CC BY
18
Эффективность дупилумаба у больных неконтролируемой
о / о
среднетяжелой/тяжелой
О Л' о о ,
аллергической бронхиальной астмой
*
Введение
В структуре персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмы (БА) преобладает БА Т2-типа. К ней относятся перекрестные фенотипы БА, аллергическая БА с повышенным уровнем специфических иммуноглобулинов Е (^Е) к аэроаллергенам и эозинофильная БА с повышенным числом эозинофилов в крови или секрете/тканях дыхательных путей. Ключевыми медиаторами воспаления 2-го типа (Т2-воспаления), в том числе аллергического ^Е-зависимого воспаления при БА, являются интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13. Интерлейкин-4 играет важную роль в дифферен-цировке наивных Т-хелперов в ^2-лимфоциты, которые инду-
* Источник: Corren J, Castro M, O'Riordan T, Hanania NA, Pavord ID, Quirce S, Chipps BE, Wenzel SE, Thangavelu K, Rice MS, Harel S, Jagerschmidt A, Khan AH, Kamat S, Maroni J, Rowe P, Lu Y, Amin N, Pirozzi G, Ruddy M, Graham NMH, Teper A. Dupilumab efficacy in patients with uncontrolled, moderate-to-severe allergic asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2020 Feb;8(2):516-26.
цируют продукцию цитокинов Т2-воспаления, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, и хемокинов, например эотаксина-3. Интерлейкин-4 также стимулирует "переключение" плазматических клеток с продукции IgG на продукцию ^Е, в результате чего увеличивается синтез ^Е с последующей стимуляцией дегрануляции тучных клеток в ответ на воздействие антигена. Интерлейкин-13 стимулирует гиперплазию бокаловидных клеток, гиперсекрецию бронхиальной слизи и участвует в патогенезе других заболеваний, в основе которых лежит Т2-воспаление: атопического дерматита, аллергического ринита, хронического полипозного рино-синусита, эозинофильного эзофа-гита и пищевой аллергии.
Дупилумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, блокирующее общие рецепторы к ИЛ-4 и ИЛ-13. В Европе дупилумаб применяется как дополнительный базисный препарат у больных >12 лет со среднетяже-лой и тяжелой БА, в основе которой лежит Т2-воспаление (характеризующееся повышением числа эозинофилов крови либо фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO)) и которая не подда-
ется контролю при использовании комбинации высоких доз ингаляционных глюкокортикостерои-дов (ИГКС) и других препаратов для базисной терапии БА. Дупилумаб также одобрен для лечения пациентов >12 лет с неконтролируемым атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения в США, Европейском союзе и ряде других стран. В исследовании 3-й фазы LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854) дупилумаб статистически значимо снижал среднегодовую частоту тяжелых обострений БА и улучшал легочную функцию у больных >12 лет со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой БА, при этом наиболее выраженные эффекты отмечались у больных с высокой исходной концентрацией биомаркеров Т2-воспаления. Доза дупилумаба в отличие от дозы омализумаба не зависит от массы тела больного и уровня общего IgE. В настоящем исследовании проанализировано влияние дупилумаба на основные показатели течения заболевания в подгруппах больных с аллергической и неаллергической БА.
Аллергическая БА определялась по общепринятым критериям: при уровне общего сывороточного IgE
.Астма и аллергия • 4/2019
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
>30 МЕ/мл и положительном специфическом IgE хотя бы к одному круглогодичному аэроаллергену (>0,35 кЕ/л) до начала лечения.
Материал и методы исследования
Дизайн исследования. QUEST — рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 3-й фазы, в котором оценивались эффективность и безопасность дупилумаба у пациентов с неконтролируемой среднетяже-лой и тяжелой БА. Больные получали либо дупилумаб 200 мг (нагрузочная доза 400 мг) или 300 мг (нагрузочная доза 600 мг) подкожно
1 раз в 2 нед в течение 52 нед, либо плацебо.
Пациенты. В исследование QUEST включено 1902 больных в возрасте >12 лет с диагнозом БА, установленным лечащими врачами по критериям GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2014 г. не менее 12 мес назад. До включения в исследование пациенты получали средние либо высокие дозы ИГКС плюс 1 или
2 дополнительных контролирующих препарата и имели доброн-ходилатационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <80% от должного для взрослых и <90% от должного для подростков с приростом >12% и 200 мл в бронходилатационном тесте; >1,5 балла по ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire — вопросник по контролю БА); обострение БА в течение предшествующего года, которое привело к госпитализации, обращению за неотложной медицинской помощью либо те-
рапии системными глюкокортико-стероидами в течение >3 дней.
