CC BY
33
© О. Т. Зленко, О. Ю. Коваленко, О. О. Фандеева, I. С. Заровна* УДК 615. 214:615. 217. 3:616-092. 9
О. Т. Зленко, О. Ю. Коваленко, О. О. Фандеева, I. С. Заровна*
ДОСЛЩЖЕННЯ НЕЙРОТРОПНОГАКТИВНОСТ НОВОГО ОРИГШАЛЬНОГО ПРЕПАРАТУ - СУЛЬФОЛАНОВОГО ПОХЩНОГО НОРБОРНЕНУ
ДЗ «Днтропетровська медична aKaAeMiq МОЗУ» (м. Днiпропетровськ) *Днтропетровський нaцiонaльний унiверситет ím. О. Гончара (м. Днiпропетровськ)
Дана робота е фрагментом НДР «Новi гетероци-клiчнi сполуки, анельованi або замщен полщикжч-ними каркасними фрагментами. Синтез та in vivo активнють», № держ. реестраци 0113U007293.
Вступ. До одного Í3 поширених важких захво-рювань нервово! системи вщноситься судомний синдром, який виявляеться у формi епiлептичних приступiв уродженого або посттравматичного по-ходження. Часто у хворих хроычною формою цiеI патологи спостертаються вiдхилення больово! чутливостi [4, 9]. Л^вання таких складних захво-рювань вимагае застосування як антиконвульсант-них, так i анальгетичних препара^в [6, 7]. У зв'язку з цим великий штерес викликають новi засоби, якi об'еднують обидва терапевтичн ефекти - болезас-покiйливий i протисудомний [1, 3, 5].
Мета досл1дження: доотдження нейротропно!, в тому чи^ антиноцицептивно! активностi нового орипнального препарату - сульфоланового похщ-ного норбонену.
Об'ект i методи дослщження. Бiологiчнi влас-тивостi препарату вивчали в експериментах на до-рослих бтих безпородних мишах масою 20-26 гра-мiв обох статей. Утримання тварин та експерименти проводилися вщповщно до положень «бвропейсько! конвенцп про захист хребетних тварин, як вико-ристовуються для експериментiв та Ыших наукових цiлей» (Страсбург 1985), «Загальних етичних прин-ципiв експериментiв на тваринах», ухвалених Першим нацюнальним конгресом з бiоетики (Ки!в, 2001).
В першм серп визначали гостру токсичнють за методом Litchfield, Wilcoxon у модифкацп В. Б. Прозоровского [2, 3]. Спотерiгалася дiя нового препарату в 4 групах по 6 тварин в кожнм, як одержува-ли внутршньоочеревинно дослiджувану речовину у дозах 200, 400, 600 та 800 мг/кг. Вивчався рiвень болезаспоюйливо! дм ново! орипнально! речовини у мишей пщ впливом ноцицептивного термiчного подразника: на моделi «гаряча пластина» (метод «hot plate») при температурi 54,6°С. Експерименти проводилися згщно з дослiдженнями експеримен-тального болю у тварин зi збереженням свiдомостi, що були затверджен комiтетом з експерименталь-них дослщжень та етичним проблемам Мiжнарод-но! Асоцiацi! вивчення болю (IASP). До^джування
протисудомно! ди нового препарату проводилося по вщношенню до коразолових судом (100 мг/кг). Вiдмiчався час початку судом та тривалють життя. Вивченню також пiдцавалася транквiлiзуюча дiя препарату. Виявлялася тривалють снодмно! дiI пщ впливом наркозного засобу - гексеналу. Гексенал вводився внутршньоочеревинно в дозi 60 мг/кг По-рiвнювалася дiя введених аналiзаторiв на контрольна та пiдцослiднiй серií тварин.
Результати дослщжень та Ух обговорення. Вивчення гостро! токсичност показало, що 1_й50 ново! сполуки становило 500 мг/кг, тобто дослщже-на речовина вщноситься до помiрно токсичних засо-бiв [1, 2].
