CC BY
12
УДК 618.14-006.3.04 Сух/н В.С.
ДО ПИТАННЯ СТОСОВНО ГОРМОНОТЕРАПП ПРИ ЛЕЙОМ1ОСАРКОМАХ МАТКИ
ДУ «1нститут медично! радюлоги iM. С.П. Григор'ева НАМН УкраТни», м. Хармв
Злоякiснi мезенхiмальнi пухлини е складним роздтом кл/н/чноУ онког'1неколог'УУ. 40 % складають лейомюсаркоми, як мають агресивний клiнiчний перебiг з високою частотою прогреси. В ц/'й роботi розглядаються методи лкування саркоми матки, насамперед доц'тьн'ють виконання органозберн гаючих опера^й у хворих на лейом'юсаркому матки з урахуванням головних прогностичних факто-р'!в (г'ютолог'чний вар'ант пухлини, стад'я захворювання, тощо). Обговорюеться складна дилема тактики лкування псля встановлення д'агнозу лейомюсаркоми псля виконання консервативних опера^й у молодих жiнок. Активно залучаються до цього процесу гормональнi ЕР/ПР рецептори, так як вони мають значуще прогностичне значення; Ух експреся при ЛМС матки була позитивно корельована з виживан 'ютю при певному захворюванн i загальною виживан'ютю, хоча i не повн'ютю пдтверджена iншими. Гэрмональнi препарати використовувалися як частина системного л'нуван-ня цих пацiентiв.
Кпючов1 слова: лейомюсаркома, гормонотератя, консервативне лкування, гормоночутливють.
Дана робота е фрагментом НДР «Оптимiзацiя комплексного л^вання сарком матки шляхом визначення рв^в злоякiсностi пухлин», Шифр НАМН.05.14, № держ. реестрац/Г 0114U000061.
Злоякюш мезе^мальш пухлини е складним роздтом кл^чно! онкопнекологи, серед яких 40 % складають лейомюсаркоми (далi - ЛМС) [4]. Зустрiчаються зрщка, осктьки ЛМС складають ттьки 1-3 % уах злоякюних новоутворень матки i виявляються з частотою 1-2 випадки на 100 000 жшочого населення.
ЛМС матки мае агресивний клЫчний переб^ з високою частотою прогреси у 45-73 % хворих [26, 36, 40, 52]. Медiана розвитку рецидиву ста-новить менше двох рош i перебувае у зворотнш залежност вщ стади, яка е найбтьш важливим прогностичним фактором для вах пстотитв, з 5-рiчною загальною виживанютю 50-55 % для I стади, i 8 - 12 % - для II-IV [6].
Пухлина локалiзуеться переважно в т^ матки (91,4 %), i значно рiдше - в шийц матки (8,6 %) [4].
Золотим стандартом першого етапу лкуван-ня саркоми матки визнане хiрургiчне втручання в об'емi тотально! абдомшально! гютеректомп з двобiчною аднексектомiею, оментектомiею i взяттям змивiв з черевно! порожнини i малого таза. Незважаючи на це, об'ем операцп ютотно залежить вiд гiстопогiчного варiанту пухлини, стади захворювання та наявност факторiв ризи-ку [2, 5, 40].
Важливим е питання збереження яечниш у хворих на ЛМС репродуктивного вку з лока^зо-ваним пухлинним процесом за вщсутносп мак-роскошчних змiн в яечниках. Поширення злоям-сного процесу на придатки лiмфогенним шляхом вiдзначаеться приблизно лише в 3 % випадш розвитку лейомюсаркоми матки раншх стадiй [3, 17, 23, 36, 44, 51, 52].
Проведено цтий ряд дослщжень, в яких показано, що збереження яечниш не впливае на частоту прогреси i виживанють [40, 52]. Бтьш того, в низц праць показано, що збереження яе-чнимв молодих хворих на лМс раншх стадш сприятливо позначаеться на переб^у захворю-
вання i BMWMBaHocT [35]. TaK, 6eзpeцм1цмвнa 5- i 10-tm piHHa BM^MBaHiCTb cKnana 45,1 ± 4,9 Ta 35,2 ± 5,0% npoTM 89,2 ± 7,2 i 66,1 ± 15,3% (p <0,05) y xbopmx 3i 36epeweHMMM HeHHMKaMM [6]. Pa3OM 3 tmm e nySniKa^i, ^o po3mH,qaK>Tb noBHy perpeciK MeTacTa3iB flMC b nereHi nicna BMfla-neHHH aeHHMKiB [37].
