Дооперационное прогнозирование на основе методов статистического анализа данных метастатического поражения регионарных лимфоузлов у больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© А.Х. Исмагилов, Н.Г. Аснина, М.Б. Васильев, Г.А. Азаров, А.А. Овсянников, 2019

УДК 618.19-002

ДООПЕРАЦИОННОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НА ОСНОВЕ МЕТОДОВ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФОУЗЛОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.Х. Исмагилов1, Н.Г. Аснина2, М.Б. Васильев3, Г.А. Азаров3, А.А. Овсянников3

1Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ Минздрава России, г. Казань

2ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», г. Воронеж

3БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер», г. Воронеж

PREOPERATIVE PROGNOSIS BASED ON STATISTICAL ANALYSIS OF THE DATA OF METASTATIC LESIONS OF REGIONAL LYMPH NODES IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

A.Kh. Ismagilov1, N.G. Asnina2, M.B. Vasiliev3, G.A. Azarov3, A.A. Ovsyannikov3

'Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MON Russia, Kazan

2 Voronezh State University, Voronezh

3Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary, Voronezh

Исмагилов Артур Халитович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11

Ismagilov A.Kh. — D.Sc. (medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Care of Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MON Russia 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420012

Реферат

Своевременная диагностика и дооперационный статистический прогноз поражения регионарных лимфатических узлов имеют большое значение для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики, а также для оценки возможности оптимизации лимфодиссекции. В работе проведен статистический анализ клинических данных и морфологических факторов, полученных в онкологическом отделении патологии молочной железы Воронежского областного клинического онкологического диспансера в ходе проведения комплексного исследования с участием 223 пациенток. Учитывались только стадии I T1N0M0 и IIa T2N0M0. В ходе исследования с применением кластерного анализа установлено, что частота метастазирования в регионарные лимфоузлы оценивается более чем в два раза ниже у пациентов со средним возрастом 65 лет, средним Ki-67 16,52% и средним размером опухоли 18,2 мм, чем у пациентов со средним возрастом 57 лет, средним Ki-67 75% и средним размером опухоли 34 мм. Существует кластер больных, выделенный по набору признаков HER2, Er, PgR, Ki67, гистологический диагноз, у которых частота метастазирования в регионарные лимфоузлы существенно ниже, чем у представителей других кластеров, выделенных по тем же признакам.

Проведенные исследования показали, что существует возможность дооперационного прогнозирования метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы не по одному признаку (гистологическому или морфологическому), а по их совокупности. Ключевые слова: рак молочной железы, регионарные лимфатические узлы.

Abstract

Timely diagnosis and pre-operative statistical prognosis of regional lymph nodes lesion are of great importance to determining the prognosis and choosing the optimal treatment tactics, as well as to assessing the possibility of optimizing lymph node dissection.

In this paper, a statistical analysis of clinical data and morphological factors obtained in the Oncology Department of Breast Pathology of Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary was conducted in the course of a comprehensive study of 223 patients. Only stages I T1N0M0 and Ila T2N0M0 were taken into account. During the study using cluster analysis it was found that the frequency of metastasis to regional lymph nodes is estimated to be more than two times lower in patients with an average age of 65 years, average Ki-67 16.52% and average tumor size of 18.2 mm than in patients with an average age of 57 years, average Ki-67 75% and average tumor size of 34 mm. There is a cluster of patients, identified by the set of signs of HER2, Er, PgR, Ki67, histological diagnosis, in which the frequency of metastasis to regional lymph nodes is significantly lower than in representatives of other clusters, identified by the same signs. Studies have shown that there is the possibility of pre-operative prediction of metastatic lesions of regional lymph nodes in patients with breast cancer not by one sign (histological or morphological), but by their totality. Key words: breast cancer, regional lymph nodes.

Введение

Выраженный рост заболеваемости женщин раком молочной железы инициировал поиск новых путей лечения этой патологии, в частности широкое внедрение экономных оперативных вмешательств.

