Прогнозирование метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

опухоли женской репродуктивной системы^ |2j2017 tumors of female reproductive system Том 13 / Vol. 13

Прогнозирование метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы

А.Х. Исмагилов1, Н.Г. Аснина2, И. П. Мошуров3, Г. А. Азаров3

1ГБОУДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России; Россия, 420012 Республика Татарстан, Казань, ул. Бутлерова, 36; 2ФГБОУВО «Воронежский государственный университет» Минобрнауки России; Россия, 394018Воронеж, Университетская пл., 1; 3БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер»; Россия 394036, Воронеж, ул. Вайцеховского, 4

Контакты: Наталия Георгиевна Аснина, e-mail: andrey050569@yandex.ru

Цель исследования. Решение задачи поиска прогностических факторов метастатического поражения регионарных лимфоузлов среди морфологических и молекулярных характеристик первичной опухоли молочной железы приблизит современную онкологию к нахождению оптимальной модели для индивидуализации диагностики и лечения рака молочной железы.

Материалы и методы. В работе проведен статистический анализ клинических данных и морфологических факторов, полученных в онкологическом отделении патологии молочной железы Воронежского областного клинического онкологического диспансера в ходе проведения комплексного исследования с участием 223 пациенток. Учитывались только стадии I (T1N0M0) и IIa (T2N0M0). Результаты и обсуждение. В ходе исследования установлено, что для пациенток с отсутствием метастазов характерен относительно меньший средний размер опухоли (20,43 ± 9,28 мм), чем у пациенток с метастазами (27,43 ± 12,4 мм), причем 25 % из них имеют размер не более 10 мм, 50 % — от 10 до 34 мм и 25 % — не менее 34 мм. Разница в группах по признаку «возраст» отсутствует. Установлена статистическая зависимость (p < 0,05) между биологическим подтипом опухоли и ее гистологическим диагнозом, между биологическим подтипом опухоли в сочетании с гистологическим диагнозом и фактом отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы (p < 0,0001).

Выводы. Таким образом, установлено, что гистологическое и морфологическое исследование первичной опухоли дает необходимую информацию не только для определения ее чувствительности к разным видам системного лечения и выбора терапевтической тактики, но и для решения задачи прогнозирования метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, регионарные лимфатические узлы

DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-2-13-19

Prediction of metastatic damage of regional lymphatic nodes in patients with breast cancer

A.Kh. Ismagilov1, N.G. Asnina2, I.P. Moshurov3, G.A. Azarov3

Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 36 Butlerov Str., Kazan, 420012, Republic of Tatarstan, Russia; 2Voronezh state University of Ministry of Education and Science of Russia; 1 University Square, Voronezh, 394018, Russia; 3 Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary; 4 Vaitsekhovskiy Str., Voronezh, 394036, Russia

CT

о

Purpose of the study. Solving the problem of searching for prognostic factors of metastatic lesion of regional lymph nodes among the morphological and molecular characteristics of the primary breast tumor will bring modern oncology closer to finding the optimal modelfor individu - o alizing diagnosis and treatment of breast cancer. £ Materials and methods. The statistical analysis of clinical data and morphological factors obtained in the oncology department of the breast £ pathology of the Voronezh regional clinical oncological dispensary during a comprehensive study involving 223patients was carried out. Only iz the stages IT1N0M0 and Ila T2N0M0 were taken into account. S Results and discussion. The study found that patients with a lack of metastases are characterized by a relatively smaller average tumor size (20.43 ± 9.28 mm) than in patients with metastases (27.43 ± 12.4 mm), with 25 % of them having Size <10 mm, 50 % — from 10 to 34 mm and 25 % — > 34 mm. The difference in groups on the basis of "age" is absent. A statistical relationship (p < 0.05) between the biological cc tumor subtype and its histological diagnosis, between the biological tumor subtype and histological diagnosis and the absence / presence s of metastases in the lymph nodes (p <0.0001) was established. "" Conclusions. Thus, it was established that the histological and morphological study of the primary tumor provides the necessary information not only to determine its sensitivity to different types of systemic treatment and the choice of therapeutic tactics, but also to solve the problem 0 of predicting the metastatic lesion of regional lymph nodes in breast cancer patients. g

S

iz

Key words: breast cancer, regional lymph nodes

Том 13 / Vol. 13

опухоли женской репродуктивной системы

tumors of female reproductive system Оригинал ьные статьи

Введение

Проблема рака молочной железы (РМЖ) актуальна для современной онкологии, что связано с выраженным ростом заболеваемости женщин этой патологией и поиском новых путей лечения, в частности широким внедрением экономных оперативных вмешательств, новых противоопухолевых и гормональных препаратов.