HaM6inbw CKnaflHa fluneMa BMHMKae npM BCTa-HOBneHHi fliarHO3y neMoMiocapKOMM nicna bmko-HaHHH KOHcepBaTMBHux onepa^M 3 npuBOfly MiOMM MaTKM y MOnOflMX WiHOK. CTaHflapTHMM e BMKOHaH-
hh noBTopHoV onepa^i 3 eKCTMpna^ew MaTKM. xo-Ha iCHyKTb onMcaHi nooflMHoK BMnaflKM ycniwHMx BariTHOCTeM nicna KOHcepBaTMBHMx onepa^M npM neMOMiocapKOMi, ane, mowtmbo, flaHi cnocrepe-weHHH CTOcyKTbCH maflKOM'H3OBMx nyxnMH 3 HeBi-flOMMM nотeнцianом 3n0HKiCH0CTi (smooth muscle tumors of unknown malignant potential - STUMP). Arm woflHoro 3 BMfliB afl'KBaHTHOi Tepanii He ,qo-BefleHO e^eKTMBHOCTi npM flaHiM OHKonaTonori'i.
ropMOHanbHi npenapaTM BMKopMCTOByBanMCH hk nacTMHa ix CMCTeMHoro niKyBaHHH, ane, hk i iHwi CMCTeMHi MeTOflM, ManM oSMeweHMM BnnMB Ha 3a-ranbHy BMWMBaHiCTb (3B) i BMWMBaHiCTb 6e3 O3HaK 3axBopKBaHHH (BE03) [41]. OS^pyHTyBaHHH rop-MOHanbHMx MeTOfliB niKyBaHHH e eMnipMHHMM [39], SyflyHM eKCTpanonbOBaHMM Ha 0CH0Bi flaHMx 3 ro-pMOHOHyTnMBOCTi paKy MonoHHoV 3ano3M [28] i MeHm nomMpeHMx $opM paKy eHflOMeTpia [33] b afl'KBaHTHiM i peцмflмвyкнiM/мeтacтaтмннiM oS-cтaновцi. HeMae woflHMx nepcneKTMBHMx paHflOMi-3OBaHMx KOHTponbOBaHMx flocniflweHb ^oflo rop-MOHanbHOi Tepanii npM capKOMax MaTKM, b ochob-HOMy Hepe3 ix piflKicTb i arpecMBHMM xapaKTep [39].
nopafl 3 цмм b eKcnepMMeHTi BMHBneHa ropMO-HOHyTnMBicTb ^MC: nifl BnnMBOM aroHicTiB nKni-SepiHy 3MeHmyKTbca po3MipM nyxnMHM, 17-OKcMnporecTepoHa KanpoHaT b 3 pa3M 3HMwye Hac-TOTy iHflyKOBaHMx nyxnMH MaTKM, a npM BBefleHHi ecTpafliony flMnponiOHaTy a6o npM niflBM^eHOMy piBHi eHfloreHHMx ecTporeHiB 3pocTaHHH ^x nyx-
ТОМ 16, ВИПуСК 4 (56) частина 1 347
лин рiзко стимулюеться [1, 43]. Все це дозволяе припускати, що саркоми матки можуть реагувати на гормональний вплив. Встановлено високий протипухлинний ефект бткових регуляторiв -трипептида пролактина i сурфагона - на саркоми матки мишей. Виявлене зниження рiвня сте-роТдних гормонiв в кровi пiд впливом цих препа-ратiв е, можливо, одним з механiзмiв терапевти-чних ефеклв цих регуляторiв [7].
В останш роки бiльш активно стали досл^ джувати методи лiкування ендокринних залоз при саркомах матки, враховуючи також той факт, що препарати можуть бути легко застосо-ваними (в основному, пероральш препарати) i добре переносяться, з м^мальними побiчними ефектами i високим рiвнем пластичность
Можливо, що опера^я зi збереженням яечни-кiв може мати деякий позитивний ефект за раху-нок безперервного ендогенного виробництва прогестерону яечниками, що може бути корис-ним в умовах безперервного виробництва естро-гену [29].
