CC BY
387
Обзор литературы
И.Н. Захарова1, Т.Э. Боровик2, Е.А. Рославцева2, Е.Н. Андрюхина1, Ю.А. Дмитриева1,
Ф.С. Дзебисова1
1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
2 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Целиакия у детей: решенные и нерешенные вопросы этиопатогенеза
Контактная информация:
Рославцева Елена Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62, тел.: (499) 132-26-00, e-mail: roslikea@gmail.com Статья поступила: 17.05.2011 г., принята к печати: 22.08.2011 г.
В последнее десятилетие благодаря интенсивному развитию новых иммунологических, морфологических и молекулярно-биологических методов достигнут существенный прогресс в представлении об этиопатогенезе целиакии. Расширилось и изменилось понятие о целиакии, которую в настоящее время определяют как иммуно-опосредован-ное мультисистемное заболевание, вызываемое глютеном и соответствующими проламинами у генетически предрасположенных индивидуумов, характеризующееся наличием разнообразных сочетаний глютен-зависимых клинических проявлений, специфических аутоантител, HLA DQ2 и DQ8 гаплотипов и энтеропатии. В соответствии с новыми представлениями рассматривается возможность изменения алгоритма диагностики целиакии, в особенности у лиц из групп риска.
Ключевые слова: целиакия, аутоиммунное заболевание, энтеропатия, глютен, пептиды глиадина, тканевая транс-глутаминаза, гаплотипы HLA DQ2, DQ8.
История целиакии насчитывает более 10 тыс. лет — с момента появления первых пшеничных полей на территории Азии и Европы. Пшеница быстро приобрела популярность среди населения и стала неотъемлемой составляющей рациона питания, создав предпосылки для нового заболевания — целиакии, вызванного непереносимостью пшеничного белка.
Клиническую картину целиакии первым описал греческий ученый Аретей во II веке н. э. [1]. Он наблюдал пациентов с хронической диареей, жирным стулом и метеоризмом преимущественно среди детей и женщин и впервые назвал подобное состояние «Morbus coeliacus». В своих трудах Аретей указывал на возможную роль характера питания в развитии заболевания, однако непосредственно с употреблением злаковых его не связывал.
В XVII —XVI11 вв. особый интерес исследователей стали вызывать случаи афтозного стоматита и возможные причины его развития. В 1669 г. V. Ketelaer детально описал клиническую картину заболевания, называя его «spruw» (голл. spruw — пена). Он указал, что аналогичные афты могут отмечаться и в кишечнике, приводя к развитию тяжелой диареи [2].
Samuel Gee, врач больницы св. Варфоломея и Бартоло-меевского госпиталя в Лондоне, в своей лекции (1887) описал синдром «the coeliac affection» — вид хронического несварения, который встречается у лиц всех возрастов, но особенно часто поражает детей от 1 до 5 лет. Болезнь характеризуется особым видом стула: «он жидкий, несформированный, однако не водянистый; более обильный, чем съеденная пища; бледного цвета, как
I.N. Zakharova1, LE. Borovik2, Е.А. Roslavtseva2, Е.N. Andrukhina1, Y^. Dmitrieva1, F.S. Dzebisova1
1 Russian medical academy of postgraduate education, Moscow
2 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Celiac disease in children: solved and unsolved questions of aetiopathogenesis
In the recent decade, thanks to rapid development of new Immunologic, morphologic and biologic methods we have achieved dramatic progress in understanding of celiac disease aetiopathogenesis. The whole image of the disease has been changed and enlarged — now it’s defined as an immunemediated multisystemic disease, that is caused by gluten and corresponding prolamines among genetically vulnerable individuals, that is characterized by a variety of gluten-dependant clinical features, specific antibodies, HLA DQ2 and DQ8 haplotypes and enteropathy. According to this novel approach, we regard possibilities of celiac disease diagnostic algorithm improvement, especially among patients from risk groups.
Key words: celiac disease, autoimmune disease, enteropathy, gluten, gliadine peptides, tissue transglutaminase, haplotypes HLA DQ2, DQ8.
при недостатке желчи; пенистый, бродящий, тако й вид, вероятно, принимает от ферментации; чрезвычайно зловонный: пища более гниет, чем переваривается» [3].