Известно, что основные осложнения после операций у больных РМЖ (лимфостаз верхней конечности, парестезии, контрактура плечевого сустава) связаны с лимфодиссекцией, которая сопровождает радикальную операцию на молочной железе. При этом почти у половины пациенток, страдающих РМЖ, удаление регионарных лимфатических узлов выполняется необоснованно, так как после гистологического исследования операционного материала у них не обнаруживаются метастазы в аксиллярных лимфатических узлах [1].

Своевременная диагностика поражения регионарных лимфатических узлов имеет важное значение для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики [2—5]. Однако следует отметить, что неинвазивные методы диагностики метастазов в лимфоузлы характеризуются низкой специфичностью и недостаточной чувствительностью. Именно поэтому внедрение процедуры биопсии сигнальных лимфоузлов (БСЛУ) стало революционной инновацией на пути минимизации объема хирургического лечения. Как функциональная концепция, БСЛУ получила широкую доказательную базу и сегодня считается методом выбора во многих клинических ситуациях, при которых ранее она считалась не выполнимой [6]. Однако из-за технических сложностей процедура БСЛУ рутинно применяется не во всех стационарах.

Таким образом, ведущиеся в последние годы среди онкологов активные дискуссии по вопросу полного отказа от лимфодиссекции у больных РМЖ с отсутствием клинических данных о поражении регионарных лимфоузлов [7] приводят к необходимости поиска прогностических факторов метастатического поражения о регионарных лимфоузлов среди морфологических ~ и молекулярных характеристик первичной опухоли мо-2 лочной железы. Решение этой задачи приблизит совре-2 менную онкологию к нахождению оптимальной модели я для индивидуализации диагностики и лечения РМЖ. Ж Цель исследования — поиск прогностических фак-

торов метастатического поражения регионарных лимфоузлов среди морфологических и молекулярных ха-* рактеристик первичной опухоли молочной железы.

о Материалы и методы

4 В работе проведен статистический анализ клиниче-

Е ских данных и морфологических факторов, полученных

г в онкологическом отделении патологии молочной же-

<в лезы Воронежского областного клинического онколо-

Ж гического диспансера в ходе проведения комплексного

исследования с участием 223 пациенток с использованием пакета Statistica 13 (триал-версия с сайта www.statsoft.ru/products/trial). Учитывались только стадии I (T1N0M0) и IIa (T2N0M0).

Клинические данные включают возраст и локализацию опухоли. Морфологические факторы включают размер опухоли, гистологический вариант, степень злокачественности, лимфоваскулярную инвазию, статус регионарных лимфоузлов, а также основанные на иммуногистохимическом определении эстрогено-вых (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР), сверхэкспрессии рецептора HER2 и маркера клеточной пролиферации Ki-67 биологические подтипы опухоли, которые выделялись в соответствии с табл. 1 [8, 9].

Таблица 1. Клинико-патоморфологическое определение рака молочной железы в зависимости от биологического подтипа опухоли Table 1. Clinical and pathomorphologiesfeatures of breast cancer depending on its biological subtype

Биологический подтип опухоли Клинико-патоморфологическое определение

Diuiugiiai >ui > |'i of the tumor Clinical and pathomorphological features

Люминальный А Luminal A ЭР- и/или ПР-положительный (по рекомендациям ASCO/CAP, 2010); HER2/neu-негативный (ASCO/CAP); Ki-67 - низкий (<14 %) ER- and/or PR-positive (according to the ASCO/CAP Recommendations, 2010); HER2/neu-negative (ASCO/CAP); low Ki-67 (<14 %)