Вивчення антиноцицептивного ефекту показало, що ведення 1/10 _й50 похiдного норборнену супроводжувалося захисною реакцieю (облизуван-ня заднiх юн^вок) з латентним перiодом 15,7 ± 2,0 секунди (табл. 1). Пор^ болю через пiвгодини пщ-вищився на 39,9 % (р < 0,05). Через 60 хвилин пюля ш'екцм порiг болю складав 15,8 ± 1,8 секунд, тобто збтьшився на 41,3 % (р < 0,05). Болезаспоюйли-ва дiя виявилася пролонгованою. Через 1,5 години анальгетичний ефект збтьшився на 83 % (р < 0,05) при високому коефщент вiрогiдностi (3,3). У ств-ставленн з анальгiном констатувалася бтыш ви-сока аналгетична дiя ненаркотичного класичного анальгетику. Ця дiя не була досить пролонгованою i через годину значно зменшилася, досягаючи 71,9 % (р < 0,05), у порiвняннi з порогом болю (табл. 1). Таким чином, отриман дан свщчать про те, що до-слiджуваний препарат володie помiрною та досить пролонгованою анальгетичною дieю.
У друпй серií дослiдiв вивчався вплив синтезо-вано! сполуки на переб^ конвульсантно! активностi, викликано! коразолом. Вщомо, що значна кiлькiсть анальгетикiв (наркотичы) сприяють пiдвищенню судомно! активностi. Тому вивчення можливост ви-кликати судомний ефект е важливою рисою, вщ яко! залежить застосування болезаспокiйливих засобiв у травмованих хворих. Позитивною якютю доогмджу-ваного препарату е наявнють чiтко вираженого про-тисудомного ефекту. Спостереження показали, що тривалють життя контрольних тварин, яким вводився коразол, складала 11,83 ± 1,6 хвилин (р < 0,05). У
Таблиця 1
Анальгетична дiя нового оригiнального сульфоланового похiдного норборнену на моделi «Ио1 р!а1е»
Препарат Статис-тичнi показники Вихiдний стан Час тсля введення препарату
30хв. 60хв. 90хв.
Доошджу-вана речовина М ± т % змт 11,2 ± 0,5 15,7* ± 2,0 39,9 15,8* ± 1,8 41,3 20,5* ± 2,7 83
Аналыпн М ± т % змт 8,9 ± 0,9 20,8*±1,8 133,7 15,3* ± 0,7 71,9 -
Примiтка: *- вiдповiдаe вiрогiднiй вiдмiнностi р < 0,05.
Таблиця 2
Вплив нового орипнального сульфоланового похщного норборнену на судомну д^ коразолу
№ п/п Препарат Тривалюты життя (хвилини), М ± т Протисудомна д1я, %
1. Дослщжувана речовина 17,67 ± 1,0* ± 49,37
2. Контролы 11,83 ± 1,6
3. Аналыг1н 12,5 ± 2,0* ± 60,3
4. Контролы до аналыпну 7,8 ±1,8
Примiтка: * - о^оБщае вiрогiднiй вiдмiнностi р < 0,05.
Таблиця 3
Вплив нового орипнального сульфоланового похщного норборнену на тривал^ть гексеналового
сну
№ п\п Препарат Тривалюты життя (хвилини) М ± т Транквт1зуюча д1я, %
1. Досл1джуваний препарат 26,0 ± 1,6* 35,26
2. Контролы до препарату 19,3 ± 1,5
3. Аналыпн 36,0 ± 2,1* 42,9
4. Контролы до аналыпну 26,1 ± 0,8
Примггка: * - вщповщае вiрогiднiй вiдмiнностi р < 0,05.
гмддослщнм серИ тривал1сть життя пюля введения нового засобу була вища I досягала 17,67 ± 1,0 хви-лин (р < 0,05) (табл. 2). Таким чином, дослщжуваний препарат не ттыки не викликав судом, але й надавав протисудомну дю, яка становила 49,37 % (р < 0,05). У пор1внянн1 з аналыпном вивчена речовина виявила менш виражену дю, ефект класичного ненаркотич-ного анальгетика дор1внював 60,3 % (р < 0,05).
В третм серп дослав вивчався ппно-седатив-ний ефект нового препарату. Експерименти показали, що тривал1сть снодмно! дИ у контрольних тварин становила 19,3 ± 1,5 (р < 0,05) (табл. 3).