С тех пор были идентифицированы две наиболее важные причины этого синдрома: глютеновая энтеропатия, или целиакия, и муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Два важных открытия в 50-е гг. XX века позволили четко разграничить эти заболевания: обнаружение повышенного количества NaCl в потовой жидкости при муковисцидозе [4] и открытие голландским педиатром Willem Dicke роли глютена в этиологии целиакии (1950). В своей диссертации ученый убедительно доказал, что исключение из рациона детей с целиакией продуктов, содержащих пшеничную или ржаную муку, способствовало значительному улучшению состояния пациентов. Впоследствии W. Dicke с коллегами идентифицировали и сам повреждающий фактор в составе злаков — глютен [5].
В 1954 г. J. Paulley при исследовании операционного материала впервые описал характерные для целиакии изменения слизистой оболочки тонкой кишки в виде укорочения ворсинок и лимфоплазмоцитарной инфильтрации [6].
В 1969 г. на втором ежегодном съезде ESPGHAN были представлены первые критерии диагностики заболевания, основанные на характерных морфологических изменениях, ассоциированных с употреблением в пищу пшеницы, ржи и ячменя, и их исчезновении при переводе пациента на безглютеновую диету. Алгоритм диагностики в 70-х годах включал 3 обязательных эндоскопических исследования с забором биопсии и проведением глюте-новой нагрузки, что представляло определенные затруднения как для врачей, так и пациентов.
В начале 80-х годов появились сообщения о диагностическом значении высоких титров циркулирующих антител к глиадину. Дальнейшая разработка серологических методов внесла значительный вклад в диагностику заболевания, положив начало активному выявлению атипичных форм и ассоциированных с целиакией патологических состояний.
Важным этапом в истории изучения целиакии стало открытие W. Dieterich и соавт. в конце ХХ в. антител к тканевой трансглутаминазе [7]. Появление высокочувствительного маркера сделало возможным проведение массового скрининга среди населения, результаты которого показали, что целиакия (считавшаяся ранее довольно редким заболеванием исключительно детского возраста) — одно из самых распространенных генетически детерминированных состояний с частотой в популяции около 1%. Основной этиологический фактор развития целиакии — белковый компонент клейковины некоторых злаковых культур (пшеницы, ржи, ячменя, овса). Токсичными для больных являются растворимые в этаноле белки эндосперма зерна (глютенины и проламины). В составе различных злаков данные белки имеют собственное назва-
ние — глиадины пшеницы, секалины ржи, хордеины ячменя, авенины овса, которые объединены в медицинской литературе общим термином «глютен». Глиадины пшеницы представляют собой отдельные полипептидные цепи с молекулярным весом от 33 000 до 75 000 дальтон, распределяющиеся при электрофорезе на 4 основные фракции: а, р, у и м. Каждая из глиадиновых фракций является токсичной для больных целиакией, при этом ведущую роль в патогенезе заболевания играет, вероятно, а-глиадин. В 2002 г. S. Lu и соавт. в составе рекомбинантного а2-глиадина выделили 33-мерный пептид LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPH, идентифицированный по своим характеристикам как инициатор иммуновоспалительного ответа [8]. Данный полипептид устойчив к воздействию всех желудочных, панкреатических и интестинальных протеиназ; его гомологи присутствуют во всех зерновых, токсичных при целиакии, и отсутствуют в нетоксичных злаках.