Було визнано, що юнують рiзнi пiдтипи ЛМС матки з рiзною бiологiчною [12] i клiнiчною пове-дiнкою [42]. Зокрема, ЕР i ПР експреая була асоцiйована з чутливiстю до естрогешв i кращою виживанiстю без прогресування (далi - ВБП) [50] захворювання i ЗВ [47]; отже, збереження яечни-кiв при ЛМС матки може мати рiзний вплив на ВБП i ЗВ, в залежностi вiд гормонального статусу захворювання, що робить ЕР/ПР експресу-вання важливим фактором, який необхщно вра-ховувати в процесi прийняття ршень щодо бта-теральноТ сальпiнгооварiектомil (далi - БСО) [24].
Осктьки це питання залишаеться вiдкритим, i поки перспективнi дослiдження не дадуть бiльш надiйнi данi, рiшення щодо проведення БСО краще приймати пюля детального обговорення з патентом, врiвноважуючи переваги (зниження ризику рецидиву i полiпшення ЗВ), i появи симп-томiв нестачi естрогену.
Гiнекологiчнi саркоми показують рiзний рiвень ЕР i ПР експресй'. ЛМС матки експресуе обидва рецептори в меншiй мiрi (тобто 25-60 % випадкiв е ЕР-позитивними [8, 15, 21, 47, 49] i 35-60 % -ПР-позитивними) [8, 15, 21, 47, 49]. Основний ш-дтип ЕР, який експресують кл^ини саркоми матки, це ЕР-а, що може стимулювати пролiфера-цш пухлинних кл^ин [22, 29], в той час як юнуе майже негативна експреая пщтипу ЕР-б, що iн-дукуе апоптоз [29].
Гормональш рецептори, здаеться, мають значуще прогностичне значення; ЕР i ПР експреая при ЛМС матки була позитивно корельо-вана з виживанютю при певному захворюванш i ЗВ [20, 21, 22, 47], хоча i не повнютю пщтвер-джена шшими [15, 21]. При обмеженш локалiза-цй' ЛМС (тiло матки), експреая обох ЕР i ПР була пов'язана з полтшенням виживаност без прогресування захворювання, а експреая ПР -також з полтшенням ЗВ, хоча остання не досяг-
ла статистичноТ значущостi, ймовiрно, через ро-змiр вибiрки [21].
Зростаючий обсяг даних свщчить про те, що пролiферацiя та диференцшвання мезенхiма-льних клiтин матки регулюеться частково гормонами, як дшть шляхом зв'язування з Тх рецепторами (наприклад, ЕР i ПР) [39]. Ожиршня (1МТ > 27) [16], використання екзогенних естрогешв у виглядi замюноТ гормонально' терапй' [16, 19, 28, 29] або препаралв, що стимулюють овуляцш [39], ендометрюз [10, 31], вагiтнiсть [14] i синдром полiкiстозних яечникiв [39], визнано в якостi факторiв, ям сприяють розвитку сарком матки. ЕР/ПР експресiя також мае прогностичне значення, так як майже ва хворi з ЕР/ПР-позитивною ЛМС матки показали вщповщь на або стабтьнють захворювання пiсля гормонально' терапй [9, 19, 28, 29, 30, 46], або прогресу-вали при лкуванш замiсною гормональною те-рапiею або тамоксифеном [19, 28, 29]. Проте, при ЕР/ПР-позитивнш ЛМС матки експреая ре-цепторiв е менш iнтенсивною в порiвняннi з доб-роякiсними ураженнями, припускаючи, що в той час як естрогени можуть, як i рашше, регулюва-ти пролiферацiю пухлинних кл^ин, це навряд чи буде в тш мiрi, що спостерiгаеться в нормальнш тканинi [8]. Таким чином, деяк пацiенти можуть погано реагувати на гормональну мантуляцш, навiть якщо ЕР/ПР експресують в хiрургiчному зразку, пщкреслюючи функцiональнi вiдносини ЕР/пР експресй i вiдповiдi на ендокринне лку-вання [8, 20]. Дiйсно, при ЛМС матки було важко в^знити чи успiшний результат ЕР-позитивноТ ЛМС матки обумовлено терапевтичним ефектом ендокринноТ терапй' або це просто наслщок сприятлившоТ бюлопчноТ поведiнки [50].