У пщцослщнм груп1 мишей час гексеналового сну був значно збтышений I складав 26,0 ± 1,6 хви-лин (р < 0,05). Сп1вставлення дИ дослщжено! речо-вини 1з аналыг1ном св1дчиты про невелику перевагу аналыпну, транкв1л1зуюча д1я якого становила 42,9 %
(р < 0,05). Пор1вняння фармаколопчних властивостей пох1дного норборнену з ненаркотичним анальгетиком (аналь-пн) дало можлив1сты встановити таю вщ-м1нност1: максималыний аналыгезуючий ефект аналыпну досягав 133,7 % (р < 0,05); ново! сполуки - 83 % (р < 0,05). По швидко-ст1 розвитку аналыгетичного ефекту треба в1дм1тити перевагу класичного анальгетику, у якого максимум антиноцицептивно! дИ спостер1гався на 30 хвилин дослщжен-ня. Але новий препарат мав дуже чггко виражену тривалюты болезаспок1йливого ефекту, який навггы через 90 хвилин досягав 83 % (р < 0,05). Навпаки, д1я аналыпну р1зко знижувалася вже через годину п1сля введення. Таким чином, нова речовина мае безумовно перевагу вщносно пролон-гованост1 дм, що може використовуватися при тривалих болыових ефектах. Певну по-зитивну як1сты ново! сполуки становиты !! протисудомна д1я. Досл1ди показали, що нова речовина мае доситы виражену анти-конвулысантну активн1сты [5, 8]. У контр-олыних тварин судомна доза коразолу ви-кликала скорочення тривалост1 життя до 11,83 ± 1,6 хвилин (р < 0,05), пщ впливом ново! сполуки цей ефект значно галыму-вався I складав 17,67 ± 1,0 хвилин, тобто був на 49,37 % (р < 0,05) бтышим. Ефект аналыпну вщм1чався бтыш вираженим вщносно тривалост1 життя 60,3 % (р < 0,05). Протисудомна д1я асоцюетыся з погли-бленням седативного або транкв1л1зую-чого ефекту [6, 7, 10]. Тому для нас мало цкавюты пор1вняння болезаспоюйливого ефекту та протисудомно! д1! з транквтг зуючим проявом. Спостереження показали, що досл1джувана речовина значно пщвищуе тривал1сты наркозу на 35,26 % (р < 0,05) пор1вняно з контролем. Цей ефект наближуетыся до дм аналыг1ну, який також пщсилював д1ю г1пно-седативного ефекту на 42,9 % (р < 0,05). Зютавляючи отриман ефекти, можна прийти до думки, що нова речовина волод1е болезаспоюйли-вим, транкв1л1зуючим, протисудомним ефектами. За ступенем вираженост1 останн1 два ефекти близык1 до аналыпну Що ж стосуетыся болезаспоюйливого ефекту, то д1я аналыг1ну безумовно перевищуе силу I швидк1сты дм ново! сполуки, однак незаперечною перевагою досл1джуваного нами пох1дного норборнену е його тривалий ефект.
Висновки. Таким чином, отриман резулытати показали наступне:
1. Нова сполука, сулыфоланового пох1дного норборнену в1дноситыся до групи пом1рно токсичних препарат1в (1_й50 = 500,0 мг/кг).
2. Орипналыне пох1дне норборнену проявляе пом1рну болезаспоюйливу д1ю (83 %), що по трива-лост1 значно перевищуе аналыпн.
3. Дослщжувана сполука мае досить вира-жену антиконвульсантну дт (49,37 %), що по iнтенсивностi наближуеться до ефекту анальгiну.
4. Новий синтезований препарат виявив певну транкв!тзуючу дiю (35,3 %).
5. Тривалий ефект дм ново! сполуки може бути використаним при л^ваны важких, з повтьним перебiгом, больових синдромiв.
Перспективи подальших дослiджень. Отри-манi експериментальнi данi набувають важливого практичного значення, так як дають змогу запропо-нувати подальше поглиблене вивчення дм препарату для застосування при болях помiрноI iнтенсивностi, якi супроводжуються судомним синдромом, у нер-вово - психiчних хворих та хворих, що страждають на епiлептичний синдром.
Лiтература
1. Докл1н1чне вивчення специф1чно|' активност1 потенц1альних проти судомних препарат1в: [Методичн1 рекомендацп]; п1д ред. акад. М. А. Головенко, проф. О. К. Громов : ДФУ МОЗ Укра'ни, 2003 - 46 с.
2. Докшшчш досл1дження лкарських засоб1в. Експерементальне вивчення токсично! дм потенц1йних л1карських засоб1в / [В. М. Коваленко, О. В. Стефанов, Ю. М. Максимов, I. М. Трахтенберг ]. - Ки!в - 2001. - 74 с.
3. Експерементальне вивчення токсично! дм лкарських засоб1в : [Методичш рекомендацп]. - К., 2000. - С. 28.
