CC BY
54
медицинским совет 2015 | № 14
И.Н. ЗАХАРОВА 1 д.м.н., профессор, Ю.А. ДМИТРИЕВА 1 к.м.н., Л.Я. КЛИМОВ 2, к.м.н., Ф.С. ДЗЕБИСОВА 1 к.м.н.
1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
2 Ставропольский государственный медицинский университет
ДИСКУССИОННЫЕ ВОПРОСЫ
ПРОФИЛАКТИКИ ЦЕЛИАКИИ
С момента формирования современных представлений о патогенезе целиакии стало активно обсуждаться значение средовых факторов в ее развитии. Наибольший интерес ученых привлекало возможное влияние характера вскармливания ребенка в раннем возрасте на риск развития заболевания. В статье авторами проанализированы исследования, опубликованные в течение последних 15 лет, демонстрирующие изменение представлений о роли грудного вскармливания и сроков введения глю-тенсодержащих продуктов в патогенезе глютеновой энтеропатии. Результаты последних опубликованных крупных контролируемых исследований позволили достоверно показать, что возможность выработки оральной толерантности к глютену при целиакии как генетически детерминированном заболевании невозможно, при этом риск и сроки дебюта заболевания в первую очередь обусловлены особенностями генотипа пациентов.
Ключевые слова:
целиакия дети
профилактика, грудное вскармливание, сроки введения глютена, генотип
В соответствии с современным определением, предложенным Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN, 2012), целиакию рассматривают как иммуно-опосредованное системное заболевание, вызываемое глютеном и соответствующими проламинами у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием разнообразных сочетаний глютен-зависимых клинических проявлений, специфических антител, HLA DQ2/ DQ8 гаплотипов и энтеропатии [1].
Основным этиологическим фактором развития целиакии является белковый компонент клейковины некоторых злаковых культур (пшеницы, ржи, ячменя). Токсичными для больных являются растворимые в этаноле белки эндосперма зерна. В составе различных злаков данные белки имеют собственное название - глиадины пшеницы, секалины ржи, хордеины ячменя, которые объединены в медицинской литературе общим термином «глютен». Глиадины пшеницы представляют собой отдельные полипептидные цепи с молекулярным весом от 33 000 до 75 000 Да, распределяющиеся при электрофорезе на 4 основные фракции: a-, b-, g- и ш. Каждая из глиадиновых фракций является токсичной для больных целиакией, при этом ведущую роль в патогенезе заболевания играет, вероятно, а-глиадин. В 2002 г. Shan Lu с соавт. в составе рекомбинантного а2-глиадина выделили 33-мерный пептид LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPH, идентифицированный по своим характеристикам как инициатор иммуновоспалительного ответа [2]. Данный полипептид устойчив к воздействию желудочных, панкреатических и интестинальных протеиназ; его гомологи присутствуют во
всех зерновых, токсичных при целиакии, и отсутствуют в нетоксичных злаках.