Употребление в пищу глютен-содержащих продуктов является необходимым, но недостаточным условием развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки. В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически-детерминированное заболевание. Среди ближайших родственников больных частота целиакии достигает 20% [9], а конкордантность среди монози-готных близнецов — 75% [10, 11]. В ходе многочисленных исследований доказана ассоциация целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (МНС II) HLA-DQ2 ^А1*0501, DQB1*0201) и HLA-DQ8 ДОА1*0301, DQB1*0302), расположенными на 6р21 хромосоме. Гетеродимер DQ2 обнаруживается примерно у 90-95% больных, DQ8 — у 5-10% [12-14]. Роль молекул главного комплекса гистосовместимости в патогенезе целиакии обусловлена их участием в процессе презентации антигенов Т клеткам. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки в ответ на употребление глютена пептиды глиа-дина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антиген-презентирующих клеток с последующей активацией Т лимфоцитов. При этом именно молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпитопами пептидов [15], поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. Результаты популяционных исследований, проведенных в большинстве стран Европы, демонстрируют высокую частоту выявления аллелей DQ2/DQ8 у больных целиакией (табл.) и лежат в основе мнения ряда экспертов о том, что развитие заболевания практически невозможно при отсутствии в генотипе данных гетеродимеров [16]. В то же время отечественные исследователи указывают, что генотип пациентов может иметь свои особенности в различных регионах, и отсутствие характер-
Таблица. Распространенность HLA гаплотипов в различных популяциях
Популяция Гаплотипы Частота встречаемости, %
Финляндия (РоМ и соавт., 1998) DQ2 и/или DQ8 97
Северная Европа (Р. Ма^агійе^еаппіп, 2004) DQA1*0501, DQB1*0201 98,9
Израиль (Е. ТИогэЬу, 1994) DQA1*0501, DQB1*0201 80
Казахстан (Т. Исабекова, 2007) DQA1*0501, DQB1*0201 62
Узбекистан (А. Камилова, 2007) DQA1*0501, DQB1*0201 69,2
Россия, Томск (Е. Кондратьева, 2006) DQ2 и/или DQ8 70
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 4
Обзор литературы
Рис. 1. Влияние средовых факторов на риск развития целиакии
ных для европейской популяции аллелей не исключает возможность развития заболевания [17, 18].
Следует отметить, что гетеродимеры DQ2/DQ8 встречаются в популяции с частотой 30%, однако частота целиакии в соответствии с современными эпидемиологическими исследованиями составляет 1%. Принято считать, что антигены HLA-DQ2 или HLA-DQ8 определяют риск развития заболевания лишь на 36-53% [19]. Поиск других возможных генетических факторов, ответственных за его развитие, продолжается до настоящего времени. Генетические исследования, проведенные в последние годы, позволили установить возможную связь развития целиакии с не HLA-генами, расположенными на 5 ^31-33), 2 ^33), 19 (19р13), 4 ^27) хромосомах [20]. Гены указанных локусов играют важную роль в осуществлении регуляции продукции цитокинов (фактора некроза опухоли [ФНО] а, интерферона [ИФН] у, интерлейкинов [ИЛ] 2, 10, 21) и активации естественных киллеров, Т и В лимфоцитов, а также поддержании барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки [21, 22]. Мутации в этих регуляторных участках часто выявляются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, инсулин-зависимым сахарным диабетом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и др., что раскрывает одну из возможных причин частой ассоциации целиакии с данными патологическими состояниями [20].
В настоящее время обсуждается роль средовых факторов в развитии целиакии. Основу для исследований в данном направлении положил так называемый феномен «шведской эпидемии». В 80-х годах ХХ в. в Швеции был зафиксирован значительный рост числа вновь диагностированных случаев целиакии преимущественно среди детей раннего возраста [23]. В последующее десятилетие заболеваемость достигла рекордных показателей, а к середине 90-х годов снизилась до исходного уровня. При анализе возможных причин «эпидемии» было обращено внимание, что ее начало совпало с изменениями в рекомендациях по вскармливанию младенцев: продукты с высоким содержанием глютена вводились детям после 6-месячного возраста, когда большинство матерей прекращали кормить грудью. В 90-х годах рекомендации по питанию детей вновь изменились в сторону более раннего введения глютен-содержащих продуктов прикорма в возрасте 4 мес на фоне продолжительного грудного вскармливания. Данные наблюдения позволили тогда впервые предположить, что естественное вскармливание является фактором, определяющим сроки возникновения и тяжесть клинических проявлений целиакии. В 2002 г. в исследовании А. кагввоп и соавт.
также было продемонстрировано влияние количества глютена на риск возникновения целиакии в раннем возрасте, при этом наибольшую вероятность имели младенцы, у которых значительное поступление глютена наблюдалось после прекращения вскармливания грудным молоком [24].
Ряд исследований позволяют отнести к факторам риска развития целиакии внутриутробную гипотрофию, курение матери во время беременности, а также перенесенные кишечные инфекции в первые месяцы жизни ребенка (рис. 1) [25].
