CC BY-ND
117
декабрь iM (309) ЗНиСО
Q
© Удилов В.С., Сабитов А.У., 2018 УДК 616.995.122
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНЫХ КУРСОВ ТЕРАПИИ ПРИ ЭХИНОКОККОЗАХ ЧЕЛОВЕКА
В.С. Удилов, А.У. Сабитов
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Репина, 3, г. Екатеринбург, 620028, Россия
Представлен клинико-эпидемиологический анализ случаев цистного и альвеолярного эхинококко-зов человека. Установлена оценка эффективности и безопасности длительных курсов антипаразитарной химиотерапии (АПХ) с использованием албендазола. Предложен новый подход к назначению албендазола пациентам с различными формами эхинококкоза. Ключевые слова: эхинококкоз, альвеококкоз, албендазол, мебендазол.
V.S. Udilov, A.U. Sabitov □ EFFICIENCY AND SAFETY OF LONG-TERM COURSES OF ANTIPARASITIC THERAPY WITH HUMAN ECHINOCOCCOSIS □ Urals State Medical University of the Russian Ministry of Health, 3 Repina Str., Ekaterinburg, 620028, Russia.
This paper introduces the clinical and epidemiological analysis of human cystic and alveolar echinococcosis cases. We have established the efficiency and safety assessment of long-term courses of antiparasitic chemotherapy (APC) using albendazole. A new approach to the appointment of albendazole to patients with various forms of echinococcosis has been proposed. Key words: echinococcosis, alveococcosis, albendazole, mebendazole.
Эхинококкозы представляют собой лар-вальные гельминтозы человека, характеризующиеся широким распространением, обширным кругом хозяев, хроническим течением, частым развитием рецидивов и тяжелых осложнений, серьезным прогнозом для жизни, ведущие к инвалидизации и возможностью летального исхода, а также высокими затратами на ведение пациентов [2, 5, 11, 12].
В структуре биогельминтозов в 2017 году на долю эхинококкоза приходилось 1,90 %, аль-веококкоза - 0,17 %. Заболеваемость населения эхинококкозом в 2017 году по сравнению с 2016 и 2013 годами (год введения регистрации на федеральном уровне) существенно не изменилась. Всего было зарегистрировано 455 случаев эхинококкоза (0,31 на 100 тыс. населения) против 413 случаев (0,28) в 2016 году и 477 случаев (0,33) в 2013 году. Среди детей до 17 лет выявлено 67 случаев (0,23 на 100 тыс. детей данного возраста), в 2016 году - 48 случаев (0,17), в 2013 году - 58 случаев (0,22). Наиболее высокая заболеваемость эхинококкозом и альвеокок-козом регистрируется в тех субъектах Российской Федерации, в которых население занимается охотничьим промыслом и отгонным животноводством [5]. На территории Свердловской области в 2017 году выявлено 5 случаев эхинококкоза, показатель заболеваемости составил 0,12 на 100 тыс. населения и превысил показатель 2016 года (0,02 на 100 тыс. населения) в 6 раз.
В 2017 году заболеваемость населения аль-веококкозом уменьшилась на 25,0 % по сравнению с 2016 годом. Всего в прошедшем году выявлен 41 случай альвеококкоза (0,03 на 100 тыс. населения) против 57 случаев (0,04 на 100 тыс. населения) в 2016 году, в 2013 году 47 случаев (0,03) [5].
Основными причинами неблагополучия по эхинококкозам являются нарушение правил
убоя сельскохозяйственных животных, неэффективные мероприятия по дезинвазии объектов окружающей среды и отсутствие действенных мер по регулированию численности и дегельминтизации бродячих собак, что приводит к выявлению в крупных городах детей, больных эхинококкозами [5].
Ежегодно регистрируются летальные случаи от эхинококкоза и альвеококкоза. В 2017 году зарегистрированы 5 летальных случаев от эхинококкоза и 2 случая - от альвеококкоза (в 2016 г. зарегистрированы 2 летальных случая от альвеококкоза, в 2013 г. - 5 случаев от эхинококкоза и 4 случая от альвеококкоза) [5].