Употребление в пищу глютенсодержащих продуктов является необходимым, но недостаточным условием развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки. В настоящее время доказано, что целиакия относится к генетически-детерминированным заболеваниям. Среди ближайших родственников больных частота целиакии достигает 20%, а конкордантность среди монозиготных близнецов составляет 75% [3, 4]. В ходе многочисленных исследований была доказана ассоциация цели-акии с антигенами главного комплекса гистосовместимо-сти человека (МСН II) Н1_Д-002 (00ДГ0501, 00ВГ0201) и Н1_Д-008 (00ДГ0301, 00В1*0302), расположенными на 6р21-хромосоме. Гетеродимер 002 обнаруживается примерно у 90-95% больных, 008 - у оставшихся 5-10% [5]. Роль молекул главного комплекса гистосовместимости в патогенезе целиакии обусловлена их участием в процессе презентации антигенов Т-клеткам. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов. При этом именно молекулы Н1_Д-002 и Н1_Д-008 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпитопами пептидов [6], поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. Результаты популяционных исследований, проведенных в большинстве стран Европы, демонстрируют высокую частоту выявления аллелей 002/008 у больных целиакией, что лежит в основе мнения экспертов о том, что развитие заболевания практически невозможно при отсутствии в генотипе данных гетеродимеров [7]. Следует отметить, что гетеродиме-ры 002/008 встречаются в популяции с частотой 30%, однако распространенность целиакии, в соответствии с современными эпидемиологическими исследованиями, составляет 1%. Принято считать, что антигены Н1А-002 или НЬД-008 определяют риск развития заболевания лишь на
медицинский ^^^ совет 2015 | № 14
36-53% [8]. Поиск других возможных генетических факторов продолжается до настоящего времени. Генетические исследования, проведенные в последние годы, позволили установить возможную связь развития целиакии с неН_А-генами, расположенными на 5 ^31-33), 2 ^33), 19 (19р13), 4-й ^27) хромосомах [9]. Гены указанных локу-сов играют важную роль в осуществлении регуляции продукции цитокинов (TNF-a, ^-д, 1_ 2, 1_ 21, 1_ 10) и активации естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, а также в поддержании барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки [10]. Мутации в данных регуляторных участках часто выявляются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, инсулинзависимым сахарным диабетом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и др., что раскрывает одну из возможных причин частой ассоциации целиакии с данными патологическими состояниями [9].
С момента формирования современных представлений о патогенезе целиакии стала активно обсуждаться роль средовых факторов в развитии заболевания. Интерес к данной проблеме был в т. ч. обусловлен возможностью разработки профилактических мероприятий в группах риска, способных предотвратить или отсрочить дебют заболевания. Среди возможных триггерных факторов различными исследователями рассматривались особенности течения беременности у матери и осложнения неонатального периода [11], перенесенные ребенком вирусные кишечные инфекции [12]. В ряде клинических исследований было продемонстрировано, что при бактериологическом исследовании дуоденального содержимого детей с целиакией отмечается достоверно более высокое количество грам-отрицательных представителей кишечной микрофлоры (Е. соИ, Bacteroides) по сравнению с контрольной группой [13, 14]. Интерес к триггерному воздействию инфекционного фактора сохраняется до настоящего времени, однако отсутствие достаточного количества научных данных пока не позволяет рассматривать этот аспект в качестве перспективного направления профилактики глютеновой энте-ропатии. Наибольшее количество исследований в детской популяции посвящено влиянию характера вскармливания в младенческом и раннем возрасте на риск развития целиакии в целом и возраст дебюта заболевания.
Основу для исследований в данном направлении положил т. н. феномен «шведской эпидемии». В середине 80-х гг. ХХ в. в Швеции был зафиксирован значительный рост числа вновь диагностированных случаев целиакии, преимущественно среди детей первых двух лет жизни. В последующие 10 лет заболеваемость достигла рекордных показателей, а к середине 90-х гг. снизилась до исходного уровня. Частота целиакии за анализируемый период возросла практически в 3 раза, при этом более подверженными заболеванию оказались девочки раннего возраста [15]. С учетом темпов нарастания и спада эпидемии роль генетических факторов в качестве ее причины представлялась весьма сомнительной. В то же время подверженность заболеванию в эпидемический период преимущественно детей раннего возраста определила особое внимание к характеру вскармливания младенцев. Исследо-
вателями было обращено внимание на то, что начало эпидемии совпало с изменениями в практике вскармливания младенцев: продукты с высоким содержанием глютена (традиционные шведские смеси со злаками - вэллинги) вводились детям с 6 мес., когда большинство матерей прекращали кормление грудью. В 90-х гг. рекомендации по питанию детей вновь изменились в сторону более раннего введения глютенсодержащих злаков с возраста 4 мес., при этом количество глютена в продуктах промышленного производства было уменьшено. Одновременно с этим в силу вступила политика поддержки грудного вскармливания в стране, что обеспечило возможность первого знакомства младенцев с небольшим количеством глютена на фоне продолженного вскармливания грудным молоком. Данные наблюдения позволили шведским ученым впервые предположить в качестве факторов риска развития целиакии возраст и количество вводимого ребенку глютена, а в качестве возможного протективного фактора -грудное вскармливание на момент его введения [15, 16].