Люминальный В Luminal B «Люминальный В (HER2-^ra-тивный)»: ЭР- и (или) ПP-позитив-ный; HER2/neu-негативный; Ki-67 высокий "Luminal B (HER2-negative)": ER- and (or) PR-positive; HER-2/neu-negative; high Ki-67

«Люминальный В (HER2-позитивный)»: ЭР- и (или) ПP-пози-тивный; любой Ki-67; HER2 сверхэкс-прессирован или амплифицирован "Luminal B (HER2-positive)" ER- and (or) PR-positive; any Ki-67; HER-2 is overex-pressed or amplified

Сверхэкспрес- сирующий Overexpressing «HER2-позитивный (не люминаль-ный)»: HER2 сверхэкспрессирован или амплифицирован; ЭР и ПР отсутствуют "HER2-positive (non-luminal)": HER-2 is overexpressed or amplified; ER and PR are absent

Трижды негативный Triple-negative ЭР и ПP отсутствуют; опухоль HER2-негативная Both ER and PR are absent; the tumor is HER2-negative

Примечание. ЭР — эстрогенные рецепторы, ПР — прогестероновые рецепторы, HER2 (HER2/neu) — рецептор эпидермального фактора роста раковой клетки.

Note. ER — estrogen receptors, PR — progesterone receptors, HER2 (HER2/neu) — epidermal growth factor receptor

опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system

Том 13 / Vol. 13

В табл. 2 представлены клинико-морфологические данные 223 пациенток, разделенных на группы по признаку «отсутствие/наличие метастазов в лимфоузлы».

Результаты и обсуждения

Анализ данных на основе числовых

статистических характеристик

Как видно из табл. 2, исходные данные содержат как количественные (возраст пациентки, размер опу-

холи), так и качественные характеристики (гистологический диагноз, биологический подтип, квадрант).

Сначала обратимся к числовым характеристикам (размер опухоли и возраст) и проведем их статистический анализ, предварительно разделив на группы по признаку отсутствия/наличия метастаз в лимфоузлы (табл. 3).

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод о том, что для пациенток с отсутствием метастазов характерен относительно меньший средний размер

Таблица 2. Клинико-морфологические данные больных раком молочной железы с отсутствием /наличием (Met 0 / Met 1) метастазов, N = 223 Table 2. Clinical and morphological data for patients with breast cancer with or without metastases (Met 0 / Met 1), N = 223

Характеристика

Число больных раком молочной железы

The number of patients with breast cancer

Met 0, n = 154

Абс.

%

Met 1, n = 69

Абс. Abs.

%

Всего To

Абс. Abs.

%

Средний возраст, лет Mean age, years 61,32 ± 10,38 61,00 ± 12,02 61,25 ± 11,22

Средний размер опухоли, мм Mean tumor size, mm 20,43 ± 9,28 27,43 ± 12,40 22,61 ± 10,83

Локализация (квадрант)

Верхненаружный Upper-outer 89 57,79 47 68,11 136 61,00

Нижненаружный Lower-outer 25 16,23 8 11,59 33 14,80

Верхневнутренний Upper-inner 28 18,18 9 13,04 37 16,60

Нижневнутренний Lower-inner 12 7,79 5 7,24 17 7,60

Гистологический диагноз

Инвазивная карцинома G2 G2 invasive carcinoma 98 63,63 52 75,36 150 67,26

Инвазивная карцинома G3 G3 invasive carcinoma 17 11,03 9 13,04 26 11,66

Инвазивная карцинома G1 G1 invasive carcinoma 21 13,63 8 11,6 29 13,00 CT о

Муцинозная карцинома G2 G2 mucinous carcinoma 7 4,54 0 0 7 3,14 "

Внутрипротоковая карцинома in situ G2 G2 intraductal carcinoma in situ 11 7,00 0 0 11 £ 5,00 E

Биологический подтип re S

Biological subtype

Люминальный А Luminal A 70 45,45 20 28,98 90 40,36

Люминальный В Her — Luminal B Her — 46 29,87 31 44,92 77 34,53 s

Люминальный В Her+ Luminal B Her+ 11 7,14 4 5,79 15 ^ о с

Трижды негативный Triple-negative 23 14,93 6 8,69 29 о S

Сверхэкспрессирующий Overexpressing 4 2,60 8 11,59 12 S IZ

Том 13 / Vol. 13

опухоли женской репродуктивной системы

tumors of female reproductive system Оригинал ъные статьи

опухоли (20,43 ± 9,28 мм), чем у пациенток с метастазами (27,43 ± 12,4 мм), причем 25 % из них имеют размер не более 10 мм, 50 % — от 10 до 34 мм и 25 % — не менее 34 мм. Разница в группах по признаку «возраст» отсутствует.