Существуют два вида эхинококкоза: гида-тидозный (цистный, однокамерный) - возбудитель Echinococcus granulosus и альвеолярный (многокамерный) - возбудитель Echinococcus multilocularis [6, 9, 11, 12].
Человек является для эхинококков случайным промежуточным хозяином (биологическим тупиком) [7, 11].
Заражение Echinococcus granulosus происходит обычно в синантропных очагах болезни, где источником служат в основном собаки. Зараженность собак особенно высока в районах пастбищного животноводства (страны Средней Азии, Северный Кавказ, Урал, Иркутская область, Дальний Восток) [7].
Источником инвазии Echinococcus multilocularis для человека служат дикие и домашние плотоядные животные — дефинитивные хозяева альвеококка. В дикой природе циркуляция возбудителя осуществляется по пищевым связям между дикими плотоядными животными и многочисленными видами грызунов, которые служат их кормовой базой. Чаще всего люди заражаются при снятии и обработке шкур песцов, лисиц, ондатры и других диких животных. От собак, кошек заражение происходит значительно реже [1, 7].
54
ЗНиСО декабрь нчг ом)
Экспертами ВОЗ эхинококкоз включен в список болезней, требующих безусловного искоренения [6, 11].
Объемные поражения печени паразитарного генеза представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Это связано с ростом потоков неконтролируемой миграции населения, особенно из эндемичных по данному заболеванию регионов [6, 7].
Лечение эхинококкозов остается нерешенной проблемой. Это связано с отсутствием высокоэффективных антигельминтиков и необходимостью проведения сложных хирургических вмешательств [3, 6].
В настоящее время единственными антипаразитарными препаратами, оказывающими гель-мистатический эффект при эхинококкозах, являются производные бензимидазола: мебендазол и албендазол. Механизм действия этих препаратов сводится к ингибированию фермента фума-ратредуктазы и блокированию синтеза белка ту-булина паразита, что приводит к гельмистатичес-кому или гельмицидному эффекту. Оригинальным производным албендазола в отличие от ме-бендазола является его метаболит - албендазол сульфоксид, обладающий высокой антигельминт-ной активностью. Албендазол сульфоксид практически полностью расспространяется по организму; обнаруживается в моче, желчи, печени, в стенке кисты и кистозной жидкости, ликворе. Выводится с желчью через кишечник, и лишь небольшое его количество выводится с мочой [13-16].
В отличие от албендазола метаболиты ме-бендазола не имеют специфической активности. Около 95 % мебендазола выводится с калом в неизмененном виде. Примерно от 2 до 5 % ме-бендазола выводится с мочой в неизмененном виде или как первичный метаболит [13-16].
Классическая схема антипаразитарной химиотерапии (АПХ) цистного эхинококкоза ал-бендазолом сводится в его назначении per os из расчета 10-15 мг/кг в сутки, при максимальной суточной дозе не более 800 мг. Проводят 3-4 цикла по 28 дней с 14-дневными интервалами между ними. Альтернативный препарат мебен-дазол назначается по более сложной схеме: в первые три дня по 500 мг три раза в сутки, далее в максимальной дозировке (25-30 мг/кг сутки) в 3-4 приема на протяжении 30 дней. Проводят 6-12 циклов лечения с 30-дневным интервалом между ними. При альвеолярном эхи-нококкозе рекомендовано использование албен-дазола 15-20 мг/кг сутки непрерывным курсом, продолжительностью от 2 до 4 лет [1, 7, 14-16].
Проблемой длительного назначения производных бензимидазола является возможность развития токсических эффектов, что проявляется в нежелательных явлениях и требует планомерного наблюдения за пациентом, мониторинга клинико-лабораторных показателей организма.
Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациентов c эхинококкозами человека с использованием антипаразитарной терапии албендазолом.