В настоящее время обсуждается значение рота-, энтеро-и аденовирусной инфекций в патогенезе заболевания [26, 27]. Косвенно о роли инфекционного процесса в качестве пускового фактора развития целиакии говорят наблюдения, свидетельствующие, что дети, рожденные летом, имеют больший риск раннего дебюта заболевания, поскольку период введения прикорма младенцам совпадает с началом эпидемического подъема заболеваемости вирусными кишечными инфекциями [28]. Кроме того, при бактериологическом исследовании дуоденального содержимого детей с целиакией отмечено большое количество грамотрицательных представителей кишечной микрофлоры (Escherichia coli, Bacteroides) по сравнению с контрольной группой пациентов [29, 30].
Таким образом, целиакию можно считать мультифактори-альным заболеванием, где наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена определенное значение имеют средовые факторы, роль которых в развитии заболевания требует дальнейшего изучения.
Центральным событием патогенеза целиакии является связывание пептидов глиадина с HLA-DQ2/DQ8-моле-кулами, последующей презентацией их глютен-специ-фическим CD4+ Т лимфоцитам и развитием иммуновос-палительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки [31]. Перед тем как связаться с молекулами HLA на поверхности антиген-презентирующих клеток, пептиды глиадина должны быть предварительно модифицированы в процессе абсорбции. Важную роль в модификации глиадина играет тканевая трансглутаминаза 2 (ТТГ) — кальций-зависимый фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глутамина на глутаминовую кислоту в белковых молекулах [32]. Под действием ТТГ в молекуле глиадина формируются отрицательно заряженные эпитопы, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA-молекулы с рецепторами Т лимфоцитов (рис. 2) [33, 34].
Активированные CD4+ клетки продуцируют провоспа-лительные цитокины (ИФН у, ФНО а, ФНО р, ИЛ 1р, трансформирующий фактор роста р), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В лимфоциты к продукции специфических антител (к глиадину и ТТГ) и структурам слизистой оболочки тонкой кишки (кальретикулину, эндомизию). Антитела, попадая в системную циркуляцию, могут быть выявлены при проведении серологического исследования (рис. 3). Образующиеся иммунные комплексы антител с ферментом (анти-ТТГ) могут быть обнаружены как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и других органах и тканях, включая печень, головной мозг, лимфатические узлы, почки, кожу, что может обусловливать вариабельность клинических проявлений целиакии. Имеются данные, что у беременных женщин анти-ТТГ антитела способны проникать через плаценту и нарушать нормальное течение
беременности, приводя к внутриутробной гибели плода или повторным выкидышам [15]. Вопрос о роли аутоантител к ТТГ в развитии атрофии слизистой кишечника при целиакии до настоящего времени остается дискуссионным. Основным аргументом некоторых авторов, указывающих, что анти-ТТГ иммуноглобулина (^) А не участвуют в повреждении энтероцитов, является возможность развития целиакии у пациентов с селективным дефицитом ^, хотя у данной группы больных в сыворотке крови отмечается повышение уровня анти-ТТГ класса Кроме того, имеются данные, подтверждающие отложение депозитов ^ в слизистой оболочке тонкой кишки на самых ранних стадиях развития целиакии, до формирования атрофической энтеропатии [15].