Своевременная диагностика поражения регионарных лимфатических узлов имеет большое значение для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики [1-4]. Однако следует отметить, что неинвазивные методы диагностики метастазов в лимфоузлы характеризуются низкой специфичностью и недостаточной чувствительностью. Именно поэтому процедура биопсии сигнальных лимфоузлов (БСЛУ), как функциональная концепция получила широкую доказательную базу и сегодня считается методом выбора во многих клинических ситуациях [5]. Однако из-за технических сложностей процедура БСЛУ рутинно применяется не во всех стационарах, и в стандарты хирургического лечения рака молочной железы все еще входит обязательное удаление всех лимфатических коллекторов.

Таким образом, дооперационный статистический прогноз метастатического поражения регионарных лимфоузлов у больных раком молочной железы даст возможность уже до начала операции оценить возможность оптимизации лимфодиссекции.

Цель работы — выявление статистически значимых морфологических и молекулярных характеристик первичной опухоли молочной железы, полученных в результате дооперацион-ного клинического обследования больных, для прогнозирования метастатического поражения регионарных ЛУ.

Материал и методы

В работе проведен статистический анализ клинических данных и морфологических факто-

ров, полученных в онкологическом отделении патологии молочной железы Воронежского областного клинического онкологического диспансера в ходе проведения комплексного исследования с участием 223 пациенток. Учитывались только стадии I (T1N0M0) и IIa (T2N0M0).

Анализ данных проводился с использованием пакета Statistica 13 (триал-версия с сайта www. statsoft.ru/products/trial). В качестве методов анализа были выбраны метод анализа таблиц сопряженности, столбцы которых обозначают градации одного признака, строки — градации другого признака, в каждой ячейке записывается число случаев с сопряженными признаками и кластерный анализ как метод, осуществляющий поиск закономерностей группирования объектов исследования и признаков в отдельные локальные подмножества (кластеры) [6].

В перечень исследований, которые прошли пациентки, кроме прочего, входит физикальное обследование, маммография + УЗИ молочных желез и регионарных зон; трепанобиопсия опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани и определением рецепторов эстрогенов (Er) и прогестерона (PgR), HER2, Ki67 и установлением биологического подтипа опухоли.

В табл. 1 представлены клинико-морфологи-ческие данные 223 пациенток, разделенных на группы по признаку «отсутствие/наличие метастазов в лимфоузлы».

Результаты и обсуждение

Размер опухоли традиционно считается (и наши исследования это подтвердили) наиболее прогностическим фактором метастатического поражения ЛУ [7]. Так, для пациенток с отсутствием метастазов характерен относительно меньший средний размер опухоли (20,43±9,28 мм), чем у пациенток с метастазами (27,43±12,4

ONCOLOGY BULLETIN

OF THE VOLGA REGION Vol. 10, no. 2. 2019

Табл. 1. Клинико-морфологические данные больных раком молочной железы Table 1. Clinical and morphological data of patients with breast cancer

Категория Отсутствие метастазов N=154 Наличие метастазов N=69 Всего

Средний возраст 61,32±10,38 61±12,02 61,25±11,22

Средний размер опухоли (мм) 20,43±9,28 27,43±12,4 22,61±10,83

Гистологический диагноз N % N % N %

инвазивная карцинома G2 98 63,63 52 75,36 150 67,26

инвазивная карцинома G3 17 11,03 9 13,04 26 11,66

инвазивная карцинома G1 21 13,63 8 11,6 29 13,0

муцинозная карцинома G2 7 4,54 7 3,14

внутрипротоковая карцинома in situ G2 11 7,0 11 5,0

Биологический подтип N % N % N %

Люминальный А 70 45,45 20 28,98 90 40,36

Люминальный В Her - 46 29,87 31 44,92 77 34,53

Люминальный В Her + 11 7,14 4 5,79 15 6,72

Трижды негативный 23 14,93 6 8,69 29 13,00

Сверхэкспрессирующий 4 2,6 8 11,59 12 5,38

мм), причем 25% из них имеют размер <10 мм, 50% — от 10 до 34 мм и 25% — >34 мм. Значение непараметрического критерия и Манна — Уитни (и=3385,5; р<0,05) для двух независимых выборок [8] позволяет констатировать, что показатель «размер опухоли» статистически значимо влияет на факт возникновения метастазов.