Материалы и методы. Работа выполнена на клинической базе МАУ «ГКБ № 40», кафед-
ры инфекционных болезней и клинической иммунологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург.
Под наблюдением находилось 27 пациентов (12 мужчин и 15 женщин). Из них с диагнозом цистный эхинококкоз печени - 11 чел., цист-ный эхинококкоз легких - 4 чел., альвеолярный эхинококкоз печени - 10 чел., альвеолярный эхинококкоз печени и легких - 2 чел. Средний возраст пациентов с паразитарными кистами составил 36,0 ± 2,8 лет.
Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, киста печени и/или легких, положительный серологический тест на антитела к эхинококку, гистологическое подтверждение диагноза цистный или альвеолярный эхинококкоз, информированное согласие пациента на клиническое, инструментальное, лабораторное обследование, антипаразитарное лечение, период наблюдения не менее одного года.
Критерии исключения: другая паразитарная патология, хроническое поражение печени непаразитарной этиологии, беременные или кормящие женщины.
Исследование носило ретроспективно-проспективный характер. Наблюдались как пациенты, проживающие в городе Екатеринбурге, у которых диагноз впервые установлен в нашей клинике, так и больные, имеющие период наблюдения не менее одного года, оперированные и наблюдавшиеся в других клиниках России, но в настоящее время постоянно проживающие в Екатеринбурге.
Методы исследования базировались на клинической картине, эпидемиологическом анамнезе, гемограмме, биохимии крови, иммуно-ферментном анализе, биопсии печени или легких с гистологическим исследованием. Исследование основывалось на регламентирующих документах по лабораторной диагностике и профилактике паразитарных заболеваний [4, 9].
Применение методов лучевой визуализации способствует повышению эффективности диагностики и лечения больных эхинококкозами [2, 9]. Лучевая диагностика производилась методом компьютерной томографии (КТ) на аппарате «GE Hi Speed» с применением в/в контрастного усиления.
Статистическая обработка полученных данных проводилась c использованием пакета прикладных программ «Microsoft Office» и STATISTICA 6,0 фирмы StatSoft Inc [10].
Результаты исследования. Клиническая картина эхинококкозов печени характеризовалась появлением симптома боли различной интенсивности в правом подреберье у большинства пациентов (77,8 %). Самыми частыми симптомами эхинококкоза легких оказались появление боли в грудной клетке (87,5 %) и сухой кашель (75,0 %). Наблюдались аллергические реакции, проявляющиеся в форме крапивницы (59,3 %) и отека Квинке (51,9 %).
К группам риска заражения возбудителями эхинококков относят охотников, чабанов, оленеводов, пастухов, работников звероферм, животноводческих хозяйств, зоопарков, заготовителей пушнины, работников меховых мастер-
декабрь iM (309) ЗНиСО
55
ских, ветеринарных работников, лиц, связанных с отловом собак, владельцев собак, работников заповедников, сборщиков и закупщиков грибов, ягод [8].
Среди наблюдаемых пациентов выявлен ряд эпидемиологических факторов, таких как уход за собаками (44,4 %), проживание в эндемичном регионе (70,4 %), профессиональные факторы (работники боен - 11,1 %), специалисты по выделке шкур (37,03 %), увлечение охотой (11,1 %), употребление в пищу немытых овощей и ягод (92,6 %).
У больных альвеококкозом выраженность гепатомегалии и спленомегалии исходя из размеров печени (12,8 ± 0,4 см, 11,3 ± 0,3 см, 9,8 ± 0,5 см) и селезенки (7,9 ± 0,5 см, 9,8 ± 0,4 см) оказалась существенно больше, чем у пациентов цистным эхинококкозом (11,2 ± 0,6 см, 9,7 ± 0,7 см, 8,7 ± 0,7 см) и (6,2 ± 0,3 см, 8,1 ± 0,4 см) соответственно (p < 0,05). Значимая спленоме-галия регистрировалась только при альвеокок-козе (p < 0,05).