Отже, залежно вiд гормонального статусу, обстановки (ад'ювантна або рецидив-на/метастатична), обсягу i темпiв захворювання (коротка або тривала ВБОЗ/ВБП), варiанти ен-докринного лкування можуть включати в себе:
- Вилучення з уах екзогенних джерел естрогешв ^або
- Зниження рiвнiв ендогенних естрогенiв до майже непом^ного рiвня: або шляхом лкування захворювань, до яких схильш пацiенти, або шляхом введення агенлв, що знижують рiвень естрогену, чи естроген-антагонютичних агентiв.
У зв'язку з тим, що при саркомах матки ПР здаеться значущою мшенню [11], прогестини, ям представляють собою синтетичш похщш прогестерону, використовувалися в Тх лiкуваннi. Прогестини зв'язуються з ПР, що призводить до понижувальноТ регуляцй' транскрипцп специфiч-них гешв, особливо ЕР, i наступного вщновлення циркулюючих естрогенiв, подiй, якi в кшцевому пiдсумку призводять до зниження пролiферацй' ендометрiальноТ залози i строми [48]. Хоча основний досвщ концентрувався на вивченш впли-ву прогестишв (тобто, медроксипрогестерона ацетата [МПА] i мегестролацетата), мiфеприс-тон, селективний ПР модулятор, також був ви-
користаний у зв'язку з антипрогестагенною акти-внютю, що вiн проявляв в результат конкурентно! взаемоди з прогестероном на рiвнi ПР [34].
Даш обмежеш кiлькома звiтами про кл^чш випадки, що стосуються лiкування метастатич-но! ЛМС матки прогестинами; вс вони говорять про захворювання низького ступеня злоякюносл, якi мали тривалу часткову вщповщь на МПА [13, 45] або мiфепристон [25].
Загалом прогестини показали адекватний профть безпеки i високий рiвень пластичностi [20, 46]; довгостроковi побiчнi ефекти, якi можуть виникнути, включають тромбоемболiю, збть-шення ваги (пов'язане з певним ступенем глюко-кортикоТдно! активностi) i змiни настрою, в основному у виглядi депресп [39], що може в мнце-вому пщсумку призвести до раннього припинен-ня лкування.
Зовсiм недавно iнгiбiтори ароматази (далi -1А) також були введен в лiкуваннi саркоми матки [39]. Ароматаза е ферментом, який забезпе-чуе в основному циркулюк^ естрогени в пост-менопаузальному перiодi шляхом перетворення гормону наднирнимв андростендиону в естрон, який зрештою перетворюеться в естрадiол [30]. Основна дiя 1А е iнгiбування активност ароматази в периферичнiй жировш тканинi [30], за допо-могою якоТ iндукуеться надзвичайне зниження циркулюючих рiвнiв естрогену [29, 39]. 1ншою можливою дiею 1А при саркомах матки може бути пряме шпбування активност ароматази в пу-хлиннiй тканини, яка обертаеться на шпбування здатност пухлини синтезувати естрогени in situ [8, 38]; експреая ароматази всередиш пухлини була представлена в приблизно 60 % ЛМС матки [8].
Меншу ктькють даних можна знайти про го-рмоно-позитивш ЛМС матки - перший зв^ про клiнiчний випадок публкуеться в 2007 роцi, повн домивши про часткову вiдповiдь при множинних метастазах в легенях на анастрозол, яка трива-ла понад 12 мюя^в [32]. Подальше невелике ретроспективне дослщження показало тривалу стабтьнють або об'ективну вщповщь захворювання у вах ЕР-позитивних па^енток, якi отри-мували IA [20].
Найбтьш надiйнi данi про роль IA при ЛМС матки походять iз найбтьшо! з опублкованих за весь час серп результалв в 2010 роцi [50]. У цьому ретроспективному дослщженш були щен-тифiкованi 34 пацiентки, лiкованi IA (74 % з яких отримали летрозол). 1А мали низьку частоту об'ективно! вщпов^д (0 % повноТ вiдповiдi i 9 % частково! вiдповiдi), але клiнiчна стабiльнiсть була наявною у 32 % па^енток. Медiана ВБП становила 2,9 мю. Як i очiкувалося, у па^енток з захворюванням низького ступеня злоякюносл був кращий рiвень 1-рiчноТ виживаност без про-гресування (1 рк ВБП) в порiвняннi з па^ентка-ми з захворюванням високого ступеня злоякю-ностi (60 проти 13 %). Об'ективна вiдповiдь i тривала ВБП мали бiльшi шанси спостер^атися
у хворих з гормоно-позитивним захворюванням; хворi з ЕР-позитивною ЛМС матки мали вищий рiвень виживаностi без прогресування захворювання у порiвняннi з па^ентками з ЕР-негативним захворюванням, i 1 рiк ВБП у 26 % [50].