Таблица 3. Описательная статистика числовых показателей исходных

данных (размер опухоли, возраст пациентки)

Table 3. Descriptive statistics of the patient' data (tumor size, patien's age)

Характеристика Метастазов нет Метастазы есть

Without metastases With metastases

Размер опухоли, мм Возраст, лет Размер опухоли, мм Tumor size, mm Возраст,

Tumor size, mm Age, years Age, years

Число пациентов, n Number of patients, n 152 154 69 69

Средняя арифметическая Mean 20,43 61,32 27,43 61,1

Медиана Median 19 62 24 62

минимум minimum 3 32 10 31

максимум maximum 60 87 70 83

Нижняя квартиль Lower quartile 10 55 15 54

Верхняя квартиль Upper quartile 34 68 45 69

Стандартное отклонение Standard deviation 9,28 10,88 12,40 12,03

Коэффициент вариации, % Coefficient of variation, % 45,44 17,75 45,19 19,7

Оценка статистической значимости зависимости факта наличия/отсутствия метастазов в лимфоузлы от размера опухоли

Так как распределение величины размера опухоли не подчиняется нормальному закону распределения (К — Б 1 = 0,12779, р < 0,01), то для ответа на интересующий нас вопрос, есть ли статистически значимая связь между размером опухоли и фактом наличия/отсутствия метастазов в лимфоузлы, воспользуемся непараметрическим критерием и Манна—Уитни для двух независимых выборок [10].

Значение И = 3385,5 на уровне значимостир < 0,05 позволяет отвергнуть нулевую гипотезу о статистической однородности двух выборок, разделенных по признаку «отсутствие/наличие метастазов». Иначе говоря, в нашем случае мы можем констатировать, что показатель «размер опухоли» статистически значимо влияет на факт возникновения метастазов.

Анализ влияния категориальных факторов на метастазирование в регионарные лимфоузлы

Выше нами была установлена статистическая связь между размером опухоли и фактом наличия метастазов в лимфоузлы. Однако только одного объясняющего фактора недостаточно для решения прогностических и диагностических задач.

Обратимся к исходным данным (см. табл. 2) и проведем статистический анализ теперь уже категориальных факторов. Для этого будем использовать таблицы сопряженности. Столбцы этих таблиц обозначают градации одного признака, строки — градации другого признака. В каждой ячейке записывается число случаев с сопряженными признаками [11].

Для начала оценим зависимость частоты появления того или иного биологического подтипа (табл. 4)

Таблица 4. Распределение локализации опухоли по биологическим подтипам Table 4. Tumor localization depending on its biological subtype

о

о £ £ re

Верхненаружный Upper-outer 12 (8,82) 46 (33,82) 55 (40,44) 15 (11,03) 8 (5,88) 136

w Нижненаружный s Lower-outer 1 (3,03) 12 (36,36) 11 (33,33) 6 (18,18) 3 (9,09) 33

о Верхневнутренний ^ Upper-inner 2 (5,41) 11 (29,73) 18 (48,65) 6 (16,22) 0 (0,00) 37

° Нижневнутренний S Lower-inner 0 (0,00) 8 (47,06) 6 (35,29) 2 (11,76) 1 (5,88) 17

® Всего <° Total 15 (6,73) 77 (34,53) 90 (40,36) 29 (13,00) 12 (5,38) 223

Оригинальные статьи

опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system

Том 13 / Vol. 13

Таблица 5. Распределение локализации опухоли по гистологическому диагнозу, n (%) Table 5. Tumor localization depending on the histological diagnosis, n (%)

инвазивная, G2 инвазивная, G3 инвазивная, invasive, G2 | invasive, G3 | invasive, G1