Анализ гемограммы показал наличие абсолютной гиперэозинофилии - 1,8 ± 0,5 х 107л. Выявлялась анемия легкой степени (Hb =109,2 ± 4,4 г/л), увеличение СОЭ (41,0 ± 5,3 мм/ч).
Наблюдалась незначительная гипербилиру-бинемия (26,9 ± 6,3/7,9 ± 2,3/18,9 ± 4,6 мкмоль/л) и гиперферментемия за счет АСТ и АЛТ (58,5 ± 11,4 ед., 72,5 ± 12,6 ед.).
Диагноз у всех больных подтверждался проведением интраоперационной или пункци-онной биопсии с последующим гистологическим исследованием и серологическим анализом крови. Титр антител к антигенам Echinococcus granulosis составил 8,3 ± 1,4 ед. опт. пл.
Клинико-лабораторные и эпидемиологические данные, полученные нами, согласуются с данными в работах других авторов [1, 7].
Основным методом лечения был хирургический. АПХ назначалась в порядке предоперационной подготовки и обязательного послеоперационного противорецидивного лечения.
При установлении диагноза эхинококкоз или обоснованном подозрении на инвазию любым видом эхинококка до его окончательной идентификации в предоперационном периоде и после проведения операции проводилась АПХ препаратом албендазол (n = 16), который назначался из расчета 10 мг/кг два раза в день, при максимальной суточной дозе 800 мг. Лечение албендазолом проводилось непрерывно (не менее одного года) под клинико-динамическим наблюдением, включающим очные визиты пациентов, анализ гемограммы и биохимии крови не менее 1 раза в месяц. При повышении уровня АЛТ до двух норм доза албендазола снижалась в два раза минимум на две недели с последующим контролем. При подъеме АЛТ до трех норм и выше албендазол отменялся минимум на две недели с последующим контролем. Всем наблюдаемым пациентам выполнялось УЗИ брюшной полости не менее 1 раза в 3 месяца, КТ брюшной полости и/или легких не менее 1 раза в 6 месяцев, ИФА крови не менее 1 раза в 6 месяцев.
Шести пациентам проводилась только АПХ в связи с длительным ожиданием операции и не-
возможностью ее проведения в настоящее время (планирование трансплантации печени), наличием противопоказаний к оперативному вмешательству, техническими сложностями операции, высоким риском послеоперационных осложнений. Пять пациентов в послеоперационном периоде не получали АПХ по разным причинам (попытка АПХ сопровождалась развитием выраженных нежелательных явлений, переезд пациента в другой регион и несвоевременная постановка на диспансерный учет, нежелание пациента принимать медикаменты).
Тактика лечения и исходы у наблюдаемых пациентов отражены в табл. 1 и 2.
Таблица 1. Тактика лечения и исходы у пациентов с цистным эхинококкозом (n = 15) Table 1. Treatment tactics and outcomes in patients with cystic echinococcosis (n = 15)
Локализация Операция «+» АПХ «+», n = 9 Операция «+» АПХ «-», n = 2 Операция «-» АПХ «+», n = 4
Рецидив Ремиссия Рецидив Ремиссия Рецидив Ремиссия
Печень, n =11 0 9 1 1 - -
Легкие, n = 4 - - - - 3 1
Таблица 2. Тактика лечения и исходы у пациентов с альвеолярным эхинококкозом (n = 12) Table 2. Treatment tactics and outcomes in patients with alveolar echinococcosis (n = 12)
Операция «+» АПХ «+», n = 7 Операция «+» АПХ «-», n = 3 Операция «-» аПх «+», n = 2
Локализация Рецидив Ремиссия Рецидив Ремиссия Рецидив Ремиссия
Печень, n =10 2 5 3 - - -
Печень и лег- 1 1
кие, n = 2
Из представленных данных следует, что у больных цистным эхинококкозом наилучшие результаты получены в группе пациентов, которым проведено как хирургическое лечение, так и АПХ. В группе прооперированных больных, не получавших АПХ, наблюдался один случай рецидивирования заболевания. В группе пациентов, находящихся только на АПХ, ремиссия наблюдалась только у одного человека, тогда как в трех случаях заболевание рецидивировало.