Для целиакии характерна инфильтрация слизистой оболочки тонкой кишки лимфоцитами и увеличение количества плазматических клеток. Большинство межэпи-телиальных лимфоцитов экспрессируют антиген CD3: до 70% этой популяции имеют фенотип CD3+/CD8+, характерный для цитотоксических Т лимфоцитов, 5% клеток — CD3+/CD4+, характерный для Т хелперов, а оставшиеся 20% лимфоцитов являются CD3+ при отсутствии CD4 и CD8 антигенов [36]. Большинство Т клеток при целиакии несут на своей поверхности рецепторы TCR 78, при этом у здоровых людей межэпителиальные лимфоциты в 95% случаев экспрессируют рецепторы-гетеродимеры, состоящие из а- и р-цепей. Роль TCR 78+ лимфоцитов в патогенезе целиакии определяется наличием у них специфических рецепторов естественных киллеров (NKG2D, CD94/NKG2A, CD94/NKG2C), посредством которых происходит взаимодействие иммунных клеток с определенными лигандами (М1С, HLA-E) на поверхности энтероцитов. Данные рецепторы и лиганды экс-
Рис. 2. Презентация пептидов глиадина Т лимфоцитам в составе молекул Н1_А
Т-клеточный
рецептор
Активированный Т-клеточный рецептор
Нейтральные
эпитопы
пептидов
глиадина
Антиген-связывающий участок HLA DQ2 молекулы
Пептид рецептор
альфа-глиадина -------------
______| Тканевая |_____\ /________|
трансглутаминаза Г77
Отрицательно заряженные остатки в структуре молекулы глиадина
прессируются под влиянием цитокинов (в частности, ИЛ 15 и ИФН 7), вырабатываемых CD4+ лимфоцитами и самими энтероцитами в ответ на токсическое действие глютена. Результатом взаимодействия TCR 78+ лимфоцитов и энтероцитов является гибель последних и разрушение эпителиального пласта слизистой оболочки [37-40]. В настоящее время TCR 78+ лимфоциты могут определяться в структуре слизистой оболочки тонкой кишки при иммуногистохимическом исследовании биоптатов слизистой оболочки, при этом увеличение их количества служит одним из критериев диагностики заболевания на ранних стадиях.
33
Рис. 3. Патогенез целиакии [35]
Энтероциты
*
Тканевая
трансглутаминаза
Ш_Л Р02
*
Продукция
провоспалительных
цитокинов
• Пептиды глиадина
Деамидированные пептиды глиадина Тканевая трансглутаминаза Комплекс глиадина и ТТГ
О ІТ
Антитела к глиадину
Йс
Антитела к ТТГ
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 4
Обзор литературы
Полученные в последние годы новые данные о патогенезе целиакии позволяют расценивать его как комплексный процесс, включающий в себя реакции врожденного (трансформация межэпителиальных Т лимфоцитов в сторону естественных киллеров, изменение фенотипа энтероцитов и продукция ими ИЛ 15 в ответ на непосредственное токсическое воздействие глютена) и адаптивного иммунного ответа (антиген-специфическая активация Т лимфоцитов с выработкой провоспалительных цитокинов, повреждающих слизистую оболочку, и активацией антите-лообразования), приводящие к формированию атрофической энтеропатии и развитию мальабсорбции [41]. Современные представления об этиологии и патогенезе целиакии лежат в основе разработки новых подходов к ее диагностике. При наличии у пациента характерных симптомов или необходимости исключения заболевания у лиц, относящихся к группе риска (родственники больных целиакией, пациенты с аутоиммунными заболеваниями, генетической синдромальной патологией), целесообразно проведение серологического исследования с определением специфических антител в сыворотке крови (антител к тканевой трансглутаминазе, эндоми-зию). Повышенный титр антител может определяться еще до развития атрофической энтеропатии, являясь ранним диагностическим признаком заболевания и определяя особое внимание к серопозитивным пациентам [42]. На фоне безглютеновой диеты антитела обычно постепенно исчезают из сыворотки, что позволяет рассматривать серологическое исследование как критерий эффективности терапии целиакии.
В случае выявления специфических антител при первичном обследовании пациентам должно быть проведено эндоскопическое исследование с забором биопсии из двенадцатиперстной кишки. Диагноз целиакии устанавливается на основании характерных морфологических изменений слизистой, включающих частичную или
полную атрофию ворсинок, гиперплазию крипт и увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов.
В диагностически спорных случаях определенную помощь может сыграть генетическое исследование с определением у пациента характерных аллелей Н_А^02^Р8. Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность и позволяют исключить целиакию у большинства пациентов [43]. Проведение Н_А типирования может быть также использовано при формировании групп риска среди родственников больных целиакией (групп генетического риска) [18]. Выявление у них аллелей DQ2/DQ8 требует дальнейшего наблюдения, регулярного контроля серологических маркеров и эндоскопического исследования в случае повышения титров специфических антител или появления характерных клинических симптомов заболевания.