Результаты, полученные шведскими авторами, определили основные направления дальнейших исследований, целью которых явилось изучение роли грудного вскармливания в профилактике целиакии и определение оптимального срока введения глютена с целью предотвращения развития заболевания путем возможной выработки толерантности к антигену.
С момента формирования современных представлений о патогенезе целиакии стала активно обсуждаться роль средовых факторов в развитии заболевания. Интерес к данной проблеме был в т. ч. обусловлен возможностью разработки профилактических мероприятий в группах риска, способных предотвратить или отсрочить дебют заболевания
В 2006 г. АкоЬепд et а1. опубликовали данные метаана-лиза, проанализировав результаты исследований, проведенных в период с 1966 по 2004 г. Основные вопросы, поднимавшиеся авторами при работе над метаанализом, включали подтверждение протективного эффекта грудного молока в целом на риск развития целиакии, а также влияние продолжительности и сохранения естественного вскармливания на момент первого ведения глютенсодержащих продуктов в рацион младенца на риск развития глютеновой энтеропатии [17]. Для включения в метаана-лиз исследования подбирались с учетом возможности ответа на поставленные вопросы. Критерием отбора также явилось наличие контрольной группы здоровых детей, обсервационные исследования из метаанализа были исходно исключены. В соответствии с критериями включения авторами было отобрано 6 работ [18-23]. Результаты анализа достоверно продемонстрировали, что грудное вскармливание на момент первого введения глютенсодержащих продуктов в рацион младенца достоверно снижает риск развития целиакии в последующем ^ 0,48; 95% С1 0,40 Ь 0,59). При этом данных для одно-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 14
значного заключения о роли наличия естественного вскармливания в целом и его общей продолжительности в профилактике заболевания оказалось недостаточно в связи с различной интерпретацией указанных параметров отдельными авторами. В качестве обоснования защитного эффекта грудного молока можно выделить ряд причин: меньшее количество глютена, которое получает ребенок с учетом сохранения в его рационе молока матери, а также доказанный профилактический эффект естественного вскармливания в отношении кишечных инфекций, способных оказать триггерное воздействие на дебют целиакии. Открытым оставался вопрос о том, оказывает ли грудное вскармливание долгосрочный протективный эффект в отношении развития целиакии или способно лишь временно отсрочить дебют заболевания [17].
В 2013 г. шведскими авторами был опубликован еще один систематический обзор, также направленный на получение доказательств о роли грудного вскармливания в профилактике целиакии [24]. В ходе анализа исследований, проведенных в период с 2004 по 2011 г., в систематический обзор были включены 4 работы [25-28]. Следует отметить, что качество исследований, включенных в данный обзор, уступало работам, проанализированным в 2006 г. Akobeng et aL.: 3 исследования носили характер обсервационных, и лишь одно являлось контролируемым. Два обсервационных исследования продемонстрировали, что более продолжительное грудное вскармливание достоверно снижает риск раннего дебюта заболевания [26, 27]. RadLovic et aL. дополнительно показал, что детям, которые находились на естественном вскармливании в момент введения глютена, диагноз целиакии устанавливался достоверно в более старшем возрасте [26]. Единственное контролируемое исследование, включенное в систематический обзор, выполненное Roman et aL., аналогично продемонстрировало, что грудное вскармливание на момент введения глютена снижало риск развития целиакии на 58-62% [25]. Таким образом, общие результаты систематического обзора аналогично метаа-нализу 2006 г. указали на протективный эффект продолжительного естественного вскармливания, а также грудного молока в момент первого контакта ребенка с глютеном в отношении раннего дебюта заболевания. Спорные результаты отдельных исследований в отношении роли грудного молока, безусловно, объяснялись невозможностью по этическим соображением спланировать крупные когортные исследования с рандомизацией младенцев на группы в зависимости от характера вскармливания.