У пациентов с альвеолярным эхинококко-зом при выполнении хирургического лечения и АПХ наблюдалось пять ремиссий. Однако, у двух больных заболевание вновь рецидивировало. При выполнении только хирургического вмешательства без проведения АПХ стойких ремиссий не наблюдалось, зарегистрировано три рецидива. Проведение только консервативного лечения (АПХ) позволило добиться ремиссии только у одного пациента.
Средние сроки проведения АПХ составили 321,5 ± 26,3 дня. На фоне АПХ наблюдалась периодически возникающая абдоминальная боль (22,2 %), кратковременная тошнота (33,3 %), повышение активности печеночных трансами-наз (40,7 %), у двух больных развился токсиче-
ее ЗНивО декабрь им2 (309)
ский (лекарственный) гепатит (7,4 %), головная боль (25,9 %), головокружение (18,5 %), кожный зуд (11,1 %), алопеция (22,2 %). Кратковременное снижение дозы албендазола до 400 мг/сутки потребовалось у 40,7 %, временная отмена препарата - у 22,2 % пациентов. Выводы:
1. Клинико-эпидемиологическая картина эхи-нококкозов печени и/или легких характеризовалась выявлением факторов эпидемиологического риска заражения, появлением болевого абдоминального и/или торакального синдромов, аллергических реакций, эозинофилии, ге-пато-спленомегалии, гиперферментемии, анемии, нарастанием СОЭ.
2. Наиболее обосновано применение комбинированного лечения, которое включает выполнение операции и проведение курса АПХ как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде, продолжительностью не менее одного года.
3. Длительные курсы АПХ с использованием албендазола требуют динамического клини-ко-лабораторного наблюдения и в большинстве случаев характеризуются низким процентом нежелательных явлений и отсутствием необходимости преждевременной отмены терапии.
ЛИТЕРАТУРА (п. 11-15 см. References)
1. Бронштейн А.М. Тропические болезни и медицина болезней путешественников. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 165-167.
2. Кармазановский Г.Г., Черемисинов О.В., Журавлев В.А. Лучевая диагностика эхинококкоза. М.: ВИДАР, 2006. 152 с.
3. Котельникова Л.П., Белякова Я.В., Будянская И.М.
Дифференциальная диагностика кист печени // Пермский медицинский журнал. 2011. Т. 28. № 6. С. 11-14.
4. Лабораторная диагностика гельминтозов и протозо-озов: МУК 4.2.3145-13. М.: Федеральный центр гигиены эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. 118 с.
5. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад [Электронный ресурс]. Режим доступа: /http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php7ELEMENT _ID=10145 (дата обращения: 31.10.2017).
6. Объемные (очаговые) поражения печени: учеб. пособие для студ. вузов / Под ред. С.А. Пышкина. Челябинск: Медицина, 2017. 92 с.
7. Паразитарные болезни человека (протозоозы и гель-минтозы) / Под ред. В.П. Сергиева, Ю.В. Лобзина, С.С. Козлова. СПб: Фолиант, 2016. С. 336-348.
8. Профилактика паразитарных болезней на территории Российской федерации: СанПин 3.2.3215-14. М.: Федеральный центр гигиены эпидемиологии Роспотреб-надзора, 2015. 46 с.
9. Сергиев В.П. Атлас клинической паразитологии и тропической медицины. М., 2010. С. 137-146.
10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. 294 с.
REFERENCES
1. Bronshtein A.M. Tropicheskie bolezni i meditsina boleznei puteshestvennikov [Tropical diseases and travelers disea-
ses medicine]. Moscow: GEOTAR-Media Publ., 2016, pp. 165-167. (In Russ.)