Однако следует учитывать тот факт, что определение этого параметра с помощью функциональных исследований (маммография + УЗИ) дает среднюю ошибку в 30%, что является существенной проблемой. Поэтому доопераци-онные прогнозы метастатического поражения целесообразно строить, в том числе, и на основе иных морфологических и молекулярных характеристик.

Так, анализ, проведенный нами в работе [9] показал, что существует сильная статистическая зависимость (х2=160,5; р<0,0001) между биологическим подтипом опухоли в сочетании с гистологическим диагнозом и фактом отсутствия/

наличия метастазов в лимфоузлы. При этом если люминальная А устанавливается, например, при гистологическом диагнозе «инвазивная карцинома G2», то шанс появления метастаз оценивается в 20,34%, для люминальной B HER + в 30,77%; люминальный В Her - 46,67% (рис. 1).

Кластерный анализ

Вопросам прогнозирования метастатического поражения лимфоузлов при первично операбельном РМЖ статистическими методами посвящено достаточно большое количество работ [7, 9-11]. Однако кластерный анализ в этих целях применен нами впервые.

На первом этапе в качестве переменных для кластеров были взяты возраст пациентов, индекс пролиферации Ki67 и размер опухоли в миллиметрах. В результате применения кластерного анализа методом k-средних было получено три кластера. В первый кластер попали пациенты со средним возрастом 56,9 года, средним Ki67=74,9

Рис. 1. Сопряженность биологических подтипов опухоли в сочетании с гистологическим диагнозом и фактом отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы

Fig. 1. Contingency of biological subtypes of tumor in combination with histological diagnosis and absence/presence of metastases in lymph nodes

Трижды негативным т Сверхэкспресснрующнй JIkiivd [нальнын В Her + Люмннальнып В Her -Tpi ькды негативный Сверхэкспр ecci ipy ющ| й ЛюминальныЙВ Her + Люлп [нпльнып В Her -ЛюминальныЙ А Лажа (нал ьный В Her -ЛюмннпльныГ! А

84.62

15.38

66,61

33.33

69,23

52,46

79,66

63,22

66.67

20,34

34,78

и средним размером опухоли 33,9 мм; во второй — со средними значениями 58,14; 34,25; 24,45 и в третий — 64,60; 16,52; 18,23 соответственно (табл. 2).

Параметры Р (Р-критерий Фишера) и р характеризуют вклад признака в разделение объектов на группы. Лучшей кластеризации соответствуют большие значения первого и меньшие значения второго параметра. Из таблицы можно заключить, какой (в порядке убывания) вклад в разделении пациентов на группы вносят показатели: №67, размер опухоли (мм), возраст (рис. 2).

Далее оценим частоту метастазирования в регионарные лимфоузлы для каждого кластера.

Такую оценку проведем с использованием таблиц сопряженности, интерпретированных для наглядности в гистограмму (рис. 3).

Видно, что на уровне значимости р<0,05 частота метастазирования в регионарные лимфоузлы оценивается более чем в два раза ниже у пациентов со средним возрастом 65 лет, средним Ю-67 16,52% (кластер 3) и средним размером опухоли 18,2 мм, чем у пациентов со средним возрастом 57 лет, средним Ю-67 75% и средним размером опухоли 34 мм (кластер 1).

На следующем этапе анализа в набор переменных для кластеров нами были включены показатели Ег, РдР, НЕР2, гистологический диа-

Табл. 2. Средние значения переменных в кластерах Table 2. Average values of variables in clusters

Переменные Средние значения в кластерах F Р

Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3

Возраст (лет) 56,94 58,14 64,60 11,9174 0,000012

Ki67 74,89 34,25 16,52 675,426 0,000000

Размер опухоли, мм 33,94 24,45 18,23 42,8626 0,000000

ONCOLOGY BULLETIN

OF THE VOLGA REGION

Рис. 2. Структура кластеров по средним значениям переменных Fig. 2. Cluster structure by mean values for variables

гноз. В результате было получено пять кластеров (табл. 3).