Заключение
Полученные в последние годы данные об этиопатогенезе представляют целиакию как мультисистемное аутоиммунное заболевание, с понятием о тканевой трансглутаминазе как основном ассоциированном с целиакией аутоантигене. Новые данные о патогенезе целиакии позволяют расценивать его как комплексный процесс, включающий в себя реакции врожденного и адаптивного иммунного ответа приводящие к формированию атрофической энтеропатии и развитию мальабсорбции. Показано, что при целиакии имеется высокая специфичность серологических тестов и корреляция между титрами антител к тканевой трансглутаминазе и тяжестью гистологических изменений в тонкой кишке. Получены данные о весьма тесной связи с Н_А DQ2/DQ8 и генетической предрасположенности к заболеванию. Новая информация о патогенезе целиакии привела к необходимости изменения существующих алгоритмов диагностики целиакии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Dowd B., Walker-Smith J., Gee S. Arateus and the coeliac affection // Brit. Med. J. — 1974; 2: 445-447.
2. Cluysenaer O. J. J., van Tongeren J. H. M. Malabsorptionin coeliac sprue. — The Hague; Martinus Nijhoff Medical Division, 1977. — R 1-4.
3. Gee S. On the coeliac affection // St. Bartholomew's Hospital Report. — 1888; 24: 17-20.
4. Di Sant-Agnese R A., Darling R., Perera G., Shea E. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas // Pediatrics. — 1953; 12: 549-551.
5. Dicke W. K. Coeliakie. Een onderzoek naar de nadelige invloed van sommige graansoorten op de lijder aan coeliakie. — MD Thesis. Utrecht, 1950.
6. Raulley J. W. Observations on the aetiology of idiopathic steatorrhoea. Jejunal and lymph-node biopsies // Br. Med. J. — 1954; 4: 1318-1321.
7. Dieterich W., Ehnis T., Bauer M. et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease // Nat. Med. — 1997; 3: 725-726.
8. Shan L., Molberg O., Parrot I. et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue // Science. — 2002; 297: 2275-2279.
9. Dube C., Rostom A., Sy R. et al. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review // Gastroenterology. — 2005; 128: 57-67.
10. Greco L., Romino R., Coto I. et al. The first large population based twin study of coeliac disease // Gut. — 2002; 50: 624-628.
11. Nistico L., Fagnani C., Coto I. et al. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins // Gut. — 2006; 55: 803-808.
12. Tollefsen S., Arentz-Hansen H., Fleckenstein B. et al. HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease // J. Clin. Invest. — 2006; 116 (8): 2226-2236.
13. Sollid L. M. Molecular basis of celiac disease // Ann Rev. Immunol. — 2000; 18: 53-81.
14. Karell K., Louka A. S., Moodie S. J. et al. HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease // Hum. Immunol. — 2003; 64: 469-477.
15. Korponay-Szabo I.R. Pathogenesis of coeliac disease // Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holistic approach». — 2009; 10: 8-10.
16. Wolters V. M., Wijmenga C. Genetic Background of Celiac Disease and Its Clinical Implications // Am. J. Gastroenterol. — 2008; 103 (1): 190-195.
17. Пухликова Т. В., Лебедева Л. Л., Потапова Т. Н. и др. Значение генетических факторов в развитии целиакии // Вопросы современной педиатрии. — 2010; 9 (4): 40-43.
18. Кондратьева Е. И., Пузырев В. П., Рудко А. А. и др. Поиск
ассоциации полиморфных вариантов генов-модификаторов с целиакией у детей и подростков Томской области // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. — 2006;
20: 68-72.
19. Petronzelli F., Bonamico M., Ferrante P. et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease // Ann Hum. Genet. — 1997; 61: 307-317.
20. Catassi C., Fasano A. Celiac disease // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2008; 24: 687-691.
21. Holopainen R, Mustalahti K., Uimari P. et al. Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity // Gut. — 2001; 48: 696-701.
22. Evaluation of cytokine polymorphisms (TNFalpha, IFNgamma and IL-10) in Down patients with coeliac disease // Dig. Liver Dis. — 2005; 37 (12): 923-927.
23. Ivarsson A., Rersson L. A., Nystrom L. et al. Epidemic of coeliac disease in Swedish children // Acta Raediatr. — 2000; 89 (2): 165-171.
24. Ivarsson A., Hernell O., Stenlund H., Rersson L. A. Breast-feeding protects against celiac disease // Am. J. Clin. Nutr. — 2002; 75 (5): 914-921.