1А мають сприятливий профть токсичности де бтьшють побiчних ефектiв проявляються у легкш формi (ступiнь I i II) i приписуються над-звичайнiй деприваци естрогену, яку вони шду-кують [39, 50]. Зокрема, бтьшють па^енлв мали вазомоторш симптоми (припливи жару), втому i артралгiю; токсичнiсть, що виникае у зв'язку з су-глобами, була основною причиною припинення лкування [50]. ^м того, аналоги обох 1А i гона-дотропiн-рилiзинг гормонiв (далi - ГнРГ), що е сптьною комбiнацiею, яка призначаеться жiнкам в пременопаузi при ЕСС/ЛМС матки, при трива-лому введенш можуть значно збiльшити ризик розвитку остеопорозу [18, 39]. З ^еТ причини на-полегливо рекомендуеться виконати базову скан-перевiрку на щiльнiсть кютковоТ маси i, в залежностi вщ стану кiстковоТ тканини, запропо-нувати вщповщне профiлактичне лiкування [18, 39].
Проте, нав^ь з цими обмеженнями було про-демонстровано, що гормональне лкування е бiльш ефективним в порiвняннi з променевою терапiею i хiмiотерапiею, зi значними темпами реагування i довгостроковими реакцiями в мета-статичнiй обстановцi i практично без ознак рецидиву в ад'ювантнш обстановцк Схема лку-вання ендокринноТ системи повинна бути запро-понована на основi експреси гормон-рецепторiв первинноТ пухлини i переважно в рецидивую-чiй/метастатичнiй обстановцi при переоглядi експреси гормонiв пiд час бюпсп рецидивуючоТ пухлини. Функцiональна залежнiсть експреси го-рмон-рецепторiв i вiдповiдi на гормональне лку-вання не була повнютю встановлена, особливо при ЕР-позитивних ЛМС матки, але в разi сильно! експреси слiд призначити курс гормональноТ терапи.
Будемо сподiватися, що дослщження II фази, яке в даний час оцшюе ефективнють летрозола у жшок з прогресуючою ЕР/ПР-позитивною ЛМС матки, з'ясуе роль 1А в цих випадках [27]. В обох гютолопчних аналiзах, аналоги ГнРГ повинш бути невiд'емною частиною лкування ж1нок в пре-менопауз^ у зв'язку з оборотною абля^ею яеч-никiв, яку вони шдукують, щоб максимiзувати блокаду ендокринноТ залози, i можуть розгляда-тися як варiант неоад'ювантноТ терапи з метою полегшення тотальноТ хiрургiчноТ резекци.
Лггература
1. Ирд Е.А. Значение половых гормонов в развитии сарком ЖПО, вызываемых у мышей 1,2-диметилгидразином / Е.А. Ирд, И.О. Смирнова // Эксперим. онкол. - 1979. - Т. 1, № 1. - С. 6869.
2. Лазарева Н.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских половых органов: клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : спец. 14.00.14 / Н.И. Лазарева. - М., 2003. - С. 68-118.
Том 16, Випуск 4 (56) частина 1 ^
3. Сухин В.С. Лейомиосаркома шейки матки: случай из практики / 25.
B.С. Сухин, А.А. Михановский, Е.Н. Сухина [и др.] // Онкология.
- 2011. - Т. 13, № 2. - С. 166-168.
4. Швачко С.А. Редкие типы сарком женских половых органов (обзор литературы) / С.А. Швачко, С.Б. Петерсон, А.Н. Грицай, 26. Н.И. Лазарева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009. - № 6.
- С. 77-82.
5. Урманчеева А.Ф. Принципы лечения сарком матки / А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих // Практическая онкология. - 27. 2008. - Т. 9, № 3. - С. 132-136.
6. Гагуа И.Р. Факторы прогноза и тактика лечения больных ле-йомиосаркомой матки / И.Р. Гагуа, В.В. Кузнецов, Н.И. Лазарева, В.М. Нечушкина [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 1. - С. 45-51. 28.