Верхненаружный Upper-outer 90 (66,18) 16(11,76) 17 (12,50) 5 (3,68) 8 (5,88) 136

Нижненаружный Lower-outer 19 (57,58) 6(18,18) 3(9,09) 2 (6,06) 3 (9,1) 33

Верхневнутренний Upper-inner 28 (75,68) 3 (8,11) 6 (16,22) 0 (0,00) 0 (0,00) 37

Нижневнутренний Lower-inner 13 (76,47) 1 (5,88) 3 (17,65) 0 (0,00) 0 (0,00) 17

Всего Total 150 (67,26) 26 (11,66) 29 (13,00) 7 (3,14) 11 (5,0) 223

Таблица 6. Сопряженность гистологического диагноза и биологического типа опухоли, n (%) Table 6. Correlation between the histological diagnosis and biological subtype of the tumor, n (%)

G2 13 (8,67) 60 (40,00) 59 (39,33) 12 (8,00) 6(4,00) 150

G3 2 (7,69) 6 (23,08) 0 (0,00) 13 (50,00) 5 (19,23) 26

G1 0 (0,00) 6 (20,69) 23 (79,31) 0 (0,00) 0 (0,00) 29

Всего, % Total, % 7,32 35,12 40,00 12,20 5,37 100

и гистологического диагноза (табл. 5) от локализации опухоли. Из табл. 4 и 5 видно, что «структура распределения по биологическим подтипам и гистологическому диагнозу» для верхненаружного квадранта повторяет среднее распределение. При этом такая закономерность теряется при условии иной локализации опухоли. Так, например, биологический подтип опухоли люминальный А в среднем встречается у 40,36 % пациенток, при этом в случае локализации опухоли в нижненаружном квадранте — у 33,33 %, а в верхневнутреннем — уже у 48,65 %. Гистологиче -ский диагноз «инвазивная карцинома 02» в среднем встречается у 67,26 %, а в случае локализации опухоли в нижненаружном квадранте — у 57,58 % и в верхневнутреннем — уже у 75,68 %. Однако следует отметить, что выявленные зависимости не являются статистически значимыми и, возможно, возникли

за счет неравномерности распределения опухоли по локализации.

Используя тот же подход, проверим наличие связи между гистологическим биологическим типом опухоли (табл. 6).

Из табл. 6 видно, что существует сильная статистическая зависимость (х2 = 75,5,р < 0,05) между биоло- Ж гическим подтипом опухоли и ее гистологическим диагнозом. Так, например, биологический подтип опухоли люминальный А в среднем встречается у 40,0 % пациенток, при этом в случае гистологического диагноза «инвазивная карцинома 02» — у 39,33 %, о а в случае гистологического диагноза «инвазивная карцинома 01» — уже у 79,31 %, при этом в случае гистологического диагноза «инвазивная карцинома 03» биологический подтип опухоли люминальный А не наблюдается вовсе.

Том 13 I Vol. 13

опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system

Таблица 7. Сопряженность гистологического диагноза, биологического подтипа опухоли и отсутствия /наличия (Met 0 /Met 1) метастазов в лимфоузлы, n (%)

Table 7. Correlation between the histological diagnosis, biological subtype of the tumor, and presence/absence of metastases to lymph nodes (Met 0 / Met 1), n (%)

Инвазивная карцинома Биологический подтип Met 0 Met 1

Invasive carcinoma Biological subtype

G1 Люминальный А Luminal A 15 (65,22) 8(34,78)

Люминальный В Her -Luminal B Her - 6 (100,00) 0

Люминальный А Luminal A 47 (79,66) 12 (20,34)

Люминальный В Her -Luminal B Her - 32 (52,46) 29 (47,54)

G2 Люминальный В Her+ Luminal B Her+ 9 (69,23) 4(30,77)

Сверхэкспрессирующий Overexpressing 2 (33,33) 4 (66,67)

Трижды негативный Triple-negative 8 (66,67) 4 (33,33)

Люминальный В Her -Luminal B Her - 3 (50,00) 3 (50,00)

G3 Люминальный В Her+ Luminal B Her+ 2 (100,00) 0 (0,00)

Сверхэкспрессирующий Overexpressing 1 (20,00) 4 (80,00)

Трижды негативный Triple-negative 11 (84,62) 2 (15,38)

Используя предыдущие рассуждения и учитывая факт статистически значимой связи между гистологическим диагнозом и биологическим подтипом опухоли, оценим совместное влияние этих факторов на факт отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы (табл. 7).