Остановимся подробнее на структуре полученных кластеров. Так, например, в пятый кластер попали пациенты с самым низким средним №67 (8,9), отрицательным HER2 и высокой активностью Er и PgR, а в третий кластер пациенты с высоким №67 (82), положительным HER2 и низкой экспрессией Er и PgR (рис. 4).

Рис. 3. Сопряженность кластеров и факта отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы (%) Fig. 3. Contingency of clusters and absence/ presence of metastases in lymph nodes (%)

Остановимся подробнее на структуре полученных кластеров. Так, например, в пятый кластер попали пациенты с самым низким средним №67 (8,9), отрицательным HER2 и высокой активностью Er и PgR, а в третий кластер пациенты с высоким №67 (82), положительным HER2 и низкой экспрессией Er и PgR (рис. 4).

На следующем рисунке представлена структура полученных кластеров в разрезе гистологического диагноза и биологических подтипов опухоли (рис. 5).

Из рисунка видно, что первый, второй и третий кластеры содержат в своем составе пациентов с диагнозом «инвазивная карцинома третьей степени злокачественности» (25,9; 7,58 и 58,3% соответственно), в то время как четвертый и пятый кластеры в среднем на 30% состоят из пациентов с диагнозом «инвазивная карцинома первой степени злокачественности» (25,81 и 36,67% соответственно). Кроме того, кластеры 4 и 5 не содержат пациентов с диагнозом «инвазивная карцинома третьей степени злокачественности», при этом почти на 100% (пятый кластер) и 86% (четвертый кластер) со-

q^AiBi

2 гамир ! клнсгер

6В.-Г 3Ü3

77.50 __1

Я!Н S9.06

52,63

60 Jit Si.00 Itti.oo

■ OlcytCTWft HfïSdteOï ■ ! I;u!i ilN ыетэтг: ■

Табл. 3. Средние значения переменных в кластерах Table 3. Average values of variables in clusters

Переменные Средние значения в кластерах Р

Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4 Кластер 5

Er 0,57 0,84 0,29 1,00 0,97 0,000000

PgR 0,39 0,57 0,25 0,84 0,77 0,000000

Ki67 51,00 28,61 82,00 16,70 8,97 0,000018

Her0 0,32 0,12 0,17 0,00 0,00 0,000000

ГДЗ 2,25 2,00 2,58 1,77 1,63 0,000000

Pvxd Means to EdehCiuow PMi{iMBiii(mE<KhCiBBe<

Рис. 4. Структура кластеров по средним значениям переменных

А) Индекс пролиферации Ki67; Б) рецепторы эстрогенов (Er) и прогестерона (PgR)

Fig. 4. Cluster structure by mean values for variables

A) proliferation index Ki67; B) estrogen receptors (Er) and progesterone receptors (PgR)

стоят из пациентов люминальной формой А опухоли.

Оценка частоты метастазирования в регионарные лимфоузлы для каждого из пяти кластеров, с использованием таблицы сопряженности показала следующие результаты (рис. 6).

Видно, что на уровне значимости р<0,05 частота метастазирования в регионарные лимфоузлы оценивается более чем в два раза ниже у пациентов 4-го кластера по сравнению с пациентами из первого кластера. Именно для этого кластера наблюдаются самые благоприятные прогнозы по поводу отсутствия метастазов в лимфоузлах (78%; р<0,05).

А для 1-го кластера, включающего все биологические подтипы, за исключением Люминаль-

ной А формы РМЖ, характерно наиболее частое метастазирование в регионарные лимфоузлы (51,85%).

Выводы

1. Частота появления метастазов в регионарных лимфоузлах значимо зависит от биологического подтипа опухоли в сочетании с гистологическим диагнозом.