Конечные точки. В зависимости от наличия или отсутствия критериев аллергической БА больные были разделены на группы, в которых анализировали среднегодовую частоту тяжелых обострений БА, изменение добронходилатацион-ного ОФВ1 и балла по ACQ-5 через 52 нед лечения. Дополнительно в каждой группе были выделены подгруппы больных с исходным числом эозинофилов в крови >150 и >300 клеток/мкл, исходными уровнями FeNO >25 ppb, общего сывороточного IgE >700 МЕ/мл, в которых сравнивали частоту тяжелых обострений за 52 нед лечения и изменение добронходилатацион-ного ОФВ1 через 12 нед лечения.
У больных с наличием или отсутствием критериев аллергической и неаллергической БА сравнивали следующие показатели: общий сывороточный уровень IgE, уровни FeNO и TARC (thymus and activation regulated chemokine — тимус-ассоциированный регу-ляторный хемокин). У больных с выявленными сывороточными специфическими IgE к аэроаллергенам (>0,35 кЕ/л) дополнительно анализировали влияние дупилума-ба на этот показатель через 52 нед лечения.
Результаты
Пациенты. Из всей когорты пациентов, участвовавших в исследовании QUEST, критерии аллергической БА были выявлены у 1083 больных (57%); у остальных 819 больных (43%) указанные выше критерии аллергической БА отсутствовали, однако у большин-
ства из них имели место либо повышение уровня специфического ^Е к одному из аэроаллергенов (круглогодичному или сезонному) при низком уровне общего ^Е, либо аллергический ринит в анамнезе в отсутствие повышенных уровней общего и специфических ^Е, и только у 336 больных (41%) не отмечалось ни аллергического ринита, ни повышения уровней общего и специфических ^Е.
В отличие от больных неаллергической БА больные аллергической БА были моложе (44,5 против 52,5 года), имели более ранний возраст начала заболевания (21,6 против 34,2 года), меньше тяжелых обострений за предшествующий год (1,94 против 2,30), более высокий добронходилатаци-онный ОФВ1 (1,85 против 1,67 л) и более высокую сывороточную концентрацию TARC (327 против 277 пг/мл), чаще имели сопутствующие атопические заболевания (96 против 64%). В то же время у больных аллергической и неаллергической БА отмечались схожие число эозинофилов в крови (250 и 260 клеток/мкл соответственно) и уровень FeNO (26 и 23 ррЬ соответственно).
Частота тяжелых обострений. В группе аллергической БА дупи-лумаб способствовал уменьшению частоты тяжелых обострений в сравнении с плацебо на 36,9% при использовании дозы 200 мг каждые 2 нед (95% доверительный интервал (ДИ) 13,4-54,0%; р = 0,004) и на 45,5% при использовании дозы 300 мг каждые 2 нед (95% ДИ 26,0-59,9%; р < 0,001). У больных, которые не соответствовали критериям аллергической БА, час-
тота тяжелых обострений также уменьшилась статистически значимо — на 60% при лечении дупи-лумабом в дозе 200 мг каждые 2 нед (95% ДИ 42,7-72,1%; р < 0,001) и
на 44,6% при его использовании в дозе 300 мг каждые 2 нед (95% ДИ 21,5-60,9%; р < 0,001) в сравнении с плацебо (рис. 1а, 1б). В обеих группах терапия дупилумабом
в дозировках 200 и 300 мг каждые 2 нед способствовала статистически значимому снижению частоты тяжелых обострений БА в подгруппах с исходным числом эози-
(а)
8
>=1
К {5 о\
рр &4 а 8, Я и
В1 Ж и
I § &
81 я & £ ° 8 Й И
ояа
Общее число пациентов, получавших лечение в группе (б)
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
0,736 - (0,572-0,948)
0,465** (0,378-0,572)
0,975 (0,768-1,238)
п= 183
1
п = 360
п= 179
» к ю
8 |э
^ Р. ч и 3
00
N
§ § "О
Н и § * Ц
о 3 Й
& я Й
Р I &
В 11
о в 2 я & а
п= 138
п = 246
п = 260
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
0,897 (0,644-1,248) -
1,153 (0,835-1,593)
п = 89
п= 148
п= 153
К
, 1=1
0,531*** (0,434-0,650)
1
п = 361
(г)
к я,
и Й '
(О &1
о »
(е)
8
са1^
з! § ¡О 11®-
I Р «
Й м 13 Сг СО 4>
II & & Й ю
& а 9
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6
а $ «
|а Э
В< п <о
1
О. О ю _ .