Особый интерес экспертов в дальнейшем стал приобретать вопрос о влиянии сроков введения глютена на риск развития целиакии. Так, в исследовании Noris et aL., включенном в систематический обзор 2013 г., были получены данные, что введение глютена младенцам до 3 мес. или позже 7 мес. достоверно увеличивает риск развития заболевания по сравнению с периодом 4-6 мес. [28]. Аналогичные результаты позже были получены в работе StordaL et aL., продемонстрировавшей, что среди детей, которым глютен вводился после 6 мес., частота целиакии была достоверно выше по сравнению с младенцами,
получавшими глютенсодержащие продукты в период с 4 до 6 мес. [29]. Эти данные во многом перекликались с результатами исследований, касающихся роли характера вскармливания на первом году жизни в предотвращении пищевой аллергии и ряда аутоиммунных заболеваний. В 2008 г. РгеБсой et а1. в исследованиях на животных указали на возможность формирования толерантности к потенциальным аллергенам путем их введения в рацион питания в определенное время, названное им «критическим окном» [30]. В 2006 г. Роо1е et а1. в исследовании, включившем более 1 600 детей, показали, что отсроченное введение глютена после 6 мес. способствовало повышению частоты аллергии к злакам у детей [31]. В крупном мультицентровом исследовании TRIGR, целью которого было изучение роли характера вскармливания на первом году в профилактике сахарного диабета 1-го типа, было продемонстрировано, что как раннее (в первые 3 мес. жизни), так и позднее (после 7 мес.) введение в рацион питания младенца злаковых повышало риск развития аутоиммунной реакции у детей из группы риска по развитию диабета [32]. Указанные исследования послужили основанием для публикации официальных рекомендаций Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов в отношении оптимального срока введения глютенсодержащих продуктов прикорма в рацион ребенка первого года жизни. ESPGHAN определил последний как 4-6 мес., что определялось возможностью профилактики аллергии к злакам, сахарного диабета 1-го типа и целиакии [33]. Несмотря на включение целиакии в перечень заболеваний, в отношении которых сроки введения глютена могли оказать протективное воздействие, крупных рандомизированных контролируемых исследований, позволивших достоверно верифицировать возможности «критического окна» при глютеновой энтеропатии, к моменту публикации официальных рекомендаций все же не было. Это определило необходимость дальнейшего поиска доказательств.
В 2007 г. стартовал проект РгеуегЛС0, представляющий собой крупное проспективное рандомизированное двойное слепое интервенционное мультицентровое исследование [34]. Работа была проведена в 8 странах и включила более 900 детей из группы риска, являющихся носителями Н1А-002/008-гаплотипов. В возрасте до 3 мес. участники исследования были рандомизированы на 2 группы в зависимости от особенностей введения продуктов прикорма. Младенцы основной группы в период с 4 до 6 мес. получали глютен, в то время как дети группы контроля - плацебо. При оценке частоты целиакии в возрасте 3 лет было установлено, что заболевание было диагностировано у 5,2% детей, при этом его частота не отличалась у детей основной и контрольной групп (7% (95%С1, 4,7-9,9) и 5,7% (95% С1, 3,5-7,9) соответственно). Дополнительная оценка роли грудного вскармливания продемонстрировала отсутствие достоверного протективного эффекта грудного молока в отношении развития заболевания. В качестве основных факторов риска развития целиакии авторами были установлены принадлежность к женскому полу и особенности Н1_Д-генотипа. Так, заболевание развивалось
медицинский ^^^ совет 2015 | № 14
достоверно более часто и в более раннем возрасте у Э02-гомозигот. Накопительная частота целиакии в этой группе детей при оценке в возрасте 3, 4 и 5 лет составила 14,9, 23,9 и 26,9% соответственно (р < 0,001) [34]. Аналогичные результаты были получены в исследовании СЕ_^ЕУ, выполненном итальянскими авторами [35]. Исследователи продемонстрировали, что основным фактором риска раннего дебюта развития заболевания является присутствие в генотипе аллелей высокого риска (двойной копии молекулы Э02) при отсутствии достоверного влияния грудного вскармливания и сроков введения глютена в рацион питания младенца.