7. Смирнова И.О. Эндокринотерапия саркомы матки в эксперименте / И.О. Смирнова, И.М. Валуева, И.С. Буренин, О.Г Кривошеева // Эксперим. онкол. - 1998. - Т. 9, № 3. -
C. 12-14. 29.
8. Kitaoka Y. Aromatase cytochrome P450 and estrogen and progesterone receptors in uterine sarcomas: correlation with clinical parameters / Y. Kitaoka, J. Kitawaki, H. Koshiba [et al.] // J. Steroid 30. Biochem. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 88 (2). - P. 2183-2189.
9. Shoji K. Aromatase inhibitor anastrozole as a second-line hormonal treatment to a recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma: a case report / K. Shoji, K. Oda, S. Nakagawa [et al.] // 31. Med. Oncol. - 2011. - Vol. 28(3). - P. 771-774.
10. Burke C. Treatment of endometrial stromal sarcoma with a gonad-otropin-releasing hormone analogue / C. Burke, K. Hickey // 32. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 104 (5 Pt. 2). - P. 1182-1184.
11. Amant F. Clinical management of uterine sarcomas / F. Amant, A. Coosemans, M. Debiec-Rychter [et al.] // Lancet Oncol. - 2009.
- Vol. 10 (19959075). - P. 1188-1198. 33.
12. D'Angelo E. Comparative clinicopathologic and immunohistochemical analysis of uterine sarcomas diagnosed using the World Health Organization classification system / E. D'Angelo, L.G. Spagnoli, J. Prat // Hum. Pathol. - 2009. - 34. Vol. 40 (11). - P. 1571-1585.
13. Lo C.A. Discordant responses to progestin in a patient with uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic to the lung / C.A. Lo, S.C. Huang, C.L. Ho [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2005. - 35. Vol. 31 (5). - P. 394-398.
14. Leunen K. Endometrial stromal sarcoma presenting as postpartum haemorrhage: report of a case with a sole t(10;17) (q22;p13) 36. translocation / K. Leunen, F. Amant, M. Debiec-Rychter [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 91(1). - P. 265-271.
15. Bodner K. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine leiomyosarcoma and correlation with different 37. clinicopathological parameters / K. Bodner, B. Bodner-Adler, O. Kimberger [et al.] // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23 (1B). -P. 729-732.
16. Schwartz S.M. Exogenous sex hormone use, correlates of endog- 38. enous hormone levels, and the incidence of histologic types of sarcoma of the uterus / S.M. Schwartz, N.S. Weiss, J.R. Daling [et al.] // Cancer. - 1996. - Vol. 77 (4). - P. 717-724. 39.
17. Goff B.A. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma: lymph node metastases and sites of recurrence / B.A. Goff, L.W. Rice, D. Fleischhacker // Gynecol. Oncol. - 1993. - Vol. 50. - 40 P. 105-109.
18. Reid D.M. Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group / D.M. Reid, J. Doughty, R. Eastell [et al.] // Cancer Treat. Rev. - 2008. - Vol. 34 (Suppl. 1). - S. 3-S18. 41.
19. Pink D. Harm or benefit of hormonal treatme t in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single center experience with 10 cases and review of the literature / D. Pink, T. Lindner, 42 A. Mrozek [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2006. - Vol. 101 (3). -P.464-469.
20. loffe Y.J. Hormone receptor expression in uterine sarcomas: prognostic and therapeutic roles / Y.J. loffe, A.J. Li, C.S. Walsh [et al.] 43 // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 115 (3). - P. 466-471.
21. Leitao Jr. M.M. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors and outcomes in patients with newly diag- 44. nosed uterine leiomyosarcoma / M.M. Leitao Jr., M.L. Hensley, R.R. Barakat [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 124 (3). -P.558-562.
22. Koivisto-Korander R. Immunohistochemical studies on uterine carcinosarcoma, leiomyosarcoma, and endometrial stromal sar- 45. coma: expression and prognostic importance of ten different markers / R. Koivisto-Korander, R. Butzow, A.M. Koivisto, A. Leminen // Tumour Biol. - 2011. - Vol. 32 (3). - P. 451-459.
23. Leitao M. Incidence of lymph node and ovarian metastases in 46. leiomyosarcoma of the uterus / M. Leitao, Y. Sonoda, M.F. Brennan [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 91. -P.209-212.