III °'4
° & I 0,2
I о
& !'4 1=1 1 о
а
1,0 0,8
& Я Р.
Ш °'6
III м
Л « з
I О
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
1,077
(0,818-1,417) о,924
(0,702-^215) _45%
0,511* (0,404-0,647)
0,430*** (0,335-0,552)
I
I
п= 134 п = 271 п= 142 п = 272
1,226 (0,901-1,666)
_ 1,024
(0,748-1,402) -71% -63%
0,357*** 0,376***
_ (0,264-0,483) (0,280-0,505)
I ■ I ■
п = 94 п = 191 п= 101 п= 192
1,379 (0,954-1,993)
1,285
(0,886-1,! ¡63)
- * *
-75% -71%
- 0 .342*** 0 ,368***
- (0,233-0,504) ■ 1 (0,256-0,527)
п = 59 п= 116 п = 62 п= 124
I Плацебо 1,14 мл ИДупилумаб 200 мг каждые 2 нед ■ Плацебо 2 мл ■ Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед Рис. 1. Влияние дупилумаба на среднегодовую частоту тяжелых обострений заболевания у больных аллергической БА (а, в, д, ж, и) и БА, которая не соответствовала критериям аллергической (б, г, е, з), в общих группах (а, б) и в подгруппах больных с числом эозинофилов крови >150 клеток/мкл (в, г) и >300 клеток/мкл (д, е), с исходными уровнями FeNO >25 ррЬ (ж, з) и общего сывороточного ^Е >700 МЕ/мл (и). Стрелка — снижение по сравнению с плацебо. Здесь и на рис. 2, 3: ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 по сравнению с плацебо.
(ж)
8 О 1Л
в а.
Л ..
' И <и
& в
гЧ § и &
т и
н I &
«Во & и «5 о. я о
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
0,883 (0,639-1,219)
1,128 (0,839-1,517)
(з)
8
0,330*** (0,242-0,450)
п = 99
п= 185 (и)
0,475*** (0,356-0,635)
ИI
Й 1 Б ||1
11=176
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
- 1,191 (0,774-1,835)
1,029 (0,675-1,570)
-71%
0,351*** (0,231-0,534)
0,381*** (0,263-0,553)
п = 63
п= 114 п = 67 п= 134
8
I §
Й Б а
о 3 I & 3 Й
Ш
8 2 о 11°
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
1,055
0 878 (0,671-1,660)
"(0,531-1,453) _67% ■ -70%
0 292*** 0,319***
(0,192-0,443) Н (0,206-0,494)
- 1 ■ 1 ■
п = 42
п= 108
п = 47
п = 97
Плацебо 1,14 мл ■ Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед I Плацебо 2 мл ■ Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед Рис. 1. Окончание.
нофилов крови >150 и >300 кле-ток/мкл и с исходным уровнем FeNO >25 ррЬ (р < 0,01 для всех сравнений), при этом в числовом выражении эффект был больше, чем в соответствующей группе в целом (рис. 1в-1з). У больных аллергической БА с исходным уровнем общего сывороточного ^Е >700 МЕ/мл обе дозировки дупилумаба статистически значимо снизили частоту тяжелых обострений БА за 52 нед лечения в сравнении с плацебо (р < 0,001), при этом эффект в числовом выражении также был больше, чем в группе аллергической БА в целом (рис. 1и).
Добронходилатационный ОФВ Через 12 нед лечения дупилумабом
в дозах 200 и 300 мг каждые 2 нед добронходилатационный ОФВ1 достоверно увеличился в среднем на 0,13 л (95% ДИ 0,05-0,20; р < 0,001) и 0,16 л (95% ДИ 0,09-0,23; р < 0,001) соответственно в сравнении с плацебо в группе аллергической БА и на 0,14 л (95% ДИ 0,07-0,22; р < 0,001) и 0,09 л (95% ДИ 0,01-0,16; р < 0,02) соответственно в группе, которая не соответствовала критериям аллергической БА (рис. 2а, 2б). Как и в случае с частотой тяжелых обострений, прирост добронходилатаци-онного ОФВ1 через 12 нед лечения в сравнении с плацебо у больных с числом эозинофилов крови >150 и >300 клеток/мкл и с исходным уровнем FeNO >25 ррЬ был боль-
ше, чем в соответствующей группе в целом (р < 0,05 для всех сравнений) (рис. 2в, 2г). У больных аллергической БА с исходным уровнем общего сывороточного ^Е >700 МЕ/мл добронходилата-ционный ОФВ1 при применении дупилумаба в дозе 300 мг каждые 2 нед через 12 нед лечения увеличился в такой же степени, что и в группе в целом, а при дозе 200 мг каждые 2 нед увеличился больше, чем в группе в целом. Повышение добронходилатационного ОФВ1 в обеих группах наблюдалось уже при первой оценке эффекта через 2 нед терапии и сохранялось в течение всего периода лечения (52 нед) (см. рис. 2а, 2б).