Из табл. 7 видно, что существует сильная статистическая зависимость (х2 = 160,5,р < 0,0001) между биологическим подтипом опухоли в сочетании с гистологическим диагнозом и фактом отсутствия/наличия метастазов в лимфоузлы.

Выводы

Таким образом, проведенный нами статистический анализ данных позволил предположить, что гистологическое и морфологическое исследование первичной опухоли дает необходимую информацию не только для определения ее чувствительности к разным видам системного лечения и выбора терапевтической тактики, но и для решения задачи прогнозирования метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы.

о

о £ £

<о

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

о S S

iz

1. Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. Вопросы онкологии 2013;3:288-291. [Semiglazov V.F. New approaches to the treatment of breast cancer. Voprosy onko-logii = Problems in Oncology 2013;3: 288-291. (In Russ.)].

2. Канаев С.В., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф. и др. Радионуклидная визуализация путей лимфооттока от опухолей молочной железы. Вопросы онкологии 2010;4: 417-423. [Kanaev S.V., Novikov S.N., Semiglazov V.F. et al. Radionuclide imaging of the lymphatic drainage pathways from breast tumors. Voprosy onkologii =

Problems in Oncology 2010;4:417-423. (In Russ.)].

3. Чернов В.И., Афанасьев С.Г., Синилкин И. Г. и др. Радионуклидные методы исследования в выявлении «сторожевых» лимфатических узлов. Сибирский онкологический журнал 2008;4:5-10. [Chernov V.I., Afanasyev S.G., Sinilkin I.G. et al. Radionuclide methods for the detection of sentinel lymph nodes. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2008;4:5-10. (In Russ.)].

4. Lyman G.H., Giuliano A.E., Somerfield M.R. et al. American society of clinical oncology guideline recommendations

for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7703-7720.

DOI: 10.1200/JCO.2005.08.001. PMID: 16157938.

5. Nieweg O.E., Rijk M.C., Olmos R.A.V., Hoefnagel C.A. Sentinel node biopsy and selective lymph node clearance - impact on regional control and survival in breast cancer and melanoma. J Nucl Med 2005;32:631-634.

DOI: 10.1007/s00259-005-1801-4. PMID: 15875179.

6. Криворотько П. В., Дашян Г. А., Палтуев Р.М., Зернов К.Ю., Бессонов А.А. и др. Биопсия сигнальных лимфа-

опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system

Том 13 / Vol. 13

тических узлов при раке молочной железы. Злокачественные опухоли 2016;4(спецвып.1):4-8. [Krivorotko P.V., Dashyan G.A., Paltuev R.M., Zernov K. Yu., Bessonov A.A. et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Zlokachest-vennye opukholi = Malignant tumors 2016;4(specialissue No. 1):4-8. (In Russ.)].

7. Giuliano A.E., Hunt K.K., Ballman K.V. et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. A Randomized clinical trial. JAMA 2011;305(6):569-575. DOI: 10.1001/jama.2011.90.l PMID: 21304082.

8. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Пожарисский К.М. и др. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов. Врач 2011;12:28-34. [Semiglazov V.F., Kanaev S.V., Pozharisskiy K.M.et al. Treatment strategy for breast cancer based on the identification of its biological subtypes. Vrach = Physician 2011;12:28-34.

(In Russ.)].

9. Семиглазов В.Ф. Планирование лечения рака молочной железы в зависимости от биологического подтипа. Вопросы онкологии 2014;60(4):529-530. [Semiglazov V.F. Choosing a treatment

strategy for breast cancer depending on its biological subtype. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2014;60(4):529-530. (In Russ.)].

10. Кремер Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика.

М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2004. [Kremer N.Sh. Probability theory and mathematical statistics. Moscow: UNITY-DANA, 2004. (In Russ.)].

11. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. Питер, 2003. [Borovikov V. Statistica. Data

analysis using computer: for professionals. Saint Petersburg, 2003. (In Russ.)].

CT

о

о £ £ re

о S S re