24. Kapp D.S. Prognostic factors and survival in 1396 patients with 47. uterine leiomyosarcomas: emphasis on impact of lymphadenec-tomy and oophorectomy / D.S. Kapp, J.Y. Shin, J.K. Chan // Cancer. - 2008. - Vol. 112 (4). - P. 820-830.
Koivisto-Korander R. Mifepristone as treatment of recurrent progesterone receptor-positive uterine leiomyosarcoma / R. Koivisto-Korander, A. Leminen, O. Heikinheimo // Obstet. Gynecol. - 2007.
- Vol. 109 (2 Pt. 2). - P. 512-514.
Mayerofer K. Leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic multicenter study of 71 cases / K. Mayerofer, A. Obermair, G. Windbichler [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1999. - Vol. 74. -P. 196-201.
George S. Letrozole in Women With Advanced Estrogen/Progesterone Receptor Positive Uterine Leiomyosarcoma [Електронний ресурс] / S. George [[et al.] // Dana-Farber Cancer Institute. - 2014. - Режим доступу: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00856050. Spano J.P. Long-term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma / J.P. Spano, J.C. Soria, M. Kambouchner [et al.] // Med. Oncol. - 2003. -Vol.20 (1). - P. 87-93.
Chu M.C. Low-grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects / M.C. Chu, G. Mor, C. Lim [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2003.
- Vol.90 (1). - P. 170-176.
Leunen M. Low-grade endometrial stromal sarcoma treated with the aromatase inhibitor letrozole / M. Leunen, M. Breugelmans, P. De Sutter [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 95 (3). -P. 769-771.
Mesia A.F. Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma / A.F. Mesia, R.I. Demopoulos // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182 (5). - P. 1140-1141. Hardman M.P. Metastatic uterine leiomyosarcoma regression using an aromatase inhibitor / M.P. Hardman, J.J. Roman, A.F. Burnett, A.D. Santin // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 110 (2 Pt. 2). - P. 518-520.
Berstein L. Neoadjuvant therapy of endometrial cancer with the aromatase inhibitor letrozole: endocrine and clinical effects / L. Berstein, S. Maximov, E. Gershfeld [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol. 105 (2). - P. 161-165. Ramondetta L.M. Phase 2 trial of mifepristone (RU-486) in advanced or recurrent endometrioid adenocarcinoma or low-grade endometrial stromal sarcoma / L.M. Ramondetta, A.J. Johnson, C.C. Sun [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115 (9). - P. 1867-1874. Wu T. Prognostic factors and impact of adjuvant chemotherapy for uterine leiomyosarcoma / T. Wu, T. Chang, S. Hsueh [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2006. - Vol. 100 (1). - P. 166-172. Major F.J. Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma / F.J. Major, J.A. Blessing, S.G. Silverberg [et al.] // A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. - 1993. - Vol. 71, Suppl. 4. -P. 1702-1709.
Abu-Rustum N.R. Regression of uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic to the lung after oophorectomy / N.R. Abu-Rustum, J.P. Curtin, M. Burt [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1997. -Vol. 89. - P. 850-852.
Reich O. Aromatase expression in low-grade endometrial stromal sarcomas: an immunohistochemical study / O. Reich, S. Regauer // Mod. Pathol. - 2004. - Vol. 17(1). - P. 104-108. Reich O. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma / O. Reich, S. Regauer // Curr. Opin. Oncol. - 2007. -Vol. 19 (17545798). - P. 347-352.
Giuntoli R.L. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy / R.L. Giuntoli, D.S. Metzinger, C.S. DiMarco [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 89. -P. 460-469.
Scurr M. Histology-driven chemotherapy in soft tissue sarcomas / M. Scurr // Curr. Treat. Options Oncol. - 2011. - Vol. 12 (1). -P. 32-45.
Giuntoli 2nd R.L. Secondary cytoreduction in the management of recurrent uterine leiomyosarcoma / R.L. Giuntoli 2nd, E. GarrettMayer, R.E. Bristow, B.S. Gostout // Gynecol. Oncol. - 2007. -Vol. 106 (1). - P. 82-88.
Smirnova I.O. 1,2-dimethylhydrazine carcinogenesis in lonatally androgenized CBA mice / I.O. Smirnova, V.S. Turusov // Carcino-genesis. -1988. - Vol. 9. - P. 1927-1929.
Tavassoli F.A. Mesenchymal tumours and related lesions of uterus / F.A. Tavassoli, P. Devilee (ed) // World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. - Lyon, I ARC Press. - 2003.
- P. 233-245.
Uchida T. The effectiveness of medroxyprogesterone in the treatment of multiple metastasizing leiomyosarcomas: report of a case / T. Uchida, K. Nakakawaji, J. Sakamoto [et al.] // Surg. Today. -1996. - Vol. 26 (2). - P. 138-141.
Dahhan T. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study / T. Dahhan, G. Fons, M.R. Buist [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol. 144 (1). - P. 80-84. Akhan S.E. The expression of Ki-67, p53, estrogen and progesterone receptors affecting survival in uterine leiomyosarcomas. A clinicopathologic study / S.E. Akhan, E. Yavuz, A. Tecer [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99 (15992918). - P. 36-42.
48. Giangrande P.H. The opposing transcriptional activities of the two 50. isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding / P.H. Giangrande, E.A. Kimbrel, D.P. Edwards, D.P. Mcdonnell // Mol. Cell Biol. - 2000. - 51 Vol.20 (9). - P. 3102-3115.
49. Leitao M.M. Tissue microarray immunohistochemical expression of estrogen, progesterone, and androgen receptors in uterine 52. leiomyomata and leiomyosarcoma / M.M. Leitao, R.A. Soslow, D. Nonaka [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 101 (6). - P. 14551462.
Реферат
К ВОПРОСУ ОТНОСИТЕЛЬНО ГОРМОНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЙОМИОСАРКОМАХ МАТКИ Сухин В.С.
Ключевые слова: лейомиосаркома, гормонотерапия, консервативное лечение, гормоночувствительность.
Злокачественные мезенхимальные опухоли являются сложным разделом клинической онкогине-кологии. 40 % составляют лейомиосаркомы, которые характеризуются агрессивным клиническим протеканием с высокой частотой прогрессии. В этой работе рассматриваются методы лечения саркомы матки, прежде всего целесообразность выполнения органосохраняющих операций у больных лейо-миосаркомой матки, учитывая главные прогностические факторы (гистологический вариант опухоли, стадия заболевания и т.д.). Обсуждается сложная дилемма тактики лечения после установления диагноза лейомиосаркомы после выполнения консервативных операций у молодых женщин. Активно привлекаются к этому процессу гормональные ЕР/ПР рецепторы, так как они имеют значимое прогностическое значение; их экспрессия при ЛМС матки была положительно коррелирована с выживаемостью при определенном заболевании и общей выживаемостью, хотя и не полностью подтверждена другими. Гормональные препараты использовались как часть системного лечения этих пациентов.
Summary
ON HORMONE THERAPY OF UTERINE LEIOMYOSARCOMAS Sukhin V.S.
Key words: leiomyosarcoma, hormone therapy, conservative treatment, hormone sensitivity.
Malignant mesenchymal tumors are a complex section of clinical gynecological oncology. 40 % of them are leiomyosarcomas, characterized by an aggressive clinical course with a high incidence of progression. In this paper we discuss methods of uterine sarcoma treatment and primarily the appropriateness of performing on conserving surgery in patients with uterine leiomyosarcoma, taking into account the major prognostic factors (histological variant of the tumour, stage of disease, etc.). We also discuss the difficult dilemma of treatment tactics following diagnosis of leiomyosarcoma after performing conservative surgery in young women. Hormone ER/PR receptors are actively involved in the process, as they are of significant prognostic value; their expression in uterine LMS is positively correlated with disease-specific survival and over-all survival rate, although it is not fully confirmed by others. Hormones are used as part of a systemic treatment of these patients.
O'Cearbhaill R. Treatment of advanced uterine leiomyosarcoma with aromatase inhibitors / R. O'Cearbhaill, Q. Zhou, A. lasonos [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 116 (3). - P. 424-429. Gadducci A. Uterine Leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival / A. Gadducci, F. Landoni, E. Santori [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1996. - Vol. 62. - P. 25-32. Peters 3rd W.A. Uterine smooth-muscle tumors of uncertain malignant potential / W.A. Peters 3rd, D.R. Howard, W.A. Andersen [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 83. - P. 1015-1020.
ТОМ 16, ВИПуСК 4 (56) частина 1 351