2. Karmazanovskii G.G., Cheremisinov O.V., Zhuravlev V.A. Luchevaya diagnostika ekhinokokkoza [Radiological diagnosis of echinosococcosis]. Moscow: VIDAR Publ., 2006, 152 p. (In Russ.)
3. Kotel'nikova L.P., Belyakova Ya.V., Budyanskaya I.M. Differentsial'naya diagnostika kist pecheni [Differential diagnosis of liver cysts]. Permskii meditsinskii zhurnal, 2011, vol. 28, no. 6, pp. 11-14. (In Russ.)
4. Laboratornaya diagnostika gel'mintozov i protozoozov: MUK 4.2.3145-13 [Laboratory diagnosis of helminthiasis and protozoa: MUK 4.2.3145-13]. Moscow: Federal'nyi tsentr gigieny epidemiologii Rospotrebnadzora Publ., 2014. 118 p. (In Russ.)
5. O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopolu-chiya v Rossiiskoi Federatsii v 2017 godu: Gosudarstven-nyi doklad [State report on the state of sanitary and epidemiological well-being in the Russian Federation in 2017]. Available at: / http://rospotrebnadzor.ru/documents/details. php?ELEMENT_ID=10145 (accessed: 31.10.2017).
6. Ob"emnye (ochagovye) porazheniya pecheni [Volumetric (focal) liver damage]. Uchebnoe posobie dlya studentov vuzov. In: Pyshkina S.A. ed. Chelyabinsk: Meditsina Publ., 2017. 92 p. (In Russ.)
7. Parazitarnye bolezni cheloveka (protozoozy i gel'mintozy) [Human parasitic diseases (protozoa and helminthiasis)]. In: Sergieva V.P., Lobzina Yu.V., Kozlova S.S. ed. Saint-Petersburg: Foliant Publ., 2016, pp. 336-348. (In Russ.)
8. Profilaktika parazitarnykh boleznei na territorii Rossiiskoi federatsii: SanPiN 3.2.3215-14 [Parasitic diseases prevention on the territory of the Russian Federation: SanPiN 3.2.3215-14]. Moscow: Federal'nyi tsentr gigieny epidemiologii Rospotrebnadzora Publ., 2015. 46 p. (In Russ.)
9. Sergiev V.P. Atlas klinicheskoi parazitologii i tropicheskoi meditsiny [Atlas of clinical parasitology and tropical medicine]. Moscow, 2010, pp. 137-146. (In Russ.)
10. Rebrova O.Yu. Statisticheskii analiz meditsinskikh dan-nykh. Primenenie paketa pri-kladnykh programm STA-TISTICA [Statistical analysis of medical data. Application software package STATISTICA]. Moscow: Media Sfera Publ., 2002, 294 p. (In Russ.)
11. Aletras H., Symbas P.N. Hydatid disease of the lung. General thoracic surgery, Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. pp. 1113-1122.
12. Brunetti E. et al. Writing Panel for the WHOIWGE. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Tropica, 2010, no. 114, pp. 1-16.
13. Capece B.P.S. et al. Albendazole sulphoxide enantiomers in pregnant rats embryo concentrations and developmental toxicity. Vet J 2003, no. 165, pp. 266-275.
14. Navarrete-Vazquez G. et al. Synthesis and antiparasitic activity of albendazole and mebendazole analogues. Bio-org Med Chem. 2003; no. 11 (21), pp. 4615-22.
15. Vuitton D.A. Benzimidazoles for the treatment of cystic and alveolar echinococcosis: what is the consensus? Expert Rev Anti Infect Ther. 2009; no. 7(2), pp. 145-9.
Контактная информация:
Удилов Виталий Станиславович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России e-mail: [email protected] Contact information:
Udilov Vitalii, Candidate of Medical Sciences, Assistant at the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology of Ural State Medical University of the Russian Ministry of Health e-mail: [email protected]