25. Sandberg-Bennich S., Dahlquist G., Kallen B. Coeliac disease is associated with intrauterine growth and neonatal infections // Acta Raediatr. — 2002; 91 (1): 30-33.
26. Stene L. C., Honeyman M. C., Hoffenberg E. J. et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study // Am. J. Gastroenterol. — 2006; 101 (10): 2333-2340.
27. Rlot L., Amital H. Infectious associations of celiac disease // Autoimmun. Rev. — 2009; 8 (4): 316-319.
28. Sandstrom O. Multifactorial etiology of celiac disease // Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holistic approach». — 2009; 10: 11-13.
29. Forsberg G., Fahlgren A., Horstedt R et al. Rresence of bacteria and innate immunity of intestinal epithelium in childhood celiac disease // Am. J. Gastroenterol. — 2004; 99: 894-904.
30. Nadal I., Donant E., Ribes-Koninckx C. et al. Imbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease // J. Med. Microbiol. — 2007; 56: 1669-1674.
31. Sollid L. M. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder // Nat. Rev. Immunol. — 2002; 2: 647-655.
32. Бельмер С. В., Гасилина Т. В. Возможные и невозможные механизмы повреждения слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии. В кн.: Целиакия у детей / под ред. С. В. Бельмер, М. О. Ревнова. — М.: Медпрактика-М, 2010. — С. 58-89.
33. Van de Wal Y., Kooy Y., van Veelen R. et al. Selective deamidation by tissue transglutaminase strongly enhances gliadin-specific T cell reactivity // J. Immunol. — 1998; 161: 1585-1588.
34. Arentz-Hansen H., Korner R., Molberg O. et al. The intestinal T cell response to alpha-gliadin in adult celiac disease is focused on a single deamidated glutamine targeted by tissue transglutaminase // J. Exp. Med. — 2000; 191: 603-612.
35. Alaedini A., Green R. Narrative Review: Celiac Disease: Understanding a Complex Autoimmune Disorder // Ann. Intern. Med. — 2005; 142: 289-298.
36. Marsh M. N. Mucosal pathology in gluten sensitivity. In: M. N. Marsh, ed. Coeliac Disease. — Oxford: Blackwell Scientific Rublications, 1992. — Р. 136-191.
37. Jabri B., de Serre N. R., Cellier C. et al. Selective expansion of intraepithelial lymphocytes expressing the HLA-E-specific natural killer receptor CD94 in celiac disease // Gastroenterol. — 2000; 118: 867-879.
38. Hbe S., Mention J. J., Monteiro R. C. et al. A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous atrophy during celiac disease // Immunity. — 2004; 21: 367-377.
39. Meresse B., Chen Z., Ciszewski C. et al. Coordinated induction by IL15 of a TCR independent NKG2D signaling pathway converts CTL into lymphokine-activated killer cells in celiac disease // Immunity. — 2004; 21: 357-366.
40. Sollid L. M., Jabri B. Is celiac disease an autoimmune disorder? // Curr. Opin. Immunol. — 2005; 17: 595-600.
41. Maiuri L., Ciacci C., Ricciardelli I. et al. Association between innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease // Lancet. — 2003; 362: 30-37.
42. Dickey W., Hughes D. F., McMillan S. A. Ratients with serum IgA endomysial antibodies and intact duodenal villi: clinical characteristics and management options // Scand. J. Gastroenterol. — 2005; 40: 1240-1243.
43. Hill I. D., Dirks M. H., Liptak G. S. et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Rediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition // J. Rediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005; 40: 1-19.
Синупрет
Целебная сила растений против затяжного насморка и гайморита
• Устраняет отек и воспаление
• Снимает заложенность носа
• Обладает противовирусным действием
• Рекомендован с 2-х летнего возраста
РЕКОМЕНДОВАНО:
Дгга шм octftп §
Растительный pf
лекарственный препарат Синупрет Per уд. П № 014247/01 от 28 03.07 П Ne 014247/02 от 28.03.07
BI0N0RICA
БИОНОРИКА, Германия
Тел./факс: (495) 502-90-19 http://www.bionorica.ru
The phytoneering company e-mail: Ы0П0ПСа@С0.Ги