4. Заровна I. С. Нов1 ам1носпирти та сульфонамщи з сульфолановим фрагментом, яю проявляють нейротропну активн1сть / I. С. Заровна, О. Т. Зленко, Д. В. Карпенко, В. О. Пальчиков // Тези доп. нацюнально! науково-техшчно! конференцп з м1жнародною участю «Актуальш проблеми синтезу i створення нових бюлопчно-активних сполук та фармацевтичних препарат1в». - Львiв. - 2013. - С. 33.
5. Общие подходы к проведению клинических испытаний противосудорожных средств у больных эпилепсией : [Методические рекомендации] ; под ред. проф. Громов Л. А., проф. Мальцев В. И. [др.] - К.: ГФЦМЗ Украины, 2004.
6. Пат. № u 2012 01 778. 1ч1-(бщикло[2. 2. 1]гепт-5-ен-ендо-2-тметил)-3-пдрокси-1,1-дюксотюлант-4-сульфонтамщ, який виявляе анальгетичну та транкв^зуючу д^ / О. Т. Зленко, В. Й. Мамчур, В. О. Пальчиков, П. Г. Дульнев, Н. П. Шастун, А. В. 1ванов; заявл. 17. 02. 2012; опубл. 12. 11. 2012, Бюл. № 21.
7. Пат. № u 2011 08703. Ендо-3-{Ы-(1,1 -дюксотетрапдротюфен-3-т)карбамот}бщикпо[2. 2. 1 ]гепт-5-ен-ендо-2-карбонова кислота, яка виявляе анальгетичну та протисудомну дш / О. Т. Зленко, В. Й. Мамчур, Л. I. Кас'ян, В. О. Пальчиков, П. Г. Дульнев, I. М. Тарабара, М. I. Стефаник; заявл. 11. 07. 2011 ; опубл. 25. 04. 2012, Бюл. №8.
8. Ушкалова Е. А. Нестероидные противовоспалительные средства - новый взгляд на эффективность и безопасность / Е. А. Ушкалова // Фарматека. - 2006. - № 7 (85). - С. 31-36.
9. Zlenko H. Analqesic activity of bi - and polycyclic frame amines derivatives / H. Zlenko, L. Kasyan, V. Palchikov, V. Opryshko [et al.] : Abstracts Book [ "9 th World Conqress of Bioloqical Psychiatry"], (Paris, 24 - 26. 05. 2009) / World Federation of Societies of Bioloqical Psychiatry. - Paris, 2009. - P. 433.
10. Tutka P. Molsidomine enhances the protective activity of valproate aqaints pentylenetetrazole - induced seizures in mice / P. Tutka, J. Luszczki, Z. Kleinrok [et al.] // J. Neural. Transm. - 2002. - Vol. 109 (4). - P. 455 - 466.
УДК 615. 214:615. 217. 3:616-092. 9
ДОСЯЩЖЕННЯ НЕЙРОТРОПНОТ АКТИВНОСТ НОВОГО ОРИГШАЛЬНОГО ПРЕПАРАТУ - СУЛЬФО-ЛАНОВОГО ПОХЩНОГО НОРБОРНЕНУ
Зленко О. Т., Коваленко О. Ю., Фандеева О. О., Заровна i. С.
Резюме. У доотдженнях на бтих дорослих лабораторних мишах обох статей було встановлено, що нове синтезоване похщне норборнена вщноситься до поммрно токсичних сполук. LD50 нового з'еднання дорiв-нюе 500 мг/кг. У дозi 1/10 LD50 було виявлено поммрну болезаспоюйливу дю, при пщвищены порогу болю на терммчний подразник на 83 % (тривало, протягом 1,5 годин). Ефект анальпну був бтьш Ытенсивним, але короткотривалим. Протисудомна дiя вивчаемо! сполуки по вщношенню до коразолових судом скаладала 49,37 %, деюлько нижче за Ытенсивнютю до анальпну (60,3 %). Новий препарат виявляе також транкв^зую-чу дю зменшуючи тривалють барбггурового сну на 35,26 %.
Ключовi слова: бть, анальгезiя, судоми, транкв^за^я, антиконвульсантний ефект.
УДК 615. 214:615. 217. 3:616-092. 9
ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА - СУЛЬ-ФОЛАНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО НОРБОРНЕНА
Зленко Е. Т., Коваленко Е. Ю., Фандеева О. О., Заровная И. С.
