторами риска, имеют важное прогностическое значение, а их комплексное использование может решить проблему более точной оценки риска развития заболевания. Актуален поиск новых, проверенных на конкретных популяциях молекулярно-генетических маркеров повышенного риска развития СД2 с их последующим включением в рискометры. Более точное прогнозирование диабета позволит применять профилактические мероприятия и лечение более персонализированно, эффективно и экономично. Эта задача актуальна не только для диабета, а в равной степени и для других заболеваний, в отношении которых в настоящее время выявлены гены предрасположенности в результате полногеномных исследований [21].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить возможность использования в качестве маркеров прогноза развития СД2 ОНП rs13266634 гена SLC30A8, кодирующего трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 и гена рецептора меланокор-тина-4 (MC4R) и оценить целесообразность их включения в модель рискометра по данному заболеванию.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Исходная популяционная выборка жителей 45-69 лет двух административных районов г. Новосибирска, типичных как для Новосибирска, так и для других крупных промышленных городов Сибири, сформирована в рамках международного проекта HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) в 2003-2005 гг. [22]. В течение 10 лет сотрудниками НИИ терапии СО РАМН (с 2017 г. «НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН») в наблюдаемой когорте проводился сбор данных о новых случаях СД2.
Изучаемые популяции, дизайн исследования
Общий объем выборки из генеральной совокупности определен протоколом проекта HAPIEE. C 2003 по 2005 гг. проведено обследование 9360 мужчин и женщин 45-69 лет. Отклик составил 61% [22]. СД2 устанавливали на основании информации, полученной от участников исследования, указавших на наличие у них СД2, а также лиц без истории СД2, у которых впервые определен уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) >7,0 ммоль/л (эпидемиологические критерии ВОЗ, 1999 г., ADA 1998 г.) [23]. Из настоящего анализа были исключены лица с установленным СД2 на базовом скрининге.
В программу обследования исходной репрезентативной выборки мужчин и женщин, сформированной в 2003-2005 гг., включены: регистрация социально-демографических данных, клиническое обследование, стандартный опросник по курению, антропометрия, измерение АД, исследование биохимических показателей сыворотки крови.
Дизайн исследования
Одноцентровое наблюдательное когортное проспективное исследование. Сформированы 2 группы по принципу «случай-контроль». Группа «случай» — лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен новый случай СД2 на основе двух источников информации: при проведении повторного скрининга той же выборки в 2007-2008 гг. и на основе данных Новосибирского городского регистра СД2. «Контроль» — лица, сопоставимые по полу и возрасту, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена. В обеих группах на базовом скрининге проводились анализ данных структурированных опросников проекта HAPIEE, антропометрическое обследование, забор биологического материала для биохимических и молекулярно-генетических анализов.
При проведении мультивариантного логистического регрессионного анализа использовалась модель шкалы риска развития СД2, предложенная С.В. Мустафиной и соавт. У мужчин в конечный вариант модели риска СД2 в качестве независимых факторов риска вошли:
