CC BY
22
и ухудшении краткосрочной памяти // Журн. высшей нервной деятельности. - 1974. - № 1. - С. 33 - 41.
6. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL. - К.: Морион, 2001.- 408с.
7. Лосев Н.А., Томилина Н.В., Бородкин Ю.С. Электроэнцефалографический анализ отношений между задним гипоталамусом и некоторыми структурами переднего и промежуточного мозга / // Фи-зиол. журн. - 1972. - № 2. - С. 187 - 192.
8. Мамчур В.И. Нейрофизиологический анализ механизмов общего обезболивания и экспериментальное обоснование повышения его эффективности: Дис. д-ра мед. наук. - Л., 1988. - 385с.
9. Мамчур В.И., Мамчур В.И., Опрышко В.И., Нефедов А.А. О безопасности применения нового
комбинированного препарата трамадола и дрота-
♦
УДК 618.14 + 612.73-006:57.086:616-079.4:612.017
1.С. Шпонька, В. О. Потапов, М.В. Медведев, Г. С. Гончарова
Ключовi слова: гладком 'яsoei пухлини тша матки, диференцтна дiагностика, рецептори до стеро'1'дних гормотв, Ki-67, маркери апоптозу, фактори росту, матрикснi металопроте'тази Key words: smooth muscle tumors of the uterine corpus, differential diagnostic, steroid hormones receptors, Ki-67, markers of the apoptosis, growth factors, matrix metalloproteinases
Лейомюма матки e найпоширешшою добро-яюсною пухлиною жшочо! статево! системи, виявляючись у 20-40% жшок репродуктивного
верина // Одеський медичний журнал. - 2006. - №4 (96). - С.17-20.
10. Науково-практичш рекомендаци з утримання лабораторних тварин та робот i з ними / Ю.М. Кожем'яшн, О.С. Хромов, М.А. Фшоненко та ш. -Кив: 2002.-155с.
11. Опришко В.1., Мамчур В.Й., Кравченко К.О. Новий комбшований препарат 3i знеболюючою та спазмолтгачною активнютю // Медичш перспективи. - 2007. - Т. XII, №2. - С. 9-13.
12. Трамал. Резюме научных публикаций. - М.: 1985. - 152 с.
13. Goldstein D., Meador-Woodruff J. Opiate receptor: opioid agonist-antagonist effects // Pharmaco-therapy.-1991.- Vol.11, N2. - P. 164-167.
14. Millan M. Receptor opioid analgesia // J. Neuro-psihopharmacol.- 1990. -Vol. 12, N 6. - P. 199-200, 202204, 206-607.
вшу [1,2,6,8]. Незважаючи на доброяюсний характер, захворювання призводить до значного попршення якосп життя жшок, через його асощ-
М1СЦЕ 1МУНОГ1СТОХ1М1ЧНИХ МЕТОД1В У ДИФЕРЕНЦ1ЙН1Й Д1АГНОСТИЦ1 ГЛАДКОМ'ЯЗОВИХ ПУХЛИН МАТКИ
Резюме. В статье описаны особенности клинического течения лей-омиом и лейомиосарком, осложнения, связанные с этими заболеваниями, их распространенность и влияние на качество жизни и репродуктивную функцию пациенток. Рассматриваются морфологические свойства доброкачественных и злокачественных гладкомышечных опухолей тела матки, обусловливающие трудности их дифференциальной диагностики, и связанные с этим проблемы рационализации терапевтических подходов. Представлены основные современные морфологические классификации гладкомышечных опухолей тела матки с различным потенциалом малигнизации. Дана характеристика ряда иммуногисто-химических маркеров и возможностей их использования в дифферен-циально-диагностиче^ом алгоритме при гладкомышечных опухолях тела матки.
Summary. In the article clinical features of the uterine leiomyomas and leiomyosarcomas complications, linked with these illnesses, their prevalence and effect on the patients' life quality and reproductive function are described. The morphological properties of benign and malignant smooth muscle tumours, which specify difficulties in differential diagnostic and therapeutic problems are considered. The main recent morphological classifications of the uterine smooth muscle tumors with different malignant potential are presented. Characteristics of the immunohistochemical markers variety and abilities of their usage in the differential diagnostic algorithm in case of smooth muscle tumors of the uterine corpus is given.
ащю з рядом репродуктивних та пнеколопчних проблем, зокрема безплщнютю, невиношуванням вагiтностi, тазовим болем та меноррапями, а також мiсцевими ускладненнями самого захво-рювання: iнфiкуванням, некрозом, народженням мюматозних вузлiв [7,8,41].
Захворювання частiше зустрiчаeться у жшок тсля 30 рокiв, а зважаючи на те, що на даний час в Укра!ш iснуe тенденцiя до збшьшення се-реднього вiку народження дитини, це становить серйозну соцiально-економiчну проблему, повя-зану iз зниженням загально! народжуваностi. Крiм того, накопичуеться все бiльше даних, що тдтверджують факт «помолодшня» пухлини [2, 5]. Це, безумовно, диктуе необхщшсть у бшьш широкому застосуваннi органозберiгаючих мето-дiв лiкування лейомiоми матки, яю дозволяють вiдновити репродуктивну функцiю [3, 5].
Незважаючи на розробку ряду нових малош-вазивних методик консервативно! терапи мiоми матки, золотим стандартом лшування, направ-леного на вщновлення репродуктивно! функци, залишаеться хiрургiчне втручання - консервативна мiомектомiя. Нажаль, вона не завжди дае задовшьш результати. Фактори, якi негативно впливають на результативнiсть мюмектоми, це вщсутшсть чiтких клiнiчних та патомор-фолопчних критерив прогнозування рецидиву-вання пухлини в майбутньому, а також майже повна вщсутшсть критерив вибору оптимально! реабшггацшно! терапи у шсляоперацшному пе-рiодi [4,23,29,31,40]. Крiм того, iснуе багато суперечностей стосовно потенщалу мал^шзаци пухлини, що мае надзвичайну важливiсть при виршенш можливостей застосування органозбе-рiгаючих методiв лiкування лейомiоми матки [16,29,47,50,51]. Загальноприйнятною е думка, що ймовiрнiсть мал^шзаци лейомiоми тiла матки дуже низька, але iснують данi, що злояюсна трансформацiя !х у лейомюсаркоми становить 1/3 - 1/2 вшх сарком тiла матки [13, 18]. Також при пстолопчному дослiдженнi зразюв тканини матки пацiенток з лейомюсаркомою доволi часто виявляють асоцiацiю з лейомюмою [12, 40, 50].
Багато авторiв пропонуе рiзнi варiанти класи-фiкацiй гладком'язових пухлин тiла матки, але практика свщчить, що на даний момент в Украш пстолопчна дiагностика лейомiом обмежуеться тiльки використанням термшв звичайна, ати-пова та зрщка клiтинна лейомiома. Це, ймовiрно, е результатом вiдсутностi достовiрних даних вщносно кореляци мiж типом лейомюми та схильнiстю !! до рецидивування в майбутньому, швидкiстю росту та можливостями злоякюно! трансформаци [13,17,49].
Зпдно з класифiкацieю ВООЗ 2003 року, гладком'язовi пухлини тiла матки розд^ють на так KaTeropii:
Лейомюсаркома 8890/3: ЕттелШдпий вар1ант 8891/3 MiKCoidnuü eapianm 8896/3 Гладком'язова пухлина з невщомим потенцiaлом злоякiсностi 8897/1
Лейомюма: 8890/0; гiстологiчнi вaрiaнти: Целюлярпа лейомiома 8892/0 Епiтелiоiдnа лейомiома 8891/0 MiKeoidna лейомiома 8896/0 Атипова лейомiома 8893/0 Лтолейомюма 8890/0 Лейомюма: BapiaHra росту пухлини: Дифузпий лейомiоматоз 8890/1 1птравепозпий лейомiоматоз 8890/1 Доброяюспа метастазуюча лейомiома 8898/1 [24, 48].
Кpiм того, ми вважаемо корисною для практичного застосування пстолопчну класифшащю гладком'язових пухлин тша матки у модифшаци Hendrickson M.R., Kempson R.L. завдяки наяв-носп чiтких моpфологiчних критерив piзних типiв пухлин:
1. Лейомюма ^i звичайною або незвичайною пстолопчною структурою або типом росту).
А. Мепш два мтози у 10 великих полях зору, з вiдсутniстю атипових Mimo3ie, mKpo3ie пухлиппих клтип, осередюв мтсоматозу строми та апапластичпих клтип.
Б. Мепш мж п 'ять мiтозiв у 10 великих полях зору, якщо пухлипа складаеться з високоди-ферепцшовапих веретеnоподiбnих гладком язо-вих клтип без атипп та плеоморфiзму.
2. Гладком'язова пухлина з невщомим по-тенщалом злояюсносп.
A. БИЛЬШ
15 мiтозiв у 10 великих полях зору, якщо пухлипа мае слаборозвипепу клтиппу структуру без клтиппог атипп та ядерпого плеоморфiзму.
Б. Вiд 5 до 10 мiтозiв у 10 великих полях зору, якщо пухлипа складаеться з великоi юлько^И високо диферепцтовапих веретеnоподiбnих гладком 'язових клтип без атипп, апаплазп або плеоморфiзму.
B. Вiд 2 до 5 мiтозiв у 10 великих полях зору, якщо пухлипм клтипи демопструють ядерпий атитзм, клтиппий полИморФИзм, трапсфор-ма^ю у велетепсью клтипи, епiтелiоiдnу структуру або пекротичм змти.
Г. Гладком'язова пухлипа з числом мiтозiв мепшим, мж у вищепазвапих випадках, але з паявмстю атипових мiтозiв та nекрозiв пухлиппих клтип.
3. Лейомюсаркома.
A. Клтинна гладком'язова пухлина, яка м1стить быьш тж 10 мтоз^в у 10 великих полях зору ( зазвичай ядра пухлинних клтин та деяю мтотичт ф1гури е атиповими).
Б. Гладком 'язова пухлина тыа матки з клтинною анаплазгею, плеоморф!змом, яка м\с-тить в1д 5 до 10 мтоз1в у 10 великих полях зору.
B. Еттел1огдна гладком'язова пухлина, яка м1стить в1д 5 до 10 мтоз1в у 10 великих полях зору.
4. Гладком'язова пухлина з шдвищеною кшь-юстю мiтозiв.
Гладком'язова пухлина бщна кттинами або зi звичайною кшьюстю кл^ин, або, рщко, багата кл^инами, яка складасться з юлтин зi свгглими ядрами та шжним хроматином, та числом мiтозiв вщ 10 до 15 у 10 великих полях зору; мггози не атиповi ( практично завжди е данi в анамнезi про ваптшсть, терапiю прогестероном, або це м™-тична активнiсть клiтин у зош регенераци).
5. Клiтинна лейомiома.
Мютить значно бiльшу кiлькiсть клiтин, шж оточуючий мiометрiй.
6. Ештелю1дш гладком'язовi пухлини.
A. Еттел1огдна лейом1ома: еттел1опод1бна, свтлоклтинна, лейом1областома, або пухлина мае плексиформну структуру та м1стить менш тж 2 мтози в 10 великих полях зору.
Б. Еттелюгдна гладком язова пухлина з невгдомим потенцгалом злоякгсностг: такг самг ознаки, що в пункт1 А, але в1д 2 до 5 мтоз1в в 10 великих полях зору.
B. Еттел1огдна лейом1осаркома: там сам1 ознаки, що в пункт1 А, але в1д 5 до 10 мтоз1в в 10 великих полях зору.
7. Симпластична (атипова) лейомюма.
Доброякюна гладком'язова пухлина, як т1, що
описаш у пункт 1, яка мютить велетенсью кл> тини, iнодi багатоядерш або мультилобулярш, та/або клггини з гшерхромним, часто «забруд-неним» або збшьшеним ядром [11, 26].
Деяю специфiчнi субтипи лейомюм, викли-кають щкавють в планi диференцшно1 дiагнос-тики з того приводу, що набувають рис, ха-рактерних для злоякiсних пухлин [11, 20, 27]. До таких титв вщносяться атипова, целюлярна, целюлярна з геморапчним синдромом, так звана «апоплектична», мiтотично активна, ештелющна та мшсощна лейомiома [13]. Атипова (химерна, плеоморфна, симпластична) лейомюма характеризуемся наявнютю кл^инно1 атипи за рахунок присутносп дифузно або фокально розташо-ваних клiтин з гiперхромними ядрами рiзного
розмiру та форми, iнколи декшькома ядрами [45].
Целюлярна лейомiома мае надзвичайно роз-винену клiтинну структуру, макроскошчна, гю-тологiчна картина та локалiзацiя пухлини подiбнi до таких при ендометрiальному стромальному вузлi, а в деяких випадках i до саркоми ен-дометрiальноl строми низького ступеня злоякю-ностi, завдяки невиразносп у останнiй ядерного полiморфiзму та вщсутност велетенських клiтин [10, 13]. Целюлярна лейомюма з геморапчним синдромом, розвиток яко! асощюеться з уживан-ням оральних контрацептивiв або з ваптшстю, мае тi ж ознаки, що i попереднiй тип, але з масивними дшянками геморрагiй та некрозiв, що звичайно е несприятливою ознакою, яка часто зустрiчаеться у злоякюних пухлинах [13]. М™-тично активна лейомiома характеризуеться шд-вищеним мiтотичним iндексом: вiд 4 до 20 мiтозiв у 10 полях зору. Ештелю1дна лейомiома складаеться переважно з округлих ештелю-подiбних кттин зi свiтлою цитоплазмою, може спостертатися клiтинна атипiя, при встановленнi дiагнозу слiд виключити злоякiснi пухлини ет-телiального походження [11, 35]. Мшсо1дна (мiксоматозна) лейомiома, розвиток яко! часто пов'язаний з ваптшстю потребуе уважносп, тому що поеднання мшсо1дно1 диференщаци пухлини з iнфiльтративним ростом, м^отичною активнiстю або клiтинною атипiею е дуже несприятливою прогностичною ознакою [36, 37].
Перелiченi вище ознаки рiзних типiв лей-омiом становлять труднощi для диференцшно1 дiагностики з лейомюсаркомою та iншими пухлинами тша матки негладком'язового походження, тому що можливосп гiстологiчного дос-лщження в таких випадках не дозволяють дати однозначну вщповщь на питання щодо походження пухлинних кл^ин та И злоякiсного потенцiалу, а таким чином ускладнюеться вибiр терапевтичних заходiв [42, 50]. З огляду на це, необхвдним е пошук нових дiагностичних критерий, як допоможуть вирiшити цi проблеми.
В основi прогресування будь яко! пухлини лежить спiввiдношення наступних процесiв: пролiферацiя; апоптоз;
синтез та деструкцiя екстрацелюлярного мат-риксу.
Крiм того, необхiдними умовами прогресу-вання пухлини е:
адекватна васкуляризацiя (процеси ангюге-незу та васкулогенезу);
сприятливе сшввщношення факторiв, якi шд-тримують патолопчне спiввiдношення процесiв,
згаданих вище (рецептори, гормони, фактори росту).
Поглиблене вивчення на молекулярному рiвнi патологiчних процесiв, яю обумовлюють прогре-сування пухлини, можливо, дозволить висв№ лити невирiшенi питання щодо походження пухлинних клiтин, темшв та механiзмiв росту, злоякiсного потенщалу пухлини, а також роз-робити алгоритм диференцшно! дiагностики гладком'язових пухлин тiла матки [4].
Рецептори до стеро'щних гормонiв
Гормональна регуляцiя дiяльностi клiтин мiометрiю здiйснюеться за допомогою рецеп-торiв до естрогену (ER), та рецепторiв до прогестерону (PR). Це проте!ни, якi знаходяться у ядрах цих клiтин та мають високу здатшсть вибiрково зв язуватися з вiдповiдними гормонами. Враховуючи, що рецептори звязуються зi стеро!дами за допомогою специфiчних лiгандiв, вони можуть виявляти високу здатшсть зед-нуватися з близько спорщненими класами гормошв, тому гормони, що мають високий стушнь спорiдненостi можуть конкурувати мiж собою за можливiсть зв язатися з вiдповiдним рецептором. Наприклад, E2R може звязуватися не тiльки з Е2 (естрадюлом), але й з Е1 (естроном), також як i з синтетичними естроге-нами, такими як диетилстилбестрол [38].
Вщомо, що рiст лейомюм залежить вiд гормонального фону жшки, тому що пухлиннi клiтини мютять рецептори до стеро!дних гормошв. Лейомiоми швидко ростуть при терапи естрогенами та зменшуються у розмiрах при терапи гонадотропiн-рилiзинг-гормонами [9, 21]. Терашя прогестином, прогестероном, кломь феном, гормонзамшна терашя, вагiтнiсть також iнодi призводять до швидкого росту лейомюм та можуть провокувати червону дегенеращю пухлини. Естроген не тшьки провокуе розмноження клiтин у тканинах-мшенях, але також iндукуе експресiю рецепторiв прогестерону та синтетич-них прогестишв, тому експресiя рецепторiв прогестерону навт при ЕR - допомагае щентифшувати пухлини чутливi до естрогену. С припущення, що прогестерон е бшьш важливим прогностичним маркером, тому що, наприклад, серед пащенток з пухлинами молочно! залози, значно частiше зус^чаеться ER-PR+ статус пухлини, нiж ER+PR-. Це може бути результатом того, що рецептори до естрогену, яю були присутш у пухлинних кттинах були звязаш з ендогенним естрогеном [19, 30].
Хоча значущють визначення рiвня експреси рецепторiв до стеро!дних гормонiв у гладком'язових пухлинах тша матки не настiльки
досконало вивчена, як у пухлинах молочно! залози, деяю висновки були зроблеш. Дослщ-ження показали, що лейомюсаркоми тiла матки, як правило, е PR- , у той час як лейомюми та гладком,язовi пухлини з невiдомим потенцiалом злояюсност в переважнiй бiльшостi випадкiв е PR+ пухлинами [28, 30]. Також рiвень експреси ER та PR у лейомюмах значно вищий порiвняно з мiометрiем тiе! ж пащентки [28, 30].
Цi особливостi рецепторiв до стеро!дних гормонiв дозволяють визнати доречним ощню-вання рiвня !хньо! експресi! у гладком'язових пухлинах тша матки з метою прогнозу щодо росту пухлини, особливостей перебшу захворю-вання та гормонально! терапи.
Визначення рецепторiв до стеро!дних гормо-шв можна проводити за допомогою бiохiмiчного або iмуногiстохiмiчного методiв. Отриманi результати в бшьшосп випадкiв корелюють мiж собою, але iмуногiстохiмiчний аналiз дае можли-вiсть оцiнити розподiл та рiвень експресi! мар-керiв у пухлиннш, а також у оточуючш нор-мальнiй тканинi. Крiм того, бiохiмiчний аналiз може давати хибно-позитивну реакцiю, якщо в зразку тканини е нормальний мiометрiй [13, 34].
Пролiферативна активнiсть (Ki-67)
Антитiло Ki-67 дозволяе щентифшувати ядерний антиген, що експресуеться у всiх клiтинах, яю вийшли з G0 фази м^озу, тобто дае можливiсть оцiнити пролiферативний потенцiал зразка тканини. Численнi дослщження, якi порiв-нювали експресiю Ki-67 з шшими прогнос-тичними маркерами, такими як рiвень злоякiс-носп, експресiею р53 онкопроте!ну та експре-сiею рецепторiв до стеро!дних гормошв, довели, що Ki-67 е незалежним прогностичним маркером. Дослщники радять використовувати клон MIB-1 завдяки його високш чутливосп та специфiчностi та можливосп використання у залитих в парафш зразках [14].
Щодо експресi! Ki-67 у гладком'язових пухлинах тша матки, були встановлеш наступш закономiрностi: MIB-1 «+» ( бiльш нiж у 15% клггин) у лейомiосаркомах, в той час як у лейомюмах та гладком'язових пухлинах з не-вщомим потенщалом злоякiсностi (STUMP) MIB -1 «-» Також, MIB -1 може бути корисним при проведенш диференщального дiагнозу мiж клi-тинною лейомiомою та STUMP [14, 46]. Вщповщно зростанню рiвня експресi! прогестерону, у лейомюмах зростае i рiвень Ki-67, порiвняно з оточуючим мiометрiем [46, 52].
Bcl-2 та Bax
Bcl-2 ( Б-клiтинна лiмфома/лейкемiя 2) та Bax (Bcl-2 -асоцшований Х) - два головнi
регулятори апоптозу. Вс1-2 - це 26-kDa штра-целюлярний мембрано-асоцiйований проте1н, експрешя якого у клiтинi, свiдчить про пролон-гацiю И життя шляхом пригшчення процесiв кттинно1 смертi через обмеження активаци кас-паз - цистешових протеаз, що е головними медiаторами апоптозу. Гiперекспресiя Вах, 21-kDa проте1ну, свiдчить про прискорення в клiтинi процесiв апоптозу [14, 22].
Лейомюми тiла матки вiдомi як пухлини що, незважаючи на низьку м^отичну активнiсть, здатнi до значного росту, iнодi протягом малого промiжку часу. Проведенi дослiдження показали, що експреия Вс1-2 в лейомюмах значно вища в порiвняннi з оточуючим мiометрiем, а також те, що експрешя Вс1-2 регулюется стерощними гормонами: прогестерон переважно И тдвищуе, а дiя 17-бета-естрадiолу - знижуе [15]. Згiдно з результатами шших дослiджень, пошкодження механiзмiв запуску апоптозу, що проявляеться гшерекспрешею Вс1-2 та зниженням експреси Вах, не вщграе важливо1 ролi в механiзмi росту лейомюм [14, 22].
Фактори росту
Специфiчним ефектом стерощних гормонiв е те, що вони контролюють рют гладком'язових пухлин тiла матки шляхом активаци сери полiпептидiв. У лейомюмах можна щентифшу-вати ряд факторiв росту, серед яких етдер-мальний фактор росту, VEGF, bFGF, шсулшопо-дiбний фактор росту, фактор активаци тромбо-пластину, aFGF, СD34 [40].
Фактори росту гладком'язових пухлин тша матки, зокрема фактори, що зумовлюють ангю-генез, викликають щкавють на основi того факту, що перспективним методом лшування може бути блокування рецепторiв до цих факторiв, тобто регулювання росту пухлин за допомогою гумаш-зованих моноклональних антитiл, а також ство-рення умов гшокси для пухлини, як альтернатива терапи гонадотропiн-рилiзинг-гормонами, яка мае багато побiчних ефектiв, зокрема розвиток проявiв ктмактеричного синдрому пiд час лшу-вання, остеопорозу, швидку оборотнiсть змiн при припиненш терапи та високу вартють [25].
VEGF
VEGF - фактор росту ендотелда судин. Анп-огенез в пухлиш е необхiдною умовою И росту. Неоангюгенез обумовлений регюнальним дисбалансом мiж проангiогенними та антиангюген-ними факторами. Секрецiя пухлинними ктти-нами VEGF призводить до стимуляцп росту ендотелiальних клiтин та тдвищення проник-ностi капiлярiв, що в свою чергу спричинюе змши мiжклiтинного матриксу та призводить до
утворення нових судин. В основному тдвищення експреси VEGF в пухлинах е прогно-стично несприятливою ознакою. Iнгiбiтором VEGF е тромбоспондин-1, що вiдiграе визна-чальну роль в ангюгенезк його зниження асощюеться 3i змiною фенотипу пухлини з анти-ангiогенного на ангюгенний, що е ранньою прогностично несприятливою ознакою [39, 43].
Деякими авторами визначаеться вщсутнють вщмшносп в експреси VEGF мiж лейомiомою та нормальним мiометрiем, а також мiж експрешею VEGF та клiнiко-патологiчними параметрами [32]. VEGF у лейомюмах експресуеться в основному в ендотели та у гладких м'язах судин. У лейомюмах визначалось зниження експреси тромбоспондину в порiвняннi з оточуючим мiометрiем, а в порiвняннi з лейомюсаркомами та STUMP, його експресiя була значно вищою [39].
bFGF
Основний фактор росту фiбробластiв, bFGF, як i VEGF е гепарин-пов'язаною молекулою, що мае ангюгенний потенщал. В нормальнш тканинi вiн експресуеться на мембранах та у екстраце-люлярному матриксi судин. G припущення, що як шд час загоення ран так i при розвитку пухлин, активащя сульфатдепдрогеназ активуе bFGF i таким чином викликае утворення нових судин [43].
Визначаеться тдвищення рiвнiв bFGF та VEGF у плазмi та сечi пащеипв з рiзними типами пухлин в порiвняннi з ïхнiми значеннями у здорових людей [39]. В той самий час, дослщ-ження проведет рядом авторiв щодо експресiï bFGF та його рецепторiв, FGFR1 та FGFR2 у лейомюмах та нормальному мюметри визначили що мiж ними не юнуе значущих вiдмiнностей, а вiдрiзняеться тiльки рiвень експресiï bFGF протягом менструального циклу [32].
CD 34
CD 34 - маркер пухлинних ендотелiальних клггин, тому звичайно його використовують для диференцiйноï дiагностики пухлин, що мають судинне походження. Вш експресуеться в ендотелiальних клiтинах як кровоносних так i лiмфатичних судин. В гладком'язових пухлинах CD 34 експресуеться не завжди, але може бути корисним для диференцiйноï дiагностики мiж епiтелiоïдними гладком'язовими пухлинами та епiтелiальними пухлинами, в яких практично школи не експресуеться [43].
Дослщження експресiï CD 34 в лейомюмах тша матки визначили, що дiаметр кровоносних судин у великих фiброматозних вузлах та у оточуючому мюметри вищий за 1'хнш дiаметр у
малих вузлах, але в центральних дшянках великих фiброматозних вузлiв спостерiгалося зменшення дiаметру судин. Крiм того, в мюметри експресiя CD 34 може спостертатися не тiльки в ендотелiальних клiтинах, про що свiдчить його висока фонова експрешя [16, 32].
Матриксш металопротеТнази
Перебудування тканини, що залучае в себе змiни м^отично! активностi, клiтинну гшер-трофiю та надмiрну акумуляцiю екстрацелю-лярного матриксу, вщграе вельми значну роль у процесi росту лейомiом. Перебудова екстраце-люлярного матриксу регулюеться за допомогою комбiновано! дi! матриксних металопроте!наз (MMPs) якi викликають його деградацiю та !хшх тканинних iнгiбiторiв (TIMPs) [33, 44].
1снуе декiлька типiв MMPs, вщмшшсть мiж якими базуеться на здатност рiзних типiв специфiчно викликати деградащю компонентiв базально! мембрани та штерстищального матриксу, i яю iнактивуються TIMPs шляхом зв'язу-вання з активними формами цих ензимiв.
Iмуногiстохiмiчнi дослiдження лейомiом та оточуючого !х мiометрiю показали, що в них визначаеться значна експресiя MMP-1, MMP-2, TIMP-1 та TIMP-2 та нижча експреая MMP-3 MMP-9, асоцшованих з гладкомязовими клгги-нами, фiбробластами сполучно! тканини, ендоте-лiальними та гладком'язовими клiтинами судин вiдповiдно. Пщ час лiкування гонадотротн-ри-лiзинг-гормонами в лейомюмах та в оточуючому мюметри спостер^аеться значне зростання екс-преси MMPs та зниження TIMPs [44].
Виявлення тканинних маркерiв у пухлиш можливо кiлькома способами: iмуногiсто-хiмiчним, iмунофлюоресцентним, бiохiмiчним дослiдженням гомогенатов пухлини або сироватки кровi. Однак найбшьш унiверсальним та вiрогiдним е iммуногiстохiмiчний метод, який, незважаючи на те, що е нашвкшьюсним, дозволяе вивчати виразнють експреси маркерiв, оцшювати !х стосовно до гiстологiчних структур, а також можливють використання на депар-афiнiзованних зрiзах, що дозволяе дослщжувати й архiвний матерiал для проспективного аналiзу перебiгу пухлинного процесу [17].
У наш час iмуногiстохiмiчнi методи дослщ-ження набули високо! оцiнки та широкого поширення в онколопчнш практицi у зв'язку з !х високою чутливiстю й шформативнютю, що в поеднаннi з рутинними методами забарвлення парафшових зрiзiв дозволяе патоморфологам бшьш глибоко iнтерпретувати препарат, установит тонкi розбiжностi мiж гiстологiчно подiб-ними патологiчними процесами та нiвелювати можливiсть постановки помилкового дiагнозу
[17].
Таким чином, у доступнш лiтературi iснують рiзнi, часто суперечлив^ вiдомостi про роль рiз-них груп маркерiв, якi виявляються iмуногiсто-хiмiчними методами в диференцшнш дiагностицi гладкомязових пухлин тiла матки. У зв'язку з цим нам уявляеться доцшьним проведення аналiзу ролi деяких дiагностичних маркерiв при вивченш властивостей та вiдмiнностей лейомiом та лейомюсарком матки.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Вихляева Е.М. Миома матки.- М: МЕДпресс-информ, 2004.- 399 с.
2. Лейомиома матки / Бенюк В.А., Усевич И.Ф., Дындар Е.А., Лапко Л.А // Медицинские аспекты здоровья женщины.- 2007.- Т.8, №5.- С. 18-22.
3. Опыт органосохраняющего лечения гигантских лейомиом матки, / Татарчук Т.Ф., Косей, Н.В., Альтман, И.В., Кондратюк, В.А. // Зб1рник наукових праць Асощаци акушер1в-пнеколопв Укра1ни.. -Дшпропетровськ, 2008. - С. 697-700.
4. Предиктори рецидивування лейомюми матки шсля мюмектоми / Медведев М.В., Потапов В.О., Польщжов П.1. та 1н. // Зб1рник наукових праць Асо-щацп акушер1в-г1неколог1в Укра!ни. - Ки!в, 2008. - С. 193-195.
5. Пути оптимизации органосохраняющей терапии лейомиомы матки / Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Альтман И.В. и др. // Международный эндокринологический журнал.- 2006.- Т.5, №3. - С. 10-13.
6. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А. Современные технологии в диагностике и лечении
заболеваний матки // Российский медицинский журнал.- 2006. - №5.- С. 22-25.
7. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии.-СПб: Элби-СПб, 2003.- 236 с.
8. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. -М.: МИА, 2006.- 176 с.
9. A comparative study of the effect of raloxifene and gosereline on uterine leiomyoma volume changes and estrogen receptor, progesterone receptor, bcl-2 and p53 expression immunohistochemically in premenopausal women / Baytur Y.B., Ozbilgin K., Cilaker S. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2007.- Vol.135, N1.- P. 94-103.
10. Banaczek Z., Sikora K., Lewandowska-Andruszuk I. The occurrence of leiomyoma cellulare in the surgical material in the Department of Obstetrics and Gynecology of the District Specialty Hospital in Radom // Ginekol. Pol. - 2004.- Vol.75, N 11.- P. 858-862.
11. Bell S.W., Kempson R.L., Hendrickson M.R. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A
clinicopathologic study of 213 cases // Am. J. Surg Pathol.- 1994.- Vol. 18, N 6.- P. 535-558.