иД^ ^ ^ЧЖ V ^^ L Шь Ж (91
http://atm-press.ru
(а)
** *** *** ** *** *** *** *** *** ** *** ***
*** ***
*** **
*** *** *** ***
*** **
*** ***
*** ***
*** ***
*** **
*** ***
W
о сл
Я л +1
и §
D
и В
о
Ё hJ
. ч
© £
о ва О
U &
и S
S □
1 5
со о
S S
S
0,4
0,3
0,2
0,1
J_I_I_L
0 2 4 6 8 10 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Срок наблюдения, нед
Количество пациентов, п
Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед 183 182 179 178 179 177 180 176 178 173 169 169 170 169 169 167 146
Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед 360 352 352 352 348 345 350 345 342 343 337 334 336 330 328 319 275
Плацебо 2 мл каждые 2 нед 179 174 174 171 172 171 174 171 166 165 170 168 168 165 161 161 141
Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед 361 358 349 350 349 341 351 352 344 348 338 338 338 338 332 325 279
... *** * ** *** *** *** (о) *** ***** * * *** *** *** *** * *** *** *** *** *** ** *** *
0 2 4 6 8 10 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Срок наблюдения, нед
Количество пациентов, п
Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед 134 133 128 123 126 124 127 124 125 127 121 117 119 118 119 114 94
Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед 271 258 261 263 256 262 261 260 259 256 252 251 254 247 253 251 202
Плацебо 2 мл каждые 2 нед 142 139 137 142 139 138 139 139 138 131 134 133 133 132 131 129 109
Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед 272 267 265 262 260 257 259 259 249 248 248 241 246 246 238 237 209
Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед - Плацебо 2 мл каждые 2 нед
-X-
Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед
Рис. 2. Влияние дупилумаба на ОФВ1 в течение 52-недельного периода лечения в группах аллергической БА (а) и БА, которая не соответствовала критериям аллергической (б), и через 12 нед в зависимости от исходных уровней эозинофилов крови, FeNO, общего сывороточного IgE (в, г). LS mean — скорректированное среднее значение, SE — ошибка среднего. * p < 0,05 по сравнению с плацебо.
.Астма и аллергия • 4/2019
(В)
Количество пациентов с аллергической БА, п
группа группа
Подгруппы плацебо дупилумаба
Общее число пациентов, 180 350
получавших лечение в группе 174 351
Эозинофилы >150 клеток/мкл 135 239
131 254
Эозинофилы >300 клеток/мкл 88 145
78 148
БеШ >25 ррЬ 98 178
101 169
Общий ^Е >700 МЕ/мл 41 106
46 95
Средняя разница по сравнению с плацебо (95% ДИ) через 12 нед
J_I_I_L
*** *** *** *** *** *** *** *** ***
-0,1 0 0,1 0,20,3 0,40,5
(г)
Количество пациентов, не соответствующих критериям аллергической БА, п
группа группа
Подгруппы плацебо дупилумаба
Общее число пациентов, 127 261
получавших лечение в группе 139 259
Эозинофилы >150 клеток/мкл 89 186
98 180
Эозинофилы >300 клеток/мкл 56 111
61 118
БеШ >25 ррЬ 59 110
66 126
по сравнению с плацебо (95% ДИ) через 12 нед
*** ***
*** *** ***
-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4
Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед ув плацебо 1,14 мл Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед те плацебо 2 мл Рис. 2. Окончание.
Контроль БА. В группе аллергической БА на фоне терапии ду-пилумабом 200 мг каждые 2 нед средний показатель по ACQ-5 улучшился через 24 нед на -1,39 балла ^Е (стандартная ошибка) 0,05) при разнице с плацебо -0,28 балла (95% ДИ -0,46 ... -0,11; р < 0,01); на фоне терапии 300 мг каждые 2 нед - на -1,42 балла ^Е 0,05) при разнице с плацебо -0,26 балла (95% ДИ -0,44 . -0,08; р < 0,01). В группе неаллергической БА из-
менение показателя по ACQ-5 через 24 нед лечения составило -1,51 балла ^Е 0,06) при разнице с плацебо -0,44 балла (95% ДИ -0,65 ... -0,22; р < 0,0001) при лечении дупилумабом в дозе 200 мг каждые 2 нед и -1,35 балла ^Е 0,06) при разнице с плацебо -0,08 балла (95% ДИ -0,29 ... -0,12; р = 0,43) при лечении дупилумабом в дозе 300 мг каждые 2 нед.