2. Частота метастазирования в регионарные лимфоузлы оценивается более чем в два раза ниже у пациентов со средним возрастом 65 лет, средним Ки67 16,52% (кластер 3) и средним размером опухоли 18,2 мм, чем у пациентов со средним возрастом 57 лет, средним Ю-67 75% и средним размером опухоли 34 мм (кластер 1).

ONCOLOGY BULLETIN

OF THE VOLGA REGION

74,07%

25,93%

i кластер

3 кластер

5 кластер

84,85%

41,67%

58.33%

25,81%

74,19%

36,67%

63,33%

0% 20% 40% 60% 80%

и инвазивная карцинома Gi Шинвашвная карцинома G2 ■инвяшвная карцинома G3

100%

33% 26% 11% 30%

25% 8% 13%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

И Люмп-нальнып А в Лкжи мюльный В На-

■ Лю\в [-нальнын В Hei +

■ Сверхэкс-пресс! ipy-ющнй ■Трижды HeraTHB-Hbiii

Рис. 5. Структура кластеров по средним значениям переменных А) гистологический диагноз; Б) биологические подтипы опухоли Fig. 5. Cluster structure by mean values for variables A) histological diagnosis; B) biological tumor subtypes

3. Существует кластер больных, выделенный по набору признаков HER2, Er, PgR, Ki67, гистологический диагноз, у которых частота метастази-рования в регионарные лимфоузлы существенно ниже, чем у представителей других кластеров, выделенных по тем же признакам.

4. Проведенные исследования показали, что существует возможность дооперационного прогнозирования метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы не по одному признаку (гистологическому или морфологическому), а по их совокупности.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы // Вопросы онкологии. — 2013. — №3. — С. 288-291.

2. Канаев С.В., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф. и др. Радионуклидная визуализация путей лимфооттока от опухолей молочной железы // Вопросы онкологии. — 2010. — №4. — С. 417-423.

3. Lyman G.H., Giuliano A.E., Somerfield M.R. et al. American society of clinical oncology guideline

recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:77037720. DOI: 10.1200/jc0.2005.08.001. PMID: 16157938. Nieweg O.E., Rijk M.C., Olmos R.A.V., Hoefnagel C.A. Sentinel node biopsy and selective lymph node clearance — impact on regional control and survival in breast cancer and melanoma. J Nucl Med 2005;32:631-634. DOI: 10.1007/s00259-005-1801-4. PMID: 15875179.

4 tawitp 3 ниаяф ^клипер 1 кЗзктф

82.Щ,

60,6

шк

Vt УЩ 4»°. i Оижтипе ueinc

<50% £0% 100"» I Наличие нетатетж

Рис. 6. Сопряженность кластеров и факта отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы (%) Fig. 6. Contingency of clusters and absence/ presence of metastases in lymph nodes (%)

5. Криворотько П.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Зернов К.Ю., Бессонов А.А. и др. Биопсия сигнальных лимфатических узлов при раке молочной железы // Злокачественные опухоли. — 2016. — №4 (спец-вып. 1). — С. 4-8.

6. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. — СПб: Питер, 2003.

7. Родионов В.В. и др. Номограмма для прогнозирования вероятности метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. — 2015. — Т. 61, №3. — С. 435-438.

8. Кремер Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика. — М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2004.

9. Исмагилов А.Х., Аснина Н.Г., Азаров Г.А., Мошуров И.П. Прогнозирование метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2017. — №13(2). — С. 13-19.

10. Владимирова А.В. и др. Эффективность цитологической диагностики метастазов рака молочной железы в регионарные лимфатические узлы // Вопросы онкологии. — 2016. — №3. — С. 465-469.

11. Соцкова Е.А. и др. Факторы, влияющие на мета-стазирование в парастернальные лимфатические узлы при раке молочной железы центральной локализации // Сибирский онкологический журнал. — 2009. — №6. — С. 19-22.