12. Benign metastasizing leiomyoma: clonality, telomere length and clinicopathologic analysis / Patton K.T., Cheng L., Papavero V. et al. // Mod. Pathol.- 2006.-Vol.19, N1. - P. 130-140.
13. Blaustein A., Kurman R.J. Blaustein's pathology of the female genital tract. - 5th ed.- New York: Springer, 2002.- 1391 p.
14. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria / Dixon D., Flake G.P., Moore A.B. et al. // Virchows Arch.- 2002.- Vol.441, N1.- P. 53-62.
15. Correlation between proliferation and apoptosis in different histological types of uterine leiomyoma / Kogan E.A., Ignatova V.E., Unania A.L. et al. // Arch. Patol.-
2005.- Vol.67, N4.- P. 32-36.
16. Cotyledonoid dissecting leiomyoma of the uterus: a case report of a benign uterine tumor with sarcomalike gross appearance and review of literature / Saeed A.S., Hanaa B., Faisal A.S. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol.-
2006.- Vol.25, N3.- P. 262-267.
17. Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry.-New York: Churchill Livingstone, 2002.- 673 p.
18. Differential expression of matrix metal-loproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression / Dou Q., Tarnuzzer R.W., Williams R.S. et al. // Mol. Hum. Reprod.- 1997.- Vol.3, N 11.- P. 1005-1014.
19. Estrogen alpha and progesterone receptor expression in the normal mammary epithelium in relation to breast cancer risk / Lagiou P., Georgila C., Samoli E. et al. // Int. J. Cancer.- 2008.
20. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine smooth muscle tumors / Bodner K., Bodner-Adler B., Kimberger O. et al. // Fertil Steril.-2004.- Vol.81, N 4.- P. 1062-1066.
21. Estrogen stimulation and tamoxifen inhibition of leiomyoma cell growth in vitro and in vivo / Howe S.R., Gottardis M.M., Everitt J.I. et al. // Endocrinology.-1995.- Vol.136, N 11.- P. 4996-5003.
22. Expression of Bcl-2, Bcl-x, Mcl-1, Bax and Bak in human uterine leiomyomas and myometrium during the menstrual cycle and after menopause / Wu X., Blanck A., Olovsson M. et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2002.- Vol.80, N 1.- P. 77-83.
23. Flake G.P., Andersen J., Dixon D. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review // Environ Health Perspect.- 2003.- Vol.111, N 8.- P. 1037-1054.
24. Fuller G.N., Scheithauer B.W. The 2007 Revised World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of the Central Nervous System: newly codified entities // Brain Pathol.- 2007.- Vol. 17, N 3.- P. 304-307.
25. Gene expression profile of leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy / Chegini N., Verala J., Luo X. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig.- 2003.- Vol.10, N 3.- P. 161-171.
26. Kempson R.L., Hendrickson M.R. Smooth muscle, endometrial stromal, and mixed Mullerian tumors
of the uterus // Mod Pathol.- 2000.- Vol.13, N 3.- P. 328342.
27. Kew C.C., Putti T.C., Razvi K. Malignant me-senchymoma arising from a uterine leiomyoma in the menopause // Gynecol Oncol.- 2004.- Vol.95, N 3.- P. 712-715.
28. Koivisto-Korander R., Leminen A., Heikinheimo O. Mifepristone as treatment of recurrent progesterone receptor-positive uterine leiomyosarcoma // Obstet. Gynecol.- 2007.- Vol.109, N 2, Pt.2. - P. 512-514.
29. Kurman R.J. Contributions of immunocytoche-mistry to gynaecological pathology // Clin. Obstet. Gynaecol. - 1984.- Vol.11, N 1.- P. 5-23.
30. Levels of estrogen and progesterone receptors in the myometrium and leiomyoma tissue after suppression of estrogens with gonadotropin releasing hormone analogs / van de Ven J., Sprong M., Donker G.H. et al. // Gynecol. Endocrinol.- 2001.- Vol. 15, Suppl. 6.- P. 61-68.
31. Local immunological markers of different rate of growth of uterine myoma / Malyshkina A.I., Posiseeva L.V., Sotnikova N.Y. et al. // Russ. J. Immunol.- 2002.-Vol.7, N 1.- P. 58-62.
32. Localization and quantification of vascular endothelial growth factor messenger ribonucleic acid in human myometrium and leiomyomata / Harrison-Woolrych M.L., Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1995.- Vol.80, N 6.- P. 1853-1858.
33. Matrix metalloproteinases of human leiomyoma in various stages of tumor growth / Wolanska M., Sobo-lewski K., Bankowski E. et al. // Gynecol. Obstet. Invest.-2004.- Vol.58, N 1.- P. 14-18.
34. Mittal K., Demopoulos R.I. MIB-1 (Ki-67), p53, estrogen receptor, and progesterone receptor expression in uterine smooth muscle tumors // Hum. Pathol.- 2001.-Vol.32, N9.- P. 984-987.
35. Modafferi F. Epithelioid cell's uterine leiomyoma uteri. A case report with immunohistochemical study // J. Exp. Clin. Cancer Res.- 2002.- Vol.21, N 2.- P. 295-298.
36. Myxoid leiomyoma of the uterus: CT and MRI features / Cruz M., Murakami T., Tsuda K. et al. // Abdom. Imaging.- 2001.- Vol.26, N 1.- P. 98-101.