Сывороточный IgE. В обеих группах обе дозировки дупилу-
маба способствовали статистически значимому снижению уровня общего ^Е через 12 нед лечения (первая оценка на фоне терапии; р < 0,001). Это снижение происходило постепенно в течение всего периода лечения (р < 0,001 по сравнению с плацебо во всех точках измерения) (рис. 3).
У больных аллергической БА с положительными специфическими ^Е к круглогодичным аэроаллергенам уровни всех измеряемых специфических ^Е также снизились, достигнув статистически значимых различий в сравнении с плацебо через 12 нед терапии (р < 0,01) и продолжая снижаться до конца периода лечения (52 нед).
FeNO и TARC. В обеих группах -с аллергической и неаллергической БА - терапия дупилумабом в дозах 200 и 300 мг каждые 2 нед привела к статистически значимому снижению уровня FeNO в сравнении с плацебо начиная от первого измерения через 2 нед терапии; это снижение продолжалось в течение всего периода лечения (р < 0,001 для всех измерений). Через 52 нед лечения уровень FeNO был примерно одинаковым в обеих группах и для обеих доз препарата и приблизился к уровню здоровых добровольцев
(16 ррЬ).
Концентрация TARC в обеих группах статистически значимо уменьшилась в сравнении с плацебо через 12 нед терапии (первое измерение на фоне лечения) как у больных, получавших 200 мг каждые 2 нед, так и у больных, получавших 300 мг каждые 2 нед. Это снижение продолжалось до конца лечения (р < 0,001 для всех измерений).
.Астма и аллергия • 4/2019
(а)
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Количество пациентов, п Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед Плацебо 2 мл каждые 2 нед Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед
р
й1 « о о
а
0" w
Ю 'S
о s
*** ***
***
*** ***
***
***
181 362 179 361
12 24 36
Срок наблюдения, нед
179 173 167
357 341 322
175 165 160
356 346 330
52
145
286 136 276
(б)
450
400
w" og S « 350
ik о\ 300
о 8 250
& а 3 р- 200
о ~ ' « S н -5 3 w ю s О 2 150 100
50
0
Количество пациентов, п Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед Плацебо 2 мл каждые 2 нед Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед
131
264 139
265
*** ***
*** ***
*** ***
Срок наблюдения, нед
127 126 116
262 256 244
141 132 133
266 248 235
Плацебо 1,14 мл каждые 2 нед - Плацебо 2 мл каждые 2 нед
- Дупилумаб 200 мг каждые 2 нед
- Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед
*** ***
93 212 115 206
Рис. 3. Влияние дупилумаба на уровень общего ^Е в течение 52-недельного периода лечения у больных аллергической БА (а) и БА, которая не соответствовала критериям аллергической (б).
.Астма и аллергия • 4/2019
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Выводы и обсуждение
Результаты проведенного анализа продемонстрировали, что применение дупилумаба способствовало значительному уменьшению частоты тяжелых обострений БА, повышению ОФВ1 и улучшению контроля заболевания у больных аллергической БА. Повышение ОФВ1 и улучшение контроля БА отмечались уже через 2 нед лечения и продолжались в течение всего периода терапии. Снижение частоты тяжелых обострений и повышение ОФВ1 являлись наиболее выраженными у больных с исходно более высоким уровнем маркеров Т2-воспаления.
Дупилумаб эффективен у больных аллергической БА как при наличии, так и в отсутствие критериев этого фенотипа. Выделение подгруппы больных с исходным уровнем общего сывороточного ^Е >700 МЕ/мл связано с тем, что этот критерий используется при назначении омализумаба. В отличие от последнего доза дупилумаба не зависит от массы тела больного и уровня общего сывороточного ^Е.
В соответствии со своим механизмом действия, который заключается в подавлении продукции ^Е, дупилумаб в проведенном исследовании значительно снижал уровни общего и аллергенспецифических
^Е у больных аллергической БА и достоверно снижал уровень общего ^Е у больных, не имевших всех критериев аллергической БА, причем снижение уровня общего сывороточного ^Е к концу периода лечения (52 нед) продолжалось и не достигло плато.
Аналогичным образом дупилу-маб снижал уровни других маркеров Т2-воспаления (FeNO и ТАЯС) в обеих группах больных БА.
Отличительной чертой проведенного исследования является его рандомизированный двойной слепой дизайн и охват большой популяции больных БА вне зависимости от исходного уровня общего ^Е.