Последней фундаментальной работой, посвященной дискуссионным вопросам профилактики целиакии у детей, опубликованной в 2015 г., явился систематический обзор исследований, проведенных за период 2012-2015 гг. В работе Н. Szajewska et а1. в ходе анализа 21 исследования было показано, что особенности вскармливания в раннем возрасте (продолжительность естественного вскармливания и сроки введения глютена) не оказывают влияния на риск развития целиакии [36]. При этом данные систематического обзора не позволили исключить тот факт, что более позднее введение глютена в рацион ребенка приводит к более отсроченному дебюту целиакии.
В настоящее время рабочей группой экспертов ESPGHAN планируется разработка обновленных рекомен-
даций по введению прикорма детям первого года жизни с учетом результатов исследований, проведенных за последние 5 лет. Следует отметить, что исключение возможности диетопрофилактики целиакии не исключило роли введения злаковых культур в период с 4 до 6 мес. в целях профилактики сахарного диабета 1-го типа и аллергии к злаковым. В то же время, безусловно, отсутствие протективно-го эффекта грудного вскармливания в отношении риска развития глютеновой энтеропатии не умаляет ценности грудного молока в профилактике множества других инфекционных и соматических заболеваний. По мнению большинства экспертов Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов, полученные к настоящему времени данные позволяют лишь сказать об отсутствии влияния сроков введения глютена на первом году жизни в отношении профилактики целиакии, при этом работ в отношении роли более позднего введения глютена (после года) в группах риска до настоящего времени не проводилось. Безусловным в настоящее время является тот факт, что предотвратить развитие целиакии в целом как генетически-детерминированного заболевания практически невозможно. Это определяет необходимость формирования настороженности врачей в отношении детей групп риска и своевременной диагностики заболевания путем массового скрининга до развития его тяжелых манифестных форм.
ЛИТЕРАТУРА
1. European Society for Pediatric Gastroenterology. Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN, 2012. 54: 136-160.
2. Shan L, Molberg O, Parrot I, Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science, 2002. 297: 2275-2279.
3. Dube C, Rostom A, Sy R et al. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastroenterology, 2005. 128: S57-S67.
4. Greco L, Romino R, Coto I et al. The first large population based twin study of coeliac disease. Gut, 2002. 50: 624-8.
5. Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol, 2000. 18: 53-81.
6. Tollefsen S, Arentz-Hansen H, Fleckenstein B. et al. HLA-D02 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease. J Clin Invest. 2006. Aug. 116(8): 2226-36.
7. Wolters VM, Wijmenga C. Genetic Background of Celiac Disease and Its Clinical Implications. The Am J Gastroenterol, 2008. 103(1): 190-195.
8. Petronzelli F, Bonamico M, Ferrante P et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease. Ann Hum Genet, 1997. 61: 307-17.
9. Catassi C, Fasano A. Celiac disease. Current opinion in Gastroenterology, 2008. 24: 687-691.
10. Holopainen P, Mustalahti K, Uimari P et al. Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity. Gut, 2001. 48: 696-701.
11. Sandberg-Bennich S, Dahlquist G, Kallen B. Coeliac disease is 12. associated with intrauterine growth and neonatal infections. Acta Paediatr, 2002. 91(1): 30-3.