37. Myxoid symplastic leiomyoma of the uterus / Toon C., McGahan S., Henderson P. et al. // Pathology.-2006.- Vol.38, N3.- P. 275-277.
38. Nuclear receptor co-regulator Kruppel-like factor 9 and prohibitin 2 expression in estrogen-induced epithelial cell proliferation in the mouse uterus / Pabona J.M., Velarde M.C., Zeng Z. et al. // J. Endocrinol.-2009.- Vol.200, N 1.- P. 63-73.
39. p53-dependent inhibition of progestin-induced VEGF expression in human breast cancer cells / Liang Y., Wu J., Stancel G.M. et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.- 2005.- Vol.93, N 2-5.- P. 173-182.
40. Parker W.H. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas // Fertil Steril.- 2007.-Vol.87, N 4.- P. 725-736.
41. Parker W.H. Uterine myomas: management // Fertil Steril.- 2007.- Vol.88, №2.- P. 255-71.
42. Potential role of preoperative serum CA125 for the differential diagnosis between uterine leiomyoma and
uterine leiomyosarcoma / Juang C.M., Yen M.S., Homg H.C. et al. // Eur J Gynaecol Oncol.- 2006.- Vol.27, N4.-P. 370-374.
43. Preoperative administration of GnRH-a plus tibolone to premenopausal women with uterine fibroids: evaluation of the clinical response, the immunohisto-chemical expression of PDGF, bFGF and VEGF and the vascular pattern / Di Lieto A., De Falco M., Mansueto G. et al. // Steroids.- 2005.- Vol.70, N2.- P. 95-102.
44. Progesterone receptor modulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells / Xu Q., Ohara N., Liu J. et al. // Mol. Hum. Reprod.- 2008.- Vol.14, N 3.- P. 181-191.
45. Scurry J., Kerdemelidis P., Fortune D. Small atypical leiomyomas: report of two cases // Pathology.-2001.- Vol.33, N 3.- P. 319-321.
46. Sprogoe-Jakobsen S., Holund B. Immunohis-tochemistry (Ki-67 and p53) as a tool in determining malignancy in smooth muscle neoplasms (exemplified by a myxoid leiomyosarcoma of the uterus) // Apmis.- 1996.-Vol.104, N 10.- P. 705-708.
47. Telomerase activity in needle biopsied uterine myoma-like tumors: differential diagnosis between
uterine sarcomas and leiomyomas / Tsujimura A., Kawamura N., Ichimura T. et al. // Int. J. Oncol.- 2002.-Vol.20, N 2.- P. 361-365.
48. Thompson L. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of head and neck tumours // Ear Nose Throat J.- 2006.- Vol.85, N 2.- P. 74.
49. Voet R.L. Color atlas of obstetric and gynecologic pathology.- St. Louis: Mosby, 1997.- 224 p.
50. Watanabe K., Suzuki T. Uterine leiomyoma versus leiomyosarcoma: a new attempt at differential diagnosis based on their cellular characteristics // Histopathology.- 2006.- Vol.48, N 5.- P. 563-568.
51. West S., Ruiz R., Parker W.H. Abdominal myomectomy in women with very large uterine size // Fertil Steril.- 2006.- Vol.85, N 1.- P. 36-39.
52. Wu J., Cheng Y. Research on the relationship between estrogen receptor, progesterone receptor, cell proliferation associated antigen in uterine leiomyoma and nuclear body density of myoma, serum reproductive hormone concentrations // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi.- 1995.- Vol.30, N 10.- P. 603-607.
♦
УДК 618.19-006:615.33:616.1
В.€. Жильчук, Н.О. Безденежних, В.О. Козловський, Ю.Й. Кудрявець
ФАРМАКОЛОГ1ЧНА КОРЕКЦ1Я КАРД1ОТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ АНТРАЦИКЛ1НОВИХ ПРОТИПУХЛИННИХ АНТИБ1ОТИК1В У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
Рiвненськuй обласний онкологiчний диспансер
1нститут експериментально'1 патологИ, онкологИ i радюбюлоги
iM. Р. С. Кавецького НАН Украши
Ключов1 слова: рак молочно'1 залози, антрациклiновi антибютики, серце Key words: mammary gland cancer, anthracycline antibiotics, heart
Резюме. Приведены результаты изучения влияния антрациклиновых антибиотиков (доксорубицина) на показатели работы сердца больных раком молочной железы. Установлено, что наиболее частыми нарушениями при применении доксорубицина, выявленными с помощью ЭКГ, являются изменения амлитуды зубцов R и T, дисперсии интервалов QT, ДJT и QTс, а также изменение показателей ЭхоКГ: КСР, КДР, ММЛЖ, ФВ ЛШ. Установлено достоверное улучшение исследуемых параметров при применении Ритмокора®, обладающего кардиопротек-торным действием. Показано, что pитмокор подавляет системные токсические еффекты антрациклинов, не снижая их токсического влияния на жизнеспособность опухолевых клеток. Делается вывод о целесообразности применения ритмокора в качестве терапии сопровождения при лечении онкологических больных антрациклиновыми антибиотиками.
Summary. The results of the study of influence of anthracycline antibiotics (doxorubicine) on the indexes of cardiac performance in breast cancer patients are presented. It was shown that in case of doxorubicine use, the most common disorders revealed by ECG are alterations of amplitude of R and T