Резюме. В опытах на взрослых лабораторных белых мышах обоего пола установлено, что вновь синтезированное производное норборнена является умеренно токсичным веществом. LD50 нового соединения равно 500 мг/кг В дозе 1/10 LD50 оно проявляет определенное болеутоляющее действие, повышая порог боли на термический раздражитель на 83 % (длительно, в течение 1,5 часа). Эффект анальгина был более интенсивным, но кратковременным. Противосудорожное действие изучаемого соединения по отношению к коразоловым судорогам составляло 49,37 %, несколько уступая по интенсивности анальгину (60,3 %). Новый препарат оказывает транквилизирующее действие, сокращая продолжительность барбитурового сна на 35,26 %.
Ключевые слова: боль, анальгезия, судороги, транквилизация, антиконвульсантный эффект.
UDC 615. 214:615. 217. 3:616-092. 9
Studing the Neurotropic Activity the New Substance - Norboben's Derivarives
Zlenko O. T., Kovalenko O. U., Fandeeva O. O., Zarovna I. S.
Abstract. Convulsive syndrome is one of the more common serious diseases of the nervous system, which is expressed in the form of epileptic seizures congenital or post-traumatic origin. Often patients with a chronic form of this disease observed deviations pain sensitivity. Treatment of complex diseases requires the use of tools like anticonvulsants and analgesic drugs. That is why tools that combine both therapeutic effects - analgesic and anticonvulsant are of great interest.
The experiments were carried out on adult white mousses weighing 20-26 grams. In the first set acute toxicity was determined by the method of Litchfield, Wilcoxon. The effect a new substance was seen in such doses of the substance as 200, 400, 600, 800 mg / kg. The level of analgesic action was studied under the model of "hot plate". Researches were conducted under experimental pain research in animals with preservation of consciousness. An inquiry of the new anticonvulsant substance was carried out in relation to experimental convulses (100 mg / kg). The start of the convulse and duration of life, tranquilizing effect of the substance was marked. Studying the acute toxicity showed that the new compound LD50 is 500 mg / kg, that is investigated substance belongs to moderately toxic substances. Studying antinociceptive effect showed the latent period of 15,7 ± 2,0 seconds. Pain threshold after half an hour increased by 39. 9 %, after 60 minutes of injection pain threshold increased by 41. 3 %. Analgesic effect was prolonged. After 1. 5 hour analgesic effect increased by 83 % with a high probability. Thus, these experiments showed that the investigational substance has a moderate and rather prolonged analgesic effect.
In the second series of experiments we studied the effect of the synthesized compound on the course of convulsion activity caused by Corazol. It is known that considerable number of analgesics increase the convulsive activity. A positive quality of investigated drug is a clearly pronounced anticonvulsant effect. The investigational product did not caused the convulse and also provided an anticonvulsant effect, which was 49. 37 %.
In the third series of experiments hipno-sedative effect of a new substance was studied and have shown that the duration of hypnotic action in control group of animals was 19,3 ± 1,5. In the experimental group of mice hexenal sleep was 26,0 ± 1,6 minutes. We found out: the maximum analgesic effect of aspirin reached 133. 7 %, a new compound - 83 %. So new substance has definitely advantage relatively prolonged actions that can be used for long-term pain effects. New substance has a rather expressed anticonvulsant activity. In control group of animals convulsive dose Corazol caused a reduction of lifetime to 11,83 ± 1,6 minutes influenced by the new compound this effect was 17,67 ± 1,0 minute, that was 49 37 % higher. The effect of Analgin was marked more expressed relatively lifetime to 60. 3 %. Anticonvulsant effect is associated with deepening sedation or tranquilizing effect. So we were interested in comparing analgesic effects and anticonvulsant action of tranquilizing manifestation. Observations showed that the substance greatly increases the duration of anesthesia at 35. 26 % compared with control. This effect is close to the action of Analgin, which also intensified action hipno-sedation 42. 9 %.
We can conclude that a new substance has a soothing, tranquilizing, anticonvulsant effects, last two effects are similar to Analgin. As for the analgesic effect, the effect of Analgin definitely higher than the power and speed of the new compounds, but a huge advantage of norbornen is its lasting effect.
Key words: pain, analgesia, convulsion, tranquilizing, anticonvulsant effects.
Рецензент - проф. Дев'яткна Т. О.
Стаття надшшла 27. 01. 2014 р