12. Plot L, Amital H. Infectious associations of Celiac disease 15. Autoimmun Rev, 2009. 8(4): 316-9.
13. Forsberg G, Fahlgren A, Horstedt P et al. Presence of bacteria and innate immunity of intestinal epithelium in childhood celiac disease. Am J Gastroenterol, 2004. 99: 894-904.
14. Nadal I, Donant E, Ribes-Koninckx C et al. Imbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease. J Med Microbiol, 2007. 56: 1669-1674.
15. Ivarsson A. The Swedish epidemic of coeliac disease explored using an epidemiological approach-some lessons to be learnt. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005. 19(3): 425-40.
16. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr, 2002. 75(5): 914-21.
17. Akobeng AK, Ramanan AV, Buchan I, Heller RF. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child, 2006. 91(1): 39-43.
18. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr, 2002. 75(5): 914-21.
19. Peters U, Schneeweiss S, Trautwein EA et al. A case-control study of the effect of infant feeding on celiac disease. Ann Nutr Metab., 2001. 45(4): 135-42.
20. Auricchio S, Follo D, de Ritis G et al. Does breastfeeding protect against the development of clinical symptoms of celiac disease in children? Br I Community Nurs, 2003. 8: 127-l32.
21. Ascher H, Krantz I, Rydberg L et al. Influence of infant feeding and gluten intake on celiac disease. Arch Dis Childh, 1997. 76: 113-17.
22. Greco L, Auricchio S, Mayer M et al. Case control study on nutritional risk factors in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 1988. 7(3): 395-9.
23. Falth-Magnusson K, Franzen L, Jansson G et al. Infant feeding history shows distinct differences between Swedish celiac and reference children. Pediatr Allergy Immunol, 1996. 7(1): 1-5.
24. Henriksson C, Bostrom AM, Wiklund IE. What effect does breastfeeding have on coeliac disease? A systematic review update. Evid Based Med, 2013. 18(3): 98-103.
25. Roman E. Environmental factors in celiac disease: a nationwide case-control study. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010. 50(Suppl 2): E74-5.
26. Radlovic NP, Mladenovic MM, Lekovic ZM et al. Influence of early feeding practices on celiac disease in infants. Croat Med J., 2010. 51(5): 417-22.
27. D'Amico MA, Holmes J, Stavropoulos SN et al. Presentation of pediatric celiac disease in the United States: prominent effect of breastfeeding. Clin Pediatr (Phila),. 2005. 44(3): 249-58.
28. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G et al. Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA. 2005. 18. 293(19): 2343-51.
29. Stordal K, White RA, Eggesbo M. Early Feeding and Risk of Celiac Disease in a Prospective Birth Cohort. Pediatrics. 2013. 132(5): e1202-e1209.
30. Prescott SL, Smith P, Tang M et al. The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: concerns and controversies. Pediatr Allergy Immunol., 2008. 19(5): 375-80.
31. Poole JA, Barriga K, Leung DY et al. Timing of initial exposure to cereal grains and the risk of wheat allergy. Pediatrics. 2006. 117(6): 2175-82.
32. Knip M, Virtanen SM, Becker D et al. Early feeding and risk of type 1 diabetes: experiences from the Trial to Reduce Insulin-dependent diabetes mellitus in the Genetically at Risk (TRIGR). Am J Clin Nutr., 2011. 94(6 Suppl): 1814S-1820S.
33. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M et al. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr.. 2008. 46(1): 99-110.
34. Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E et al. Randomized Feeding Intervention in Infants at High Risk for Celiac Disease. N Engl J Med, 2014. 371: 1304-1315.
35. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med., 2014. 2. 371(14): 1295-1303.
36. Szajewska H, Shamir R, Chmielewska A et al. Systematic review with meta-analysis: early infant feeding and coeliac disease-update 2015. Aliment Pharmacol Ther, 2015. 41(11): 1038-54